LAM 2007;17(4-5):297-303

TÁRSSZAKMÁK HALADÁSA

A daganatos megbetegedések patobiológiai alapjai

Jeney András

Az onkológiában – az orvostudomány többi ágához hasonlóan – a kórképek tanulmányozása során szerzett klinikopatológiai és patobiológiai ismeretek képezik a prevenció, a diagnosztika és a terápia alapjait. A kísérleti és klinikai onkológia összehangolt kutatási feladata olyan vizsgálati rendszer kifejlesztése, amely lehetővé teszi az egyes daganatos betegek kórlefolyásának a jobb megértését és sokkal hatékonyabb terápiájának a megtervezését. Ezt a célt szolgálja a tumorbiológiai ismeretek számbavétele és feljegyzése, minden egyes daganatos beteg ellátásakor.

A klinikai-patológiai leletek és a patomorfológiai vizsgálatok együttesen utalnak a tumor progressziójához hozzájáruló patobiológiai eseményekre, így a tumor invazív növekedésére, a neovascularisatio mértékére, az apoptózis gyakoriságára, az áttétek megjelenésére és a cachexiára. Napjainkban egyre több lehetőség nyílik a patobiológiai eseményekért felelős tumorsejtek kóros viselkedésének felderítésére és annak alapján a terápia megtervezésére. Ezt a célt szolgálja a tumorsejtek genetikai hibái (malignus genotípus) következtében kifejlődő működésbeli változások – malignus fenotípus – számbavétele minden egyes daganat esetében (1–3).

A tumorprogresszió patobiológiai eseményei

Az igen változatos, többnyire exogén – kémiai, fizikai eredetű – etiológiai tényezők, közvetlenül vagy aktiválásuk után megváltoztatják az érintett egészséges sejt genetikai állományát, amennyiben a behatás mértéke meghaladja a szervezet védekezőkészségét. Ebben a sokszor hosszú ideig fennmaradó állapotban a sejt abnormálisan válaszol a mikrokörnyezetből érkező autokrin, parakrin, hormonális, táplálék eredetű jelzésekre, módosulnak válaszreakciói és ahhoz igazodóan módosul metabolikus profilja. Malignus transzformáció akkor alakul ki, ha az érintett gén károsodása a sejt számára szaporodási előnyt jelent, zavart okoz a génátírás szabályozásában és a génállomány instabilitását eredményezi. Ezt követően felhalmozódnak a génhibák és elindul a több patobiológiai eseményt magába foglaló tumorprogresszió (4, 5), amelynek egyes szakaszait az 1. ábra mutatja. A bemutatott szakaszok eltérő időtartam után követhetik egymást. Egyes patobiológiai események – például a proliferáció – több szakaszban is előfordulhatnak, míg mások – mint a motilitás az invazív fázisban – kiemelkedő szerepet játszanak egy adott szakaszban. Általánosságban elmondható, hogy ezek a patobiológiai események önmagukban nem tekinthetők a malignitás jellemzőjének, mivel előfordulhatnak egyéb szövetekben vagy az ontogenezisben is; malignus kórképet abban az esetben hoznak létre, ha nem a szervezet genetikailag determinált programjának megfelelően és egymást serkentően jelennek meg.

1. ÁBRA. A hám eredetű tumorok progressziójának szakaszai

A malignus kórképeket irányító biológiai események patológiai sajátosságát elsősorban a szabályozatlanság és az autonómia jellemzi; ennek következtében csökken a tumorsejtek növekedésifaktor-igénye, a külső ártalmakkal szemben ellenállóak, és invazív növekedésük szelektív előnyt élvez az egészséges sejtpopulációkkal szemben. E sejtbiológiai sajátságok klinikai következményeként kialakuló malignus tumor fokozatosan az egész szervezetet károsan befolyásolja, eltávolítását követően recidívára hajlamos, tehát krónikus, a beteg életét veszélyeztető megbetegedést hoz létre.

