LAM 2007;17(4-5):283-7.

ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY

A szérum alanin-aminotranszferáz-értéke krónikus C-vírus hepatitisben

Mennyi a „normális”, és kit kezeljünk?

Hunyady Béla

A klinikai gyakorlatban több mint ötven éve használt két szérumaminotranszferáz- (transzamináz) érték közül a szérum-alaninaminotranszferázt (ALT=GPT – glutamát-piruvát transzamináz) vírushepatitis esetén a májkárosodás érzékenyebb indikátorának tekintjük, mint az aszpartát-aminotranszferázt (AST=GOT – glutaminsav-oxálecetsav transzamináz). Az elmúlt években számos közlemény jelent meg a tartósan normális ALT (nALT) jelentőségéről hepatitis C-vírussal (HCV) fertőzött egyének esetében.

Ismeretes, hogy a HCV-fertőzöttek 20-30%-a tünetekkel járó vagy tünetek nélküli akut májgyulladást követően spontán meggyógyul, 70-80%-uk azonban – ha a vírus fél évvel a fertőzést követően is kimutatható – virtuálisan egész életére szólóan krónikus vírushordozóvá válik. Ezeknek a betegeknek több mint kétharmadánál krónikus májgyulladás, ennek talaján pedig évtizedek alatt májzsugorodás, majd májrák alakulhat ki. A vírushordozás egész időtartama alatt jelentkezhet biokémiai (ALT-emelkedés), illetve szövettani aktivitás, de a fertőzöttek egy részénél normális ALT-érték mellett is jelentős aktivitású krónikus hepatitis zajlik. Egészséges véradók adatai alapján, valamint nALT-értékkel rendelkező, krónikus hepatitis C-vírus-fertőzött (CHC) betegek eredményes kezelése kapcsán megkérdőjeleződött a jelenleg használt nALT értelmezése. Az összefoglaló e területen kíván klinikai útmutatással szolgálni.

Irodalmi áttekintés

A szérum-aminotranszferáz normális értéke

A szérum-aminotranszferáz normális felső határérté-kének (NFH) megállapítása évtizedekkel ezelőtt egészségesnek tekintett, májbetegség szempontjából rizikófaktorral nem rendelkező személyek (főként véradók) értékei alapján történt (1, 2), értelmezése azonban több problémát vet fel.

Az alkalomszerűen meghatározott ALT-szint megbízhatatlanságára utal, hogy klinikai vizsgálatokban placebo adásakor az egészséges önkéntesek 20%-ában legalább egy alkalommal mértek a normális felső határt meghaladó értéket, 6-7%-ban ennek a kétszeresét is (3, 4).

Kontrollált vizsgálat utal arra, hogy hepatitis C-vírus-fertőzöttek egy részénél az ALT jelenleg elfogadott normális felső határértéke nem elég szenzitív az aktivitás detektálására – így nyilvánvalóan nem alkalmas szűrésre sem. Normális értékek mellett a szövettani aktivitás alapján adott pegilált interferon-alfa-2a és ribavirin kombinációs kezelésre reagáló krónikus hepatitis C-vírus-fertőzött betegeknél az ALT értéke a normális tartományon belül csaknem a felére csökkent, míg a kezelésre nem reagálóknál ez nem következett be (5). Relapsus esetén a lecsökkent ALT-szint visszatért a normális tartományon belül a magasabb kiindulási értékre (1. ábra). Dializált vesebetegeknél gyakran normális ALT mellett zajlik aktív krónikus hepatitis C-vírus-fertőzés (6).

1. ÁBRA. Pegilált interferon-alfa-2a- plusz ribavirinkezelésben részesült HCV-RNS-pozitív, normális szérumszintű egyének aminotranszferáz-értéke a kezelés kezdetekor, a végén (24 vagy 48 hét kezelést követően) és 24 hetes követés után. A kezelés kezdetekor mindenkinél normális aminotranszferáz-szint a sikeresen ke-zelteknél (reagálók) a követési idő végére megfeleződött, míg a kezelésre nem reagálóknál nem változott. A kezelés elején reagáló, de később visszaeső (relapsus) betegeknél a kezdetben csökkenő ALT-érték a követési idő végére visszatért a kiindulási értékre (5)

ALT: alanin-aminotranszferáz; HCV: hepatitis C-vírus

Egészséges véradók adatait elemezve szoros összefüggés mutatható ki a szérum-ALT-szint és a testtömegindex (BMI), a nem és a metabolikus paraméterek (vércukor, szérumlipidek) között (7-10). A normális felső határérték a jelenleginél 20-40%-kal alacsonyabban állapítható meg a normális BMI-vel, vércukor- és szérumlipidértékekkel rendelkező és gyógyszert nem szedő egészséges egyének esetében. Az NFH 20%-os csökkentésével a HCV-fertőzés kiszűrésének érzékenysége 55%-ról 76,3%-ra nőhetne – ugyanakkor a specificitás csökkenne.

