LAM 2007;17(4-5):275-80.

ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY

A nem szteroid gyulladáscsökkentő okozta gastropathia

A megelőzés újabb szempontjai

Herszényi László

Az osteoarthritis-osteoarthrosis a leggyakoribb    ízületi betegség a világon, prevalenciája az    életkorral jelentősen növekszik (1). Magyarországon évente több mint tízmillió doboz nem szteroid gyulladásgátló (NSAID) fogy. A 65 évnél idősebb korosztály 15-20%-a, a 70 év feletti nők körülbelül 30%-a szed rendszeresen valamilyen NSAID-ot (2). Az NSAID-ok az osteoarthritis és a rheumatoid arthritis esetében hatásosan csökkentik a gyulladást, csillapítják a fájdalmat és a lázat, enyhítik az ízületi merevséget, illetve duzzanatot, csökkentik a mozgáskorlátozottságot, elősegítik az ízületi funkció fenntartását, s így jelentősen javítják az életminőséget. Az NSAID-ot szedő betegek jelentős százalékában fordul elő azonban gastrointestinalis szövődmény (fekélyképződés, vérzés, perforáció). Nagy esetszámú, kontrollált vizsgálatok alapján az NSAID-szedő betegek esetében a jelentős emésztőszervi történések gyakorisága hat-nyolcszoros az átlagpopulációhoz képest. Az NSAID-szedők mortalitása ötszöröse az ilyen gyógyszert nem szedőkének. Az osteoarthritisben, illetve a rheumatoid arthritisben szenvedő betegek ellátására fordított összeg egyharmadát az NSAID-ok kiváltotta mellékhatások kezelésére költik. Mindez azt jelenti, hogy az NSAID-szedés jelentős morbiditással és mortalitással jár, amely erőteljesen megnöveli egy adott egészségügyi ellátórendszer költségeit (3, 4).

Összefoglaló tanulmányunkban áttekintjük a nem szteroid gyulladásgátlók okozta tápcsatornai mellékhatásokat, az NSAID-szedéssel kapcsolatos kockázati tényezőket, a megelőzés újabb szempontjait, valamint a megelőzéssel kapcsolatban a protonpumpagátló (PPI) kezelés lehetséges hatásmechanizmusát.

A nem szteroid gyulladásgátlók gastrointestinalis mellékhatásai

Minél kevésbé szelektív egy NSAID, vagyis minél erősebb ciklooxigenáz-1 (COX-1) enzim gátló, annál gyakoribbak a mellékhatásai, beleértve a tápcsatornai szövődményeket is. A gastroduodenalis nyálkahártya-károsodás mértéke a submucosus petechialis vérzésektől (amelyeknek klinikai jelentősége nem egyértelműen tisztázott) a felszínes eróziókig, fekélyekig terjedhet, de súlyos, akár életet veszélyeztető szövődmények (vérzés, perforáció) is felléphetnek. Az NSAID-ot szedő betegek körülbelül 30%-ában dyspepsiás panaszok jelentkeznek. Az NSAID-asszociált tünetek nincsenek egyenes arányban az endoszkópos vizsgálat során látott eltérésekkel. Az endoszkópos vizsgálatokkal a krónikus NSAID-szedők 15-30%-ában peptikus fekélyek (főleg gyomorfekély), 30-50%-ában pedig gyomornyálkahártya-eróziók igazolhatók. A fekélyek jelentős része úgynevezett „néma” (silent) fekély (nem okoz tüneteket, és spontán meggyógyul), ezért a súlyos felső gastrointestinalis szövődmények aránya jóval kisebb (1-3%). A krónikus NSAID-szedő betegek között a felső tápcsatornai szövődmények éves gyakorisága 1,0-1,5%, morbiditásuk és mortalitásuk számottevő. Az összes tápcsatornai vérzés 30%-a hozható összefüggésbe az NSAID szedésével. Az NSAID-ot szedő fekélybetegekben négy-ötször gyakoribb a vérzés, és nő a perforáció kockázata is. A szövődmények az esetek egy részében végzetesek, így például a fekélybetegséggel kapcsolatos mortalitás 30%-a az NSAID-szedés következménye. Magyarországon – becsült adatok alapján – 5000-7000 NSAID-asszociált felső tápcsatornai vérzéssel számolhatunk évente, amely 500-700 beteg halálát okozza (5–8).

Hangsúlyozni kell, hogy az NSAID-ok nemcsak gastroduodenalis szövődményeket okozhatnak, hanem a nyelőcsőben, a vékonybélben és a vastagbélben is előidézhetnek fekélyeket, perforációt, vérzést, szűkületet (9).

A nem szteroid gyulladásgátlók a nyelőcsőben, a vékonybélben és a vastagbélben is előidézhetnek fekélyeket, perforációt, vérzést.

Az acetilszalicilsav szedése mellett a fekélyek prevalenciája meghaladja a 10%-ot. A felső tápcsatornai vérzések kockázata egyértelműen dózisfüggő, az acetilszalicilsav adagjának növelése exponenciálisan fokozza a kockázatot, de már a kis dózisú (napi 100 mg) acetilszalicilsav szedése is két és félszeres relatív kockázattal jár. A vérzés kockázata gyakorlatilag független az acetilszalicilsav-készítmény típusától (az enteroszolvens acetilszalicilsav is okozhat vérzéses szövődményt). A vérzés kockázata az acetilszalicilsav alkalmazásának első hónapjában a legnagyobb (10, 11).

A gastrointestinalis kockázat meghatározása

Mivel az NSAID-asszociált gastropathia jelentős részben tünetmentes, igen fontos a fokozott gastrointestinalis kockázatú („high risk”) betegcsoport meghatározása. Az alacsony, illetve átlagos kockázatú betegcsoportba azok a 65 év alatti, acetilszalicilsavat nem szedő betegek tartoznak, akiknek az anamnézisében nem szerepel korábbi felső tápcsatornai esemény. Az NSAID-asszociált szövődmények szempontjából a fokozottan veszélyeztetett „high risk” csoportot és a relatív kockázatot az 1. táblázat tartalmazza. Az anamnézisben szereplő súlyos felső gastrointestinalis fekélyes szövődmény (elsősorban a frissen lezajlott felső tápcsatornai vérzés) esetén igen nagy gastrointestinalis kockázatról beszélünk. A kockázati tényezők feltérképezéséhez nélkülözhetetlen a részletes klinikai és gyógyszeres anamnézis ismerete. Ennek birtokában gondosabban lehetne mérlegelni, hogy az NSAID adására valóban szükség van-e és mi legyen a kezelési stratégia (12, 13). Nemzetközi felmérések szerint a nagy kockázatú betegek jelentős részénél nem indokolt az NSAID-ok alkalmazása, különösen nem hosszú távú adása.

1. TÁBLÁZAT. Az NSAID-asszociált fekélyes szövődmények kialakulása szempontjából nagy kockázatú betegcsoport kockázati tényezői és relatív kockázata

Kockázati tényező Relatív rizikó Szövődményes fekély az anamnézisben (perforáció, vérzés) 13,5 Egyidejű többszörös NSAID-szedés 9,0 Nagyobb adagú NSAID 7,0 Antikoaguláns kezelés 6,4 Szövődménymentes fekély az anamnézisben 6,1 Kis dózisú acetilszalicilsav és NSAID együttes szedése 5,6 Idősebb (65 év feletti) életkor 5,6 Antidepresszáns (SSRI) kezelés 3,6 Kis dózisú acetilszalicilsav-kezelés 2,6 Kortikoszteroidkezelés 2,2

A kis dózisú acetilszalicilsav szedése esetén a fő kockázati tényezők az alábbiak: 70 év feletti életkor, fekély az anamnézisben, korábbi tápcsatornai vérzés, a férfi nem, Helicobacter pylori (H. pylori) -fertőzés, valamint az egyidejű egyéb NSAID-szedés (10, 11). Újabban az NSAID-kezelés mérlegelésekor a gastrointestinalis kockázat mellett a cardiovascularis kockázatot is figyelembe kell venni.

A gastropathia megelőzése

Az NSAID-asszociált gastropathia kezelésében döntő tényező a megelőzés. Ennek legfontosabb szempontjait a 2. táblázat foglalja össze.

2. TÁBLÁZAT. Az NSAID okozta tápcsatornai szövődmények megelőzésének legfontosabb gyakorlati szempontjai

Kezelés előtt mérjük fel a gastrointestinalis és a cardiovascularis kockázati tényezőket! Rövid távon próbáljunk más, nem NSAID típusú szert alkalmazni! Lehetőség szerint kerüljük a folyamatos NSAID-kezelést! Pontos anamnézisfelvétellel azonosítsuk a gastrointestinalis szempontból nagy kockázatú betegcsoportot! A veszélyeztetett csoportban csak körültekintően kezdeményezzünk NSAID-kezelést! A legkisebb, de még hatékony NSAID-dózist a legrövidebb ideig adjuk! A kezelést minden esetben individuálisan állítsuk be! Kerüljük a nagy kockázatú, veszélyes gyógyszer-kombinációkat! Ha az anamnézisben fekély fordult elő, az NSAID-kezelés előtt végezzük el a H. pylori-eradikációt! Gastrointestinalis szempontból nagy kockázatú csoportban a tartós NSAID/acetilszalicilsav kezelés esetén alkalmazzunk hatékony savszekréció-gátló kezelést! Cardiovascularis kockázat esetén kerüljük a coxibkezelést, illetve a hagyományos NSAID-szereket is a lehető legrövidebb ideig alkalmazzuk!

A gastrointestinalis mellékhatások megelőzésére jelenleg négy lehetséges stratégia ismert: 1. biztonságosabb gyógyszerek (szelektív COX-2-gátlók, illetve coxibok) alkalmazása; 2. megfelelő gyomornyálkahártya-védelem (elsősorban protonpumpagátlók használata); 3. az igen nagy gastrointestinalis kockázatú betegek esetében (lezajlott vérzés) coxib és protonpumpagátló együttes adása; 4. az anamnézisben szereplő fekély esetében a H. pylori-fertőzés eradikációja.

Szelektív COX-2-gátlók

A szelektív COX-2 enzimgátlók (aceclofenac, meloxicam, nimesulid) piacra kerülését követően számos vizsgálat igazolta klinikai hatékonyságukat, előnyösebb gastrointestinalis mellékhatásprofiljukat (14–16).

Coxibok

A coxibok specifikus COX-2-gátlók, bevezetésük további jelentős előrelépést hozott a megelőzés terén. Korábbi vizsgálatok (VIGOR, CLASS) igazolták, hogy a rofecoxib és a celecoxib alkalmazása során a gastrointestinalis mellékhatások gyakorisága szignifikánsan alacsonyabb, mint a hagyományos, nem szelektív NSAID-ok esetében. A coxibok használata összességében 50-60%-kal csökkenti a klinikailag jelentős felső gastrointestinalis események, szövődmények relatív kockázatát (17-19). Újabban a lumiracoxib és az etoricoxib esetében is igazolták, hogy szignifikánsan csökkentik a felső tápcsatornai fekélyek és szövődmények gyakoriságát (20–22).

A coxibok adása a klinikailag szignifikáns alsó tápcsatornai szövődmények arányát is csökkenti a hagyományos NSAID-szerekhez képest. Fontos azonban hangsúlyozni, hogy a coxibok kedvező gastrointestinalis profilja nem érvényesül egyidejű acetilszalicilsav-szedés mellett, ilyenkor azonos arányú fekélyes szövődménnyel kell számolni, mint a hagyományos, nem szelektív NSAID-ok alkalmazásakor (17–24).

A VIGOR tanulmány adataiból kiderült, hogy a rofecoxibot szedő csoportban szignifikánsan gyakrabban fordult elő myocardialis infarctus, mint a naproxent szedő betegekben. Az APPROVE vizsgálat a fenti észrevételt megerősítette: a rofecoxibkezelés során szignifikánsan megnőtt a myocardialis infarctus, valamint a cerebrovascularis és thrombemboliás szövődmények aránya (25). Ezért a rofecoxibot 2004. szeptember 30-án kivonták a forgalomból.

Jóllehet, a colorectalis adenoma megelőzését célzó vizsgálatokban (APC, Pre-SAP) a tartósan alkalmazott celecoxib esetében is dózisfüggő módon nőtt a jelentős cardiovascularis események aránya (26, 27), a celecoxib forgalomban maradt. Az irodalmi adatok újabb áttekintése során ugyanis kiderült, hogy a celecoxib cardiovascularis mellékhatásprofilja kedvezőbb, mint a rofecoxibé. A részletes elemzés arra utal, hogy a celecoxibot tartósan szedő betegek esetében nem fokozódik szignifikánsan a myocardialis infarctusok kockázata, és nem változik számottevően a thrombemboliás szövődmények incidenciája sem (28–30).

A TARGET vizsgálatban lumiracoxib kezelés mellett nem nőtt a myocardialis infarctusok aránya a naproxen- vagy az ibuprofenkezeléshez viszonyítva (31), míg a MEDAL vizsgálatban a thromboticus cardiovascularis események gyakorisága az etoricoxib és a diclofenac esetében szintén megegyezett (32). Mindez arra utal, hogy cardiovascularis szempontból a coxibok hatása eltérő, vélhetően nem beszélhetünk egységes, a coxibcsoportra jellemző cardiovascularis mellékhatásról. A legnagyobb cardiovascularis kockázata a rofecoxibnak van, míg a celecoxibnak, lumiracoxibnak, etoricoxibnak kedvezőbb a mellékhatásprofilja.

Mivel a metaanalízisek arra is felhívják a figyelmet, hogy a hagyományos nem szteroid gyulladáscsökkentőknek is lehet cardiovascularis mellékhatása, meglévő cardiovascularis kockázat esetén a hagyományos NSAID-okat sem szabad tartósan alkalmazni (33–35).

A coxibok alkalmazása a hazai és a nemzetközi ajánlások értelmében a gastrointestinalis szempontból nagy kockázatú, de alacsony cardiovascularis rizikójú betegcsoportban indokolt.

A költséghatékonysági szempontok figyelembevételével az alacsony gastrointestinalis kockázatú populációban továbbra is a hagyományos NSAID-szerek alkalmazásának van realitása. Az ilyen betegek körében egyetlen jelentős felső tápcsatornai esemény megelőzéséhez a kezelési minimum (number needed to treat – NNT) meghaladja a százat, vagyis több mint 100 beteget kellene coxibbal kezelni ahhoz, hogy egyetlen jelentős felső tápcsatornai eseményt meg tudjunk előzni; ez arra utal, hogy a költséghatékonyság szempontjából nem érdemes minden beteget coxibokkal kezelni.

A nagy gastrointestinalis kockázatú betegek esetében a hagyományos, nem szelektív NSAID-ok alkalmazása nem biztonságos. A coxibkezelés ebben a betegcsoportban költséghatékony stratégia (NNT=10-12) (5).

Profilaktikus kezelés (gastroprotectio)

Krónikus NSAID-szedés esetén a nagy kockázatú csoportban indokolt a kiegészítő, profilaktikus kezelés (gastroprotectio). A legújabb Cochrane-elemzés eredményei szerint az NSAID-asszociált fekélyek gyógyszeres profilaxisa leghatékonyabban a protonpumpagátló gyógyszerek (esomeprazol, lansoprazol, omeprazol, pantoprazol, rabeprazol) alkalmazásával érhető el. A H₂-receptor-antagonisták (H2RA) (cimetidin, famotidin, nizatidin, ranitidin) a protonpumpagátlókhoz képest kevésbé hatékonyak: a H2RA-k standard dózisban csökkentik ugyan az NSAID-asszociált duodenalis fekélyek incidenciáját, de a gyomorfekélyek, valamint a szövődmények arányát nem befolyásolják érdemben. A prosztaglandinanalóg misoprostolnak dózisfüggő védőhatása van a gyomor- és nyombélfekélyek kialakulásával szemben, de alkalmazásának határt szabnak a szintén dózisfüggő mellékhatások, mint például a hasmenés, hányás, hasi görcsök (36).

A már kialakult fekélyek, eróziók esetén az első teendőnk az NSAID szedésének felfüggesztése vagy legalábbis a szer adagjának csökkentése. Az NSAID elhagyása után a gyógyulást hatékony savszekréció-gátló kezeléssel segíthetjük elő. E téren is a leghatékonyabbak a protonpumpagátlók, a H2RA-k lassabban és kisebb arányban gyógyítják a már kialakult fekélyeket (37, 38). A misoprostol, jóllehet, gyógyítja a fekélyeket, eróziókat, de alkalmazásának ezúttal is határt szab a gyakori hasmenés, amely a betegek mintegy 40%-ában jelentkezhet (39).

A gastrointestinalis szempontból nagy kockázatú betegcsoportban a coxibkezelés gazdaságos, és a cardiovascularis kockázat szempontjából pedig biztonságosabb alternatívája a hagyományos NSAID-szerrel együtt alkalmazott protonpumpagátló-alapú gyógyszeres profilaxis. A nagy kockázatú betegcsoportban a hagyományos NSAID-ok protonpumpagátló védelemben történő alkalmazása biztonságos stratégia, ráadásul a hazai viszonyokat figyelembe véve, a hagyományos NSAID és protonpumpagátló kombinációja költségkímélő kezelési elv.

A coxibbal és az NSAID+protonpumpagátló kombinációval történt kezelés összehasonlítása során kiderült, hogy a Helicobacter pylori-negatív betegekben mindkét stratégiával egyaránt csökkenthető a fekélyes újravérzés aránya. Fontos azonban hangsúlyozni, hogy az igen nagy kockázatú betegcsoportban (lezajlott vérzés esetén) sem a coxib, sem pedig a protonpumpagátló-védelemben alkalmazott hagyományos NSAID adása mellett sem szűnt meg teljes mértékben az újravérzés kockázata, ezért ebben a betegcsoportban vélhetően a coxib és a protonpumpagátló együttes adása indokolt (40).

Az acetilszalicilsav-szedéshez társult gastroduodenalis eltérések megelőzésében szintén a protonpumpagátló kezelés a leghatékonyabb (41). Az acetilszalicilsav-asszociált fekélyvérzést követően az acetilszalicilsav mellett alkalmazott protonpumpagátló védelem jobban csökkenti az újravérzés kockázatát, mint az önmagában adott clopidogrel. Ebben az igen nagy kockázatú betegcsoportban (lezajlott vérzés esetén) vélhetően a clopidogrel és a protonpumpagátló együttes adása nyújthatja a legnagyobb biztonságot (42).

Helicobacter pylori-eradikáció

Az NSAID-asszociált fekélybetegség kialakulásában a H. pylori szerepe nem teljesen ismert. A fekélyes szövődmények szempontjából a H. pylori és az NSAID-szedés független rizikótényezőknek tekinthetők, amelyek külön-külön károsítják a gyomornyálkahártyát. A Maastricht-III. konszenzuskonferencia irányelve értelmében az NSAID-kezelés előtt (az úgynevezett „NSAID-naiv” betegekben) elvégzett H. pylori-eradikáció csökkenti a fekélyek incidenciáját, a vérzések arányát. Fekélyes anamnézis mellett vagy az egyébként is nagy kockázatú csoportban érdemes elvégezni az eradikációs kezelést a tartós NSAID-szedés elrendelése előtt (43).

A dyspepsia kezelése

NSAID-szedés mellett a betegek akár 30%-ában dyspepsia jelentkezik, s emiatt a betegek mintegy 10%-a félbeszakítja a gyógyszeres kezelést. Az NSAID-aszszociált dyspepsia nem mutat összefüggést az endoszkópos eltérésekkel, nem jelzi előre a fekélyes szövődményeket. Számos vizsgálat igazolta, hogy a protonpumpagátló védelemben alkalmazott hagyományos NSAID-kezelés során ritkábban jelentkezik dyspepsia, mint a coxibkezelés során. Egy friss metaanalízis megerősíti, hogy a protonpumpagátló védelem ha- tékonyabban csökkenti a dyspepsia kockázatát [relatív rizikócsökkenés (RR): 66], mint a coxibkezelés (RR: 12). Az NSAID-asszociált dyspepsia megelőzésében a protonpumpagátló védelem költséghatékony stratégia, mert a kezelési minimum (NNT=11) jóval kisebb, mint a coxibkezelés esetében (NNT=27) (44).

A protonpumpagátlók nyálkahártyavédő mechanizmusai

Az NSAID-asszociált gastropathia kivédésében a protonpumpagátlók nyálkahártyavédő hatása igen öszszetett: savfüggő és attól független mechanizmusokat szokás megkülönböztetni (3. táblázat). A savfüggő mechanizmus során a hatékony gyomorsavszekréció-gátlás mellett a gyomor pepszinogén aktivációjának megelőzése is fontos szerepet játszik. Számos, a savtól független mechanizmus lehetősége is felmerül, ezek legnagyobb részét állatkísérletek során igazolták. Kísérletes körülmények között a protonpumpagátló kezelés a gyomornyálkahártya szintjén fokozza a prosztaglandinszintézist, csökkenti az oxidatív stresszt és a szabadgyök-képződést, fokozza a védő, antioxidáns hatású heme-oxigenáz-1-expressziót, növeli a gyomornedv nyák- és mucintartalmát, helyreállítja az NSAID-kezelés során észlelt sejtkinetikai változásokat. A fenti, kísérletes eredmények jelentősége a klinikai gyakorlatban még nem tisztázott (45, 46).

2. TÁBLÁZAT. A protonpumpagátló szerek lehetséges gyomornyálkahártya-védő hatásmechanizmusa

Gyomorsavfüggő mechanizmusok: hatékony savszekréció-gátlás, a pepszinogén aktiváció megelőzése. Savtól független mechanizmusok: fokozott gasztrinszekréción keresztül kifejtett trofikus hatás, gyulladáscsökkentő hatás (adhéziós molekulák expressziójának gátlása), a gyomornyálkahártya prosztaglandinszintézisének fokozása, az oxidatív stressz mérséklése, a szabadgyök-képződés csökkentése, a heme-oxigenáz-1 (antioxidáns védőhatású fehérje) expressziójának indukciója, a sejtkinetikai változások helyreállítása, a gyomornedv nyák- és mucintartalmának növelése.

Összegzés

Elmondható, hogy a nem szteroid gyulladásgátló gyógyszerek jelentősen javítják az osteoarthrosisos és rheumatoid arthritises betegek életminőségét, azonban mindig szem előtt kell tartani az NSAID-szerek tápcsatornai toxicitását. A mindennapi gyakorlatban fontos a szövődmények szempontjából nagy kockázatú betegcsoport meghatározása. A költséghatékonysági szempontok figyelembevételével az alacsony gastrointestinalis kockázatú populációban továbbra is a hagyományos NSAID-ok alkalmazásának van realitása. A coxibok alkalmazása a gastrointestinalis szempontból nagy kockázatú, de alacsony cardiovascularis rizikójú betegcsoportban indokolt. A nagy gastrointestinalis kockázatú betegcsoportban a coxibkezelés biztonságos alternatívája a hagyományos NSAID-szerrel együtt alkalmazott protonpumpagátló alapú gyógyszeres profilaxis. Az NSAID-asszociált dyspepsia megelőzésében a protonpumpagátló védelem költséghatékony stratégia. Az igen nagy kockázatú betegcsoportban (korábban lezajlott gastrointestinalis vérzés esetén) a coxib és a protonpumpagátló együttes adása is indokolt. Ha az NSAID-asszociált gastropathia megelőzésére az eltérő kockázati csoportoknak megfelelően helyes kezelési stratégiát választunk, akkor jelentős mértékben csökkenthetjük a felső tápcsatornai mellékhatások előfordulását.

Irodalom