A malignus genotípus

A malignitást meghatározó molekuláris folyamatok közelebbi megértését a XX. század egyik legnagyobb felfedezése, a génállomány – pontosabban a DNS – szerkezetének és működésének megismerése tette lehetővé. A daganatok etiológiai tényezői a génállományban – közvetlenül vagy közvetve – pontmutációt, deletiót, amplifikációt és transzlokációt váltanak ki, e génszerkezeti változásokat általánosíthatóan mutációnak nevezhetjük (6, 7).

A rosszindulatú daganatok – bár több vonatkozásban megkülönböztethetők a hagyományosan örökletesnek elnevezett megbetegedésektől – genetikai kórképnek tekinthetők. A genetikai változások nemcsak a tumorok keletkezését, hanem progresszióját is meghatározzák: eltérően az egyéb genetikai kórképektől (például cysticus fibrosis stb.), nem egyetlen gén szerkezeti változása tehető felelőssé. Figyelemre méltó különbség, hogy a daganatos betegségek esetében a génmutációk ritkábban alakulnak ki a csírasejtekben, mint a felnőttszervezet szomatikus sejtjeiben.

A génállomány hibái folyamatosan keletkeznek és fennmaradhatnának, amennyiben a sejteknek nem volna a génkárosodásokkal szemben elhárító és helyreállító mechanizmusuk. A génkárosodást helyreállító enzimeknek tulajdonítható, hogy a szervezetet szüntelenül érintő környezeti ártalmak ellenére nem gyakori az egészséges sejtek malignus transzformációja. Előfordulhat azonban, hogy a helyreállító mechanizmus a génállománynak csak a szerkezeti integritását tudja biztosítani, és hibás marad egyes gének szekvenciája, ezért a leánysejtekben emelkedhet a mutációk valószínűsége. Ez is magyarázhatja egyes személyek daganatos betegségekkel szembeni fokozott hajlamát, továbbá a tumorprogressziót előrehajtó egyre gyakoribb mutációkat.

Az eddigi vizsgálatok szerint a humán génállomány több mint 1%-a, mintegy 291 gén hozható kapcsolatba valamelyik daganattal, tehát jelenleg ennyi daganatos gént tartunk számon, amelyek 90%-a szomatikus, 10%-a csírasejtekben mutatható ki (7). A jelenlegi felfogás szerint egy adott malignus megbetegedést négy-hét gén mutációja tart fenn, azonban egyetlen tumortípuson belül sem tudták ugyanazon négy-hét gén mutációjának jelenlétét megállapítani (7, 8). A tumorsejtekben a génmutáció lehet domináns vagy recesszív; az általuk kódolt fehérjék szerkezete a szomatikus sejtekben szinte kivétel nélkül (90%) megváltozik, míg a csírasejtekben általában nem módosul. A kromoszómatranszlokáció következtében kialakuló kiméra gének feltűnően gyakran fordulnak elő a daganatos génállományban. A daganatos gének által kódolt fehérjék jelentős része proteinkinázként a jelátvitelben vagy a transzkripció szabályozásában vesz részt. A daganatos gének két nagy csoportja – az onkogének és a tumorszuppresszor gének – a sejtszabályozás serkentő, illetve gátló fehérjéinek szerkezetét határozzák meg.

Onkogének

A karcinogenezis víruseredetével kapcsolatban szemléletbeli változást hozott a retrovírusok egyes génjeivel (v-onc) kiváltható malignus transzformáció felismerése; ugyanakkor meglepetésként hatott, hogy a v-onc-ok az egészséges sejtekben is megtalálhatók mint protoonkogének (más néven c-onc). A protoonkogének fehérjetermékei az egészséges sejtek szabályozó mechanizmusának pontosan elkülöníthető szakaszaiban szabályozottan vesznek részt mint jelmolekulák, receptort felépítő biopolimerek vagy transzkripciós faktorok. A protoonkogének mutáns formái az onkogének, amelyek fehérjetermékei a malignus sejtekben folyamatosan és szabályozatlanul aktivált állapotban vannak (6, 9, 10).

Szuppresszor gének

A malignus és az egészséges sejtek hibridizációjakor a malignus fenotípus elvesztése, valamint egyes tumorsejtekben a kromoszómaszegmentek gyakori eltűnése a szuppresszor génekre, más néven az antionkogénekre irányította a figyelmet. A szuppresszor gének közül a p53-at és a retinoblastomában felderített Rb jelzésűt tanulmányozták a legsokoldalúbban; a p53 szerepe jelenleg a génállomány szerkezeti megőrzésében jelölhető meg, míg az Rb megakadályozza a sejtek belépését a sejtéletciklus DNS-t szintetizáló szakaszába (9–11).

A malignus genotípus igen változatos képet mutat az emberi daganatokban, ezért a génexpresszió vizsgálatával szerezhető eredmények nemcsak nem érvényesíthetők mindegyik szerv tumorára: egyazon tumortípuson belül is nagy eltérés figyelhető meg. Így a különböző szervek daganatainak molekuláris onkológiai tanulmányozása került az érdeklődés középpontjába. Ennek során jelentős összefüggést állapítottak meg a tumor génexpressziós változása és a megbetegedés klinikai lefolyása között. Ezt támasztja alá 139 hepatocellularis carcinoma 21 329 génjét magába foglaló, DNS-microarray technikán alapuló vizsgálat eredménye (12). A gének fokozott expressziója alapján a progenitor ovális sejtből és a hepatocytából kiinduló hepatocellularis carcinomákat különítettek el; közülük az előbbiek az embrionális hepatoblastokkal megegyezően az Ap-1 transzkripciós faktorok fokozott expressziójával és gyors klinikai lefolyással jellemezhetők (12). Ezen eredmények – amellett, hogy igazolják a malignus kórkép celluláris eredetét – a sejtszabályozás eltérő zavaraira utalnak a hisztológiailag azonos csoportba sorolható tumorok között is.

A malignus fenotípus

A malignus fenotípus azokat a celluláris és működésbeli tulajdonságokat foglalja magába, amelyek képessé teszik a tumorsejtet a malignus kórkép kifejlesztésére. A malignus sejtek tanulmányozásakor nagy számban mutathatók ki a szervezet determinált génprogramjától eltérő helyen vagy időben megjelenő, a malignus fenotípussal kapcsolatba hozható celluláris változások. Ezek közül egyesek a malignus sejt elengedhetetlen sajátosságai (például: immortalizáció), míg mások csak a tumorprogresszió egyes szakaszának vagy egy adott malignus kórkép jellemzőjének tarthatók.

Immortalizáció

Az egészséges sejtek csak korlátozott számú osztódási ciklusra képesek, amely nem tenné lehetővé a nagy tömegű tumor kialakulását egyetlen sejtből. A malignus transzformáció során azonban a sejt immortalizálódik. A tumorsejtek osztódásakor – az egészséges sejtektől eltérően – nem rövidülnek a kromoszómák végén elhelyezkedő telomerek. A telomer újraképzését szolgáló telomeráz enzim reaktiválódásával nem működik a tumorsejtekben a mitózisok számának ellenőrzését szolgáló, úgynevezett mitotikus óra. Ennek köszönhetően a malignus sejt 25-30 osztódási ciklus után létrehozhatja a klinikai kórképben megnyilvánuló tumorsejt-populációt (11, 13).