Figyelemre méltó, amit egy több mint 140 000 fő adatait feldolgozó statisztika alapján találtak, miszerint a szérum-aminotranszferáz értékeinek a normális tartományon belüli növekedésével párhuzamosan növekszik az összhalálozás és a máj eredetű halálozás relatív kockázata (a máj eredetű halálozás 30-39 IU/l között másfélszerese az alacsonyabb értékek mellett meghatározottnak) férfiaknál és nőknél egyaránt (11).

Ugyanakkor olyan férfiaknál, akiknél a BMI ł23-25 ttkg/m², a szérum-aminotranszferáz normális felső határértéke 20-40%-kal magasabb lehet (7). Az ALT az egészségesnek tartott felnőttek 7,9%-ánál (12), illetve 14,9%-ánál (13) haladta meg a jelenlegi NFH-t. Az így kiszűrt személyek gyakran szenvedtek metabolikus zavaroktól, illetve voltak túlsúlyosak; 69%-uk esetében a kivizsgálást követően azonban nem derült fény specifikus májbetegségre (12) – tehát a normális felső határérték túl szigorúnak bizonyult.

Tartósan normális aminotranszferáz-értékek és a HCV-fertőzés prognózisa

Fontos szempont, hogy HCV-fertőzöttek esetében az ALT-érték mennyire korrelál a szövettani eltérések súlyosságával. Az irodalmi adatok áttekintésekor a részletes szövettani score-ok helyett a nem kimutatható, minimális vagy jelentős szövettani aktivitásra, és a nem kimutatható, enyhe vagy jelentős fibrosisra hivatkozom, utóbbiba beleértve a cirrhosist is. „Egészséges hordozónak” tekinthető az, akinél sem szövettani aktivitás, sem fibrosis nem mutatható ki, míg a jelentős aktivitás, még inkább az előrehaladott fibrosis rossz prognózist jelent.

A normális aminotranszferáz-értékű HCV-fertőzött egyéneknél a jelentős szövettani aktivitás, illetve fibrosis előfordulása 19% (n=53) (14), 48% (n=87) (15), 19% (n=26) (16), 7% (n=83) (17), 26% (n=66) (18), 16% (n=91) (19), 30% (n=69) (20), illetve 10% (n=480) (21), míg az „egészséges hordozók” aránya 20% (14), <1% (22), 7% (15), 26% (18), 0% (19), illetve 33% (20) volt.

A nALT a betegek 27 (22), 21 (15), >50 (21), illetve 55%-ánál (23) emelkedett a normális értékek fölé 1-10 éves követési idő alatt.

A nem kezelt hepatitis C-vírus-fertőzöttek esetében – akiknél normális ALT-értéket találtak – az ismételt májbiopszia 22,5%-ban (n=40) (24), illetve 39%-ban (n=123) (25) mutatott progressziót az 1-10 éves követés során. Teljesen normális kiindulási szövettan és aminotranszferáz esetén átlagosan 50 év távlatában lehet cirrhosis megjelenésére számítani (25). Emelkedett ALT-érték esetén a szövettani elváltozások súlyosabbak, a progresszió gyorsabb.

A normális aminotranszferáz-értékkel járó krónikus hepatitis C-vírus-fertőzés kezelése

Ezzel a témával több közlemény foglalkozott a közelmúltban (26-29). Az első, alfa-interferon-monoterápiával végzett vizsgálatok meglehetősen kedvezőtlen tapasztalatokat hoztak (30), viszont eredményesebbnek bizonyult a ribavirinnel kombinált alfa-interferon-kezelés (24, 31-33).

Döntő áttörést a pegilált interferon-alfa és ribavirin kombinációjának a bevezetése hozott. A 48 hétig kezelt 221, normális aminotranszferáz-értékű, krónikus hepatitis C-vírus-fertőzött beteg 52%-ánál vált a HCV-RNS tartósan detektálhatatlanná (reagálók); ez az arány a hazánkban >95%-ban előforduló HCV 1-es genotípusa esetén 40% volt (5). Kezelés nélkül nem alakult ki vírusmentesség. Ez lényegében megegyezik az emelkedett szérum-ALT-szint esetén talált eredményekkel, beleértve a terápia biztonságosságát és az életminőséget is. Hasonlóan hatékonynak tűnik a pegilált interferon-alfa-2a vagy -alfa-2b plusz ribavirin kombinációs kezelés (34).

Klinikai dilemmák

– Megállapítható-e a szérum-aminotranszferáz mindenkire érvényes normális felső határértéke?

Nem. Az NFH magasabb férfiaknál, mint nőknél, emelkedik a BMI fokozódásával, valamint szénhidrát- és lipidanyagcsere-zavarok esetén – steatosissal, steatohepatitissel vagy ezek nélkül is.

– Indokolt-e a szérum-aminotranszferáz jelenleg használt normális felső határértékét alacsonyabban megállapítani?

Egy hepatitis B- és C-vírussal alacsonyan fertőzött terület, mint Magyarország esetében a válasz: nem. Az alacsonyabb határérték megadása ugyan emelné a vírushepatitisek szűrésének szenzitivitását, de csökkentené a specificitást. Az NFH 10 IU/l-rel történő csökkentése mintegy három-négyszeresére emelné a kórosként kiszűrt esetek számát, amely így a bármilyen okból ALT-vizsgálaton átesettek 24-58%-át jelenthetné. Figyelembe véve a hazánkban is egyre növekvő arányú elhízást, a részben ehhez társuló anyagcsere-betegségeket, valamint a gyógyszer- és alkoholfogyasztást, a határérték csökkentése révén finanszírozhatatlanul magas számú, specifikus kezelést nem igénylő kiszűrt egyén jelenne meg a hepatológiai rendeléseken. Nem elhanyagolható szempont továbbá, hogy az ALT NFH csökkentésével nagy számban indokolatlanul „pozitívként” kiszűrt véradó miatt jelentősen csökkenne az amúgy is korlátozottan rendelkezésre álló vér- és vérkészítmény-tartalék.

– Indokolt-e a szérum-aminotranszferáz jelenleg használt normális felső határértékét magasabban megállapítani?

Bizonyos csoportokban mérlegelendő. Májbetegség szempontjából rizikócsoportba nem tartozó egyéneknél indokoltnak tűnik a normális felső határértéket a BMI és a nem szerint korrigálni.

– Indokolt-e mérsékelten emelkedett ALT esetén hepatológiai kivizsgálást végezni?

Nem feltétlenül. A normális felső határérték körülbelül másfélszeresét (55-60 IU/l) meg nem haladó ALT-emelkedéssel kiszűrt túlsúlyos, esetleg rendszeresen alkoholt fogyasztó, illetve potenciálisan májkárosító gyógyszert szedő személyek esetében költséges és alacsony hatásfokú, ezért nem javasolható a vírusszerológián túlmenő hepatológiai kivizsgálás (például ultrahang, CT, immunológia, májbiopszia stb.). Májbetegség szempontjából rizikócsoportba nem tartozó, obes egyéneknél, enyhe ALT-emelkedés esetén, a cardiovascularis rizikófaktorok (lipidek, vércukor, vérnyomás) vizsgálata és rendezése, életmód-változtatás (étrend, alkoholtilalom, testmozgás) és a potenciálisan májkárosító gyógyszerek elhagyása javasolható. Ilyen intézkedések mellett a szérum-aminotranszferázok szintjének normalizálódása várható.

Részletes hepatológiai kivizsgálásra akkor van szükség, ha a szérum-ALT-szint a normális felső határérték kétszerese fölé emelkedik, illetve ha a BMI csökkenése és a metabolikus paraméterek (vércukor-, lipid-, húgysavszint) javulása, az alkoholabsztinencia betartása és az esetleges májkárosító gyógyszerek elhagyása ellenére sem csökken.

– Szükséges-e enyhe ALT-emelkedés esetén a vírushepatitis-szűrés?

Ajánlott. Feltétlenül el kell végezni a vírushepatitisek szempontjából rizikócsoportba tartozó egyéneknél, valamint ha nem deríthető ki az ALT-emelkedést magyarázó egyéb ok (túlsúly, metabolikus zavar, alkohol, gyógyszer). A rizikócsoportba tartoznak azok, akik 1992 előtt vérátömlesztésben részesültek vagy vérkészítményt kaptak (különös tekintettel a koncentrátumokra), akik bármikor intravénás vagy felszippantható kábítószert használtak, valamint a hemodializáltak; veszélyeztettek továbbá azok az egyének is, akik egészségügyi tevékenység során, születéskor, szexuális úton, esetleg tetoválás vagy testékszer révén fertőződhettek.

– Mikor beszélhetünk tartósan normális szérumaminotranszferáz-szintről HCV-fertőzöttek esetében?

Ennek kritériuma, ha 6-12 hónapon át legalább három alkalommal mindig a normális tartományba eső ALT-értéket mérünk. Ilyen egyéneknél érvényes a nALT esetén kimutatott kedvezőbb prognózis (kedvezőbb iniciális szövettan, lassú progresszió).

– Van-e összefüggés a viraemia mértéke és a szövettani elváltozások súlyossága között HCV-fertőzötteknél?

Nincs közvetlen összefüggés. Ezért a vírus-RNS-titer meghatározása és követése csak a kezelésbe bevonandó vagy kezelés alatt álló HCV-fertőzötteknél indokolt. (Az érvényes szabályozás szerint csak a kezelést végző hepatológiai centrumok orvosai kérhetnek OEP által finanszírozott nukleinsav-vizsgálatot.)

– Szükséges-e kivizsgálni a HCV-antitest-pozitív egyéneket normális szérumaminotranszferáz-szint esetén?

Igen, amennyiben az esetleges kezelés nem kontraindikált. Normális ALT esetén meg kell erősíteni a HCV-antitest-pozitivitást, majd a bizonyítottan pozitív egyéneknél az érzékeny HCV-RNS-vizsgálat elvégzése indokolt. A HCV-antitest-pozitív egyéneknél nALT mellett 60-70%-ban detektálható a vírus-RNS, amely igazolja a fennálló fertőzést. Ha az RNS nem mutatható ki, akkor legalább fél év különbséggel még egy alkalommal el kell végezni a vizsgálatot, mert a krónikus HCV-fertőzés folyamán előfordulhat, hogy a viraemia mértéke a méréshatár alá csökken. HCV-RNS-pozitivitás esetén nALT mellett indokolt elvégezni a májbiopsziát a potenciálisan kezelésbe vonható egyéneknél (l. következő pont). A nem kezelt „tünetmentes HCV-hordozóknál” évenként kell ellenőrizni az aminotranszferáz-értékeket.

– Szükséges-e kezelni a HCV-antitest-pozitív, de HCV-RNS-negatív egyéneket?

A ritka okkult fertőzés eseteit kivéve: nem. Ezek az egyének vélhetően spontán gyógyultak a HCV-fertőzésből (esetleg az antitestvizsgálat fals pozitív), így nem indokolt sem a májbiopszia, sem az antivirális kezelés.

– Figyelembe vegyük-e a szérumaminotranszferáz-értéket a HCV-fertőzöttek kezelésének elbírálásakor?

Csak az emelkedett szérumaminotranszferáz-érték informatív. Ebben az esetben olyan nagy a kezelést indokló szövettani eltéréssel rendelkezők aránya (>80%), hogy nem kell ragaszkodnunk a májbiopszia elvégzéséhez, e nélkül is javasolhatjuk a terápiát. Érvényes ez a normálist enyhén meghaladó ALT-értékekre is. Figyelembe véve a kedvezőtlen 1-es genotípus hazai dominanciáját, az olyan HCV-RNS-pozitív egyénnél, akinél tartósan normális szérumaminotranszferáz-szint mérhető, és akinél a kezelésnek nincsen ellenjavallata, májbiopszia javasolt annak megítélésére, hogy

– indokolt-e egyértelműen a kezelés (körülbelül 20%),

– az illető tekinthető-e „egészséges hordozónak” (<20%, kezelés csak igen speciális helyzetben végezhető, például extrahepaticus manifesztáció, egészségügyi dolgozó, szervtranszplantáció-várományos),

– esetleg – a minimális szövettani eltérések miatt a beteg életkora, az esetleges társbetegségek, pszichoszociális szempontok és a beteg kívánságának figyelembevételével (50-60%) – egyénileg kell-e döntenünk a kezelésről.

– Hogyan kezeljük a krónikus hepatitis C-vírus-fertőzött beteget normális szérumaminotranszferáz-szint esetén?

Ugyanúgy, mint emelkedett ALT-szint esetén. A krónikus hepatitis C-vírus-fertőzés kezelése hazánkban a mindenkor érvényes terápiás protokoll szerint történik. A kezelést az Interferon Terápiás Bizottság jóváhagyásával kijelölt hepatológiai centrumok nevesített orvosai végzik.

Üzenet

A normális szérumtranszamináz-értékkel kapcsolatban a következő szempontokra fontos emlékeznie a klinikusnak:

– A normális ALT-szint nem zárja ki a májbetegséget, különösképpen nem a krónikus vírushepatitist.

– Az enyhén emelkedett ALT-érték nem feltétlenül jelent különálló májbetegséget: előfordulhat egészséges, normális testsúlyú egyéneknél is, gyakoribb nagy testsúlyúaknál (különösen férfiaknál), és kifejezetten gyakori anyagcsere-betegségek esetén (cukorbetegség, zsíranyagcsere-zavarok, metabolikus szindróma).

– Rizikócsoportba tartozóknál a vírushepatitisesek szűrésére nem az aminotranszferázok meghatározása, hanem a szerológiai vizsgálatok (HBsAg, illetve HCV-antitest) ajánlhatók. Hazánkban a véradók, a szervdonorok és a recipiensek szűrése is ezzel a módszerrel történik. Egyes helyzetekben a gyors és megbízhatóbb diagnózis érdekében nukleinsav-vizsgálat javasolható (HBV-DNS, illetve HCV-RNS).

– Az ALT értéke ismerten krónikus vírushepatitises betegnél nem korrelál jól a májbetegség súlyosságával (aktivitásával, stádiumával). Az „egészséges hordozók” aránya a normális szinttel rendelkező HCV-pozitív egyének között csupán 10-20% lehet, és még esetükben is gondolni kell a máj szövettani vizsgálatánál elkerülhetetlen hibalehetőségekre. Ráadásul az aminotranszferáz szérumszintje a betegség fennállása során a normális és az emelkedett értékek között fluktuálhat. Ezért normális ALT esetén – amennyiben potenciálisan lehetséges a kezelésük – májbiopszia végzése javasolt az igazoltan HBV- vagy HCV-fertőzött egyéneknél. A kezelés szükségességéről a nemzetközi ajánlásokkal összhangban, az ezeket alátámasztó tudományos eredményeket figyelembe véve döntünk. (Megjegyzendő ugyanakkor, hogy e közlemény szerzője osztja számos kolléga véleményét a tekintetben, hogy járványügyi szempontból indokolt volna a fertőzött egyének kezelése aktivitás hiányában és korai stádium esetén is, ennek csak az anyagi lehetőségek szabnak korlátot.)

– A normális felső határértéket kevéssel meghaladó ALT-érték alapján számos olyan egyént kizárunk a véradók sorából, akiknél ez a jelenség nem fertőző betegség következménye (például obesitas, NASH). A véradók számának csökkenésével nem kerülhető el annak a kérdésnek a tisztázása, hogy vajon biztonságos volna-e olyan véradóktól származó készítmények felhasználása, akiknél az enyhe transzaminázszint-emelkedés hátterében nem igazolható fertőző betegség.

– A mindennapi gyakorlatban a transzamináz normális felső határértéke tehát nem elég érzékeny a rizikócsoportba tartozó vírushepatitis-fertőzöttek kiszűrésére, de túl érzékeny egyes, rizikófaktorral nem rendelkező egyének esetén. Ez a megállapítás nem változtat azon a gyakorlaton, hogy az általános tájékozódásra, és a jelentős májkárosodás felfedésére várhatóan még hosszú ideig az olcsón és gyorsan végezhető aminotranszferáz-vizsgálatokat fogjuk végezni. Ugyanakkor a vírushepatitis szűrésében a szerológiai vizsgálatok alkalmazása, a rizikócsoportba nem tartozó egyéneknél pedig a statikus szemlélet helyett a határérték nem és BMI szerinti differenciálása lenne indokolt.

Irodalom