A 2-es típusú diabetes mellitus kezelésében ma széles körben alkalmazott, kis dózisban is hatásos, második és harmadik generációs szulfonilureák elsődlegesen szintén a hasnyálmirigy β-sejt-membránjának K⁺_ATP-csatornáin fejtik ki hatásukat.

A K⁺_ATP-csatorna aktivitása során létrejött K⁺-ion-áramlásnak jelátvivő szerepe van a sejtben, ami a K⁺_ATP-csatornával rendelkező membránokon eltérő biológiai következményekkel járhat.

A Langerhans-szigetek β-sejtjeiben jelen lévő K⁺_ATP-csatornák kulcsfeladatot látnak el az inger-szekréció kapcsolásban. A β-sejtek elektromos aktivitást mutatnak, amelyben számos más ioncsatornán (Na-K pumpa, feszültségdependens és -independens ioncsatornák) túl a sejt glükózszint-módosulása is szerepet kap. A vércukorszint-emelkedés (0–20 mM között) következtében növekszik az intracelluláris ATP-tartalom, és ennek hatására a β-sejt plazmamembránjában csökken a káliumion vezetőképessége, mert a nyugalmi potenciál kialakításában meghatározó, ATP-függő K⁺-ion-csatornák záródnak. A K⁺_ATP központi részét képező, „befelé egyenirányító” (IR) káliumion-csatorna záródása a nyugalmi potenciált depolarizálja (körülbelül 15 mV), amely így eléri a feszültségfüggő Ca²⁺-csatorna aktiválódását igénylő küszöbpotenciált. Az ily módon a β-sejtbe jutó Ca²⁺-ionok szintjének növekedése további kémiai folyamatokat vált ki, amelyek az inzulin exocytosisát eredményezik (9).

A K⁺_ATP-csatornák aktivitását a β-sejt energetikai állapotváltozása mellett a szulfonilureareceptor-fehérje állapotváltozása is módosíthatja, amely a csatorna aktivitását akadályozva szintén inzulinelválasztást indukál.

Ugyanakkor a Noma által leírt, a szívizomsejt sarcolemmalis felszínén lévő K⁺_ATP-csatornák – intakt anyagcsere-állapotú szívizomban – nyugalomban zárt állapotúak. A csatorna aktivitását az intracelluláris ATP-szint csökkenése váltja ki. Így az elektromosan aktív szívizomsejtekben (például Purkinje-rost, sinuscsomó stb.) fiziológiásan csupán az akciós potenciál késői fázisában van szerepük. Ischaemia, necrosis esetén a csatornák jelentős része az intracelluláris ATP-szint-csökkenés kapcsán metabolikus úton aktiválódhat (2, 10). A K⁺_ATP-csatorna nyitása a feszültségfüggő Ca²⁺-csatornák aktivitását csökkenti, ami az izomsejt összehúzódásának mérséklődését eredményezi (8, 10). Így a szívizomban, a cardiovascularis rendszer endo- thelsejtjeiben, valamint a simaizmokban elhelyezkedő K⁺_ATP-csatornák egyaránt részt vesznek a szívizom kontrakció-relaxációjában és az automácia létrejöttében, az értónus kialakításában, valamint a vérnyomás szabályozásában.

A K⁺_ATP-csatorna hypoxia, illetve ischaemia által provokált aktivitása ellentmondásos következményekkel is járhat: az ischaemia tekintetében kardioprotektív (dilatáció, relaxáció), de elektrofiziológiai szempontból proarrhythmogen hatású is lehet (7, 11). A ritmuszavar genezisére a sarcolemmalis membránon aktív és inaktív K⁺_ATP-csatornák egymás melletti jelenléte, az eltérő időtartamú akciós potenciálok adnak lehetőséget (12). A prekondicionáló hatás kifejlődésében a K⁺_ATP-csatorna aktivációja szintén szerephez jut (13–15).

Mivel a K⁺_ATP-csatornák aktivitása a sejt energetikai állapotának függvénye (15), egyes szerzők 2-es típusú diabetesben – a cardiovascularis rendszerben – e csatornák folyamatos aktivitásával számolnak, ugyanakkor a cukorbetegek kezelése során alkalmazott szulfonilureák ezeket a folyamatokat a csatornaaktivitást gátló hatásukkal módosíthatják. Ez részben megkérdőjelezi a protektív folyamatok további kiválthatóságát, ugyanakkor a szulfonilurea-hatásnak hasnyálmirigyen kívül is fokozott érvényesülését feltételezi, amely az adaptációs folyamatokra nézve szintén hátrányos lehet.

A fentiek alapján tehát felmerülhet a kérdés: terápiás dózist adva észlelhetők-e a jelenleg használatos szulfonilurea-készítmények csatornablokkoló hatásai a cardiovascularis rendszerben? Jelent-e fokozott cardiovascularis veszélyeztetettséget a szulfonilureák használata diabeteses anyagcserezavarban?