Hibás apoptózis

Az orvosi közvélemény évtizedeken át a malignus sejtek gyors osztódását tekintette a daganatok legalapvetőbb tulajdonságának. Kétségtelen, hogy a tumortérfogat növekedése összhangban áll a kórkép előrehaladásával. A mitotikus ciklus vizsgálatakor azonban az derült ki, hogy a malignus sejtek lassabban szaporodnak, osztódási időtartamuk lényegesen hosszabb, mint az egészséges szövetek megújuló sejtpopulációié. A tumor térfogatának növekedése és az egyes tumorsejtek hosszú osztódási időtartama közötti ellentmondás feloldását szolgálta a sejtveszteségi tényező felismerése, majd a természetes sejthalál (apoptózis) hibás működésének megállapítása. A sejtek programozott, genetikailag irányított elpusztulása aktív anyagcserét és ATP-t igénylő folyamat, amely az élő szervezetek normális életfolyamataihoz sorolható. Az apoptózis hozzájárul a sejtpopuláció megfelelő nagyságának a szabályozásához, emellett eltávolítja a károsodott génállományú sejteket.

Az apoptózis elmaradása nyújt magyarázatot a károsodott génállományú sejtek megmaradására a tumorok keletkezésének promóciós szakaszában. A tumorsejtekben az apoptózis hibás mechanizmusát több mo- lekula eltérő működése okozhatja. A follicularis non-Hodgkin-lymphomákban a 14:18 kromoszómák transzlokációjának következtében aktiválódik a bcl-2 gén, amelynek fehérjeterméke antiapoptotikus hatású. A kaszpázok mennyiségének csökkenése jelentősen mérsékli a sejt hajlamát az apoptózisra, ennek gyakorisága egyes daganatokban – mint a tüdő adenocarcinomája – 80%-ban fordulhat elő. A tumorsejtek fokozottan termelhetik az apoptózis mechanizmusát gátló tényezőket, ilyen például az IAP-faktor (inhibitor of apoptosis) (14–16).

Szabályozatlan sejtszaporodás

A sejtosztódás négy szakaszra bontható: az életciklus főbb jellemzői a mitotikus (M) és a DNS-szintézist folytató (S), valamint az ezekre történő felkészülést szolgáló (G1 és G2) állapotok. A széles körű vizsgálatok azonban nem utaltak sem az egészséges és a tumoros sejtek életciklusai közötti általánosítható különbségre, sem az egyes szakaszok időtartamában, sem az alapvető molekuláris mechanizmusokban. A malignus sejtek osztódásának hiányos vagy az egészséges sejtekétől eltérő szabályozási mechanizmusa tartható a malignus fenotípus egyik meghatározó jelének. Az egészséges sejtek osztódása mitogén faktort igényel, ezzel szemben a tumorsejtek maguk is megtermelhetik a szaporodásukhoz szükséges összes növekedési faktort. A szabályozási zavar mechanizmusa igen változatos lehet:

– a sejtszaporodást serkentő onkogének termékei (például ras) folyamatosan aktivált állapotban vannak,

– a tumorsejt módosult receptorai túlzott mértékben és indokolatlanul közvetítik a mitogén jeleket,

– a sejtfelszíni integrinek arculatának megváltozásával az extracelluláris mátrix egyes biopolimerjei jelt adnak a sejtszaporodásra,

– a szomszédos sejtek (a tumorhoz társult mesenchymalis sejtek, például macrophagok, fibroblastok) termékei proliferációt serkentő hatást gyakorolhatnak,

– a szervezet részéről érkező, sejtproliferációt korlátozó faktorok hatástalanok (8).

E tényezők együttesen érvényesülnek, azonban egymás hatását két irányba is módosíthatják, ezért az emberi daganatok növekedésének üteme meglehetősen tág határok között változhat, de mindig lassúbb, mint az egészséges szervezet megújuló sejtpopulációinak növekedése.

A tumorok növekedése során a tumorsejtek osztódási üteme lassul, gyakran megszűnik, azonban életképességük változatlan. A citoredukciós terápiás beavatkozások hatására a túlélő, többnyire nyugvó tumorsejtek szaporodása újraindul, általában felgyorsult ütemben. Különös figyelmet érdemelnek a kötőszöveti állományban hosszú ideig meghúzódó nyugvó (úgynevezett dormant) tumorsejtek, amelyek bizonyos behatásokra aktiválódnak és – mint recidívák – a malignus kórkép fellángolását idézik elő (11). A tumorsejtek tehát a mikrokörnyezeti tényezőkhöz alkalmazkodva két irányba is felcserélhetik szaporodó és nyugvó állapotukat.

A malignus fenotípus talán legfontosabb ismérve a tumorsejtek invazív jellegű szaporodása. A jóindulatú daganatok expanzív növekedésével szemben a malignus tumorsejtek behatolnak az egészséges sejtcsoportokba és áttörik az egyes sejtpopulációkat elhatároló bazális membránt. Ez utóbbi esemény a tumor progressziójának jelentős lépése, az epithelialis daganatok esetében az in situ carcinoma invazív formává történő átalakulásában nyilvánul meg (17–19).

Rezisztencia

A daganatok egyik sajátossága a testidegen kémiai anyagokkal szembeni ellenálló képesség, amely a malignus transzformációkor vagy a későbbiekben fejlődik ki. Az előbbi esetben szokás intrinszik, az utóbbiban szerzett rezisztenciáról beszélni. Az intrinszik rezisztencia azt jelenti, hogy a tumorsejtek károsító tényezőkkel szembeni ellenálló képessége a károsító behatásától független és genetikailag rögzült, tehát több osztódási ciklus után is fennmarad. A rezisztencia abban a tekintetben is a tumorsejtek sajátossága, hogy az egészséges sejtekben a citoreduktív terápiával szemben sajnálatos módon nem fejlődik ki, tehát a daganat elleni gyógyszerek toxikus mellékhatásokat okoznak akkor is, ha a tumorsejtek szaporodását már nem gátolják. A tumorban kis számban jelen lévő rezisztens tumorsejtek a citoreduktív kezelést túlélve szaporodási előnyt nyernek, és így egyre jobban uralkodóvá válnak a tumorban. A kémiai természetű sejtkárosítókkal szembeni rezisztenciában általánosságban az alábbi mechanizmusok játszanak szerepet:

– Fokozódik a károsító tényező eltávolítása a sejtből.

– Elmarad a károsító tényező elhárítása.

– Hibás a molekuláris célpont károsodásának helyreállítási mechanizmusa (3, 11, 20).

Alkalmazkodás a hypoxiához

A tumorok növekedésének mértéke meghaladja a véredények kialakulását, ennek következtében az oxigén parciális nyomása (pO₂) a tumorban változó, olykor igen alacsony (pO₂ <5 Hgmm). A tumorsejtek azonban – metabolikus transzformációjuk következtében – képesek alkalmazkodni a hypoxiás körülményekhez, és ennek következtében egyéb malignus tulajdonságuk még kifejezettebben nyilvánul meg. A tumorsejtek bioenergetikai háztartásában az anaerob glükolízis, továbbá az életképességet fenntartó mechanizmusok kerülnek előtérbe. A tumorsejtekben – nem kizárólag oxigénhiányos környezet esetén – hypoxiát indukáló faktor van jelen, amely transzkripciós faktorként aktiválja az intermedier anyagcserében és az invazív növekedésben szerepet játszó géneket, valamint egyes antiapoptotikus géneket. Ennek tulajdonítható, hogy a tumorsejtek nemcsak túlélik a hypoxiát, hanem fokozottan áttétképző, kemo- és radiorezisztens tulajdonságúak (21).

Vándorlás

Az intercelluláris, valamint a sejt-kötőszöveti kapcsolatokat fenntartó adhezív molekulák és receptorok módosulása következtében a tumorsejtek kiszakadnak genetikailag determinált környezetükből, a szervezeti homeosztázist károsan érintően elvándorolnak, majd távoli szövetekben letelepednek. Ezért a tumorsejt-populáció áttétképző sejtjei csökkent homotípiás és fokozott heterotípiás affinitással jellemezhetők. Az áttétképzés összetett mechanizmusát számos biopolimer, valamint anyagcseretermék segíti. Ezeket a molekulákat (például mátrix-metalloproteázok) a tumorsejt maga termeli, vagy a szomszédos mesenchymalis sejteket indukálja azok előállítására. A tumorsejt a mikrokörnyezetével kialakított kapcsolatától függően kötelékben vagy egymagában vehet részt a vándorlásban. Az epithel eredetű vándorló tumorsejt fibroblast alakban jelenhet meg a véredényekben, amely nyomon követhető az epithelmarker (citokeratin) elvesztésével és a mesenchymalis marker (vimentin) expressziójának kimutatásával. Az erekből történő kilépéskor az ellenkező irányba megy végbe az epithelialis-mesenchymalis átalakulás (22–25).

Károsító anyagok termelése

A tumorsejtek szabályozási zavarai kedveznek egyes metabolitok és biopolimerek fokozott termelésének, amelyek a környezetben vagy az egész szervezetben az életműködés súlyos zavarát okozzák. A tumorsejtek anaerob glükolízisének végterméke – a tejsav – acidózishoz vezet a mikrokörnyezetben, az egészséges sejteket károsítva. A daganat közvetlen környezetének átrendeződésében jelentős szerepet játszanak a tumorsejtekben nagy mennyiségben termelt, a kötőszöveti elemeket bontó proteázok. A malignus megbetegedésben szenvedők 40–60%-ánál kifejlődő cachexia a tumorsejtek által termelt biopolimereknek tulajdonítható. A TNF-α, az IL-6, az IL-1, a lipidmobilizáló és proteolízist indukáló faktorok az egész szervezetre kiterjedő komplex anyagcserezavart váltanak ki (26).

Tumorbiológiai vizsgálatok a klinikai onkológiában

Az onkológiai kísérleti és klinikai kutatások eredményeiből a közelmúltban sokan azt a következtetést vonták le, hogy a malignus megbetegedések terápiájában további előrehaladást a tumorsejtek geno- és fenotípusára szelektíven irányuló beavatkozásoktól várhatunk (11). Ez az elképzelés csak akkor valósítható meg, ha a malignus kórkép várható klinikai lefolyását előrejelző, valamint a megfelelő terápia kiválasztását eldöntő úgynevezett prognosztikai, illetve prediktív vizsgálati módszerek rendelkezésre állnak. Ezt a célt kívánják szolgálni a napjainkban alkalmazott tumormarkerek, például: carcinoembrionalis antigén (CEA), prostataspecifikus antigén (PSA), alfa-foetoprotein (AFP), CA125, CA15.3. Ezek a tumorok által termelt, többnyire szövetspecifikus szerológiai markerek jelezhetik a tumor progresszióját, sokszor a képalkotó műszeres vizsgálatok előtt tájékoztatást adnak a recidívák megjelenéséről (2, 11). Ugyanakkor a gyógyszerek vagy a hormonszármazékok hatékonyságát meghatározó molekulák, receptorok mellett ma már a molekuláris genetikai tényezők is vizsgálhatók a sebészileg eltávolított tumormintákban vagy a keringő fehérvérsejtekben (27–30). Lehetséges, hogy ugyanazon molekuláris marker vizsgálata egy időben prognosztikai és predikciós jellegű felvilágosítást is tud nyújtani. Ennek legjobb példája, hogy emlőrákban 25-30%-ban kimutatható a Her/2-receptor; ez egyfelől a kórkép kedvezőtlen prognózisára utal, másfelől igazolja a vele szemben ható gyógyszeres kezelés jogosultságát (31).

A molekuláris onkológiai tanulmányok eredményeként egyre több, a malignitással közvetlenül kapcsolatos markert ismerhetünk meg. Azonban a tumorok jelentős celluláris heterogenitása, a tumor és a gazdaszervezet közötti kölcsönhatások bizonytalansága, a malignitást fenntartó nagyszámú és változatosan részt vevő molekuláris mechanizmusok csak igen korlátozott lehetőséget nyújtanak az adott megbetegedés klinikai lefolyásának megbízható megítélésére. Ezért javasolható a malignitás celluláris és molekuláris – átfogóan patobiológiai – ismérveinek számbavétele, amelyek részben a patológiai osztályokon, részben egyes kiemelt onkológiai betegellátó egységekben vizsgálhatók. Így a tumorsejt osztódása, apoptózisa, vándorlása, angiogenezist kiváltó tulajdonsága, a mesenchymalis sejtek jelenléte a rendelkezésre álló patomorfológiai és biokémiai módszerekkel vizsgálhatók, amennyiben az anyagi források és a szellemi erő biztosíthatók. Ezenkívül törekedni kell a malignus genotípust és fenotípust fenntartó molekulák vizsgálatára. Ez ugyan nagy szellemi, technikai és gazdasági megterhelést jelent, de nem kerülhető el, ha a diagnózis pontosításában és az egyénre szabott terápiában előre kívánunk lépni (1. táblázat).

1. TÁBLÁZAT. A malignitást fenntartó molekulák vizsgálatának jelenlegi és távlati lehetőségei

A sejt szabályozási zavarainak lépcsői A vizsgálat iránya A vizsgálat tárgya Vizsgálati módszer DNS ↓ génmutációk, polimorfizmus kromoszómák (22+x, y), 3 300 000 000 nukleotid/sejt FISH, SNP mRNS ↓ génexpresszió ~40 000 átírt gén/sejt PCR Fehérjék ↓ jelátviteli utak és az extracelluláris mátrix molekulái, proteázok stb. 1 500 000 fehérje/sejt immunohisztokémia, Western-technika Intermedier anyagcsere bioenergetikai háztartás metabolitok, ATP, LDH, szén-dioxid-termelés stb. immunhisztokémia, biokémiai technika, tömegspektroszkópia FISH (fluorescent in situ hybridisation): fluoreszcens in situ hibridizáció; SNP (single nucleotide polimorphism): egyedi nukleotidpolimorfizmus; PCR (polymerase chain reaction): polimeráz láncreakció; LDH: laktátdehidrogenáz; ATP: adenozin-trifoszfát

Összegzés

A malignus kórképet fenntartó genotípus kimutatása minden egyes tumorban – a magas költségek, a nagy technikai felkészültség, valamint a génmutációk hatalmas száma miatt – a közeljövőben még csak egyes kiemelt onkológiai centrumok számára lesz lehetséges. Ezzel szemben a malignus fenotípus egyes formái felismerhetők és kisebb költséggel vizsgálhatók az immuntechnikákra épített patomorfológiai módszerekkel. Ezért tudatosabban kell tanulmányozni a betegből eltávolított biológiai mintákat, és az eredményeket össze kell vetni az adott daganat klinikai-patológiai állapotával. A diagnózis megállapításán túl minden esetben tájékoztatást kell adni a mitózisok és az apoptózis gyakoriságáról, a tumorsejtek elrendeződéséről, valamint az erektől való távolságáról. Kívánatos lenne a tumorminták eljuttatása olyan kiemelt onkológiai központokba, amelyek felkészültek a legkorszerűbb prognosztikai és prediktív vizsgálatok (1. táblázat) elvégzésére. Így a napjainkban alkalmazott tumormarkerek és a gyógyszerek kiválasztását segítő prediktív vizsgálatok mellett egyre gyakrabban válnának kimutathatóvá a tumorprogressziót fenntartó patobiológiai eseményekhez kapcsolódó molekulák.

Irodalom