A kérdések megválaszolását a szulfonilureák differenciált, szövetspecifikus receptorkötődése, így az egyes szövetekben eltérő módon érvényre jutó – ma még csak részlegesen ismert – csatornablokkoló hatás nehezíti (16).

In vitro klónozott K⁺_ATP-csatornákon igazolódott a csatorna oktamer szerkezete, amely 4:4 arányban tartalmazza a befelé egyenirányító – az ionáramlást biztosító – pórust képző K⁺-ion-csatornát (Kir6.2/Kir6.1) és a csatorna áteresztőképességét moduláló, egyben a szulfonilureák megkötésére alkalmas fehérjealegységet (SUR).

A K⁺_ATP-csatorna egyes szövetekre jellemző mor- fológiája a csatornát alkotó alegységek összetételéből adódóan különböző (1. táblázat), így a szulfonilureák receptormoduláló hatása is eltérhet egymástól az egyes szervekben. A szulfonilureák extrapancreaticus szöveti hatásait tovább bonyolítja, hogy a receptorfehérje (SUR) különböző affinitású, és molekulasúlyuk alapján – ~65 kD, illetve ~140 kD – jól elkülöníthető alegységein át kötődik az egyes szulfonilurea-készítményekhez.

Így a szulfonilureák az egyes szövetekben eltérő dinamikával és koncentrációban modulálják a K⁺_ATP-csatorna aktivitását. A receptorkinetika következtében kialakulhat tartós kötés és rövid ideig tartó, reverzíbilis hatás (16). Ezzel az eltérő morfológiával és receptorkinetikával magyarázható, hogy megkülönböztethetünk kardioprotektív szulfonilureát (gliclazid), amely a cardiovascularis rendszer szulfonilurea-receptoraival nem lép kölcsönhatásba, illetve a receptordinamikát és szulfonilurea-kötődés affinitását figyelembe véve gyengébb és erősebb szulfonilurea-hatásról beszélhetünk (gliclazid<glimepirid<glibenclamid).

A szulfonilureák extrapancreaticus hatása

A glibenclamidot specifikus K⁺_ATP-csatorna-blokkolóként alkalmazó farmakológiai tanulmányok többsége egészséges anyagcsere-állapotú szervben vagy sejtben észleltekről számolnak be. A 2-es típusú diabetes mellitus gyógyításában jelenleg alkalmazott szulfonilurea-származékok ugyanakkor a szénhidrátanyagcsere-zavar miatt már metabolikusan modulált K⁺_ATP-csatornákon fejtik ki hatásukat (15).

Az alacsony és magas affinitású kötőhelyhez egyaránt kötődő, így SUR1A és SUR2A receptoron (pancreas, szív, érendothel) is tartósan jelen lévő glibenclamid alkalmazása – a korábban nagy dózisban használt első generációs szulfonilurea-kezeléshez képest – kedvezőbb, hiszen azoktól eltérően nem fokozza a digitálisz toxicitását (17). Antiarrhythmiás hatása azonban van. Csökkenti az akut myocardialis infarctus kapcsán fellépő kamrafibrilláció lehetőségét (18). A szívizom nekrózisa esetén a sejtek elektromos instabilitásából adódó, kis demarkációs áramok eredőjeként – az ischaemia ideje alatt – ritmuszavarok keletkezhetnek. Ezek az alacsony amplitúdójú feszültségingadozások, jelátlagolt EKG készítésekor, utópotenciál (late potencial: LP) formájában ábrázolhatók is (1., 2. ábra).

Az utóbbi időben talán nagyobb figyelmet kapott a glibenclamid értágulatot gátló hatása, amely a középnagy artériákon és a végtagi mikrocirkulációban egyaránt kimutatható (19, 20).

A hyperglykaemia maga is gátolja mind az áramlásfüggő értágulatot, mind a szívizom prekondicionálhatóságát. Így diabeteses anyagcsere-állapotban a szulfonilureák ioncsatornagátló hatása és ennek hemodinamikai következménye csak az anyagcsere-állapot minőségének függvényében (aktivált csatorna/szulfonilurea arány) érvényesülhet (21, 22).

Így a szulfonilurea-receptor affinitását (SUR2A/2B) és kötődési dinamikáját figyelembe véve az inzulinelválasztásban leghatékonyabbnak tekinthető glibenclamid (nagy affinitású, de reverzíbilis) a terápiás dózis alsó tartományában nem befolyásolja, csupán csak a klinikumban alkalmazott magasabb dózisokban gyengíti az adaptációs készséget, mind a perifériás mikrocirkuláció, mind a myocardium esetében (20–22).

Extrapancreaticus hatásait tekintve a gliclazid mondható a legkedvezőbbnek: sem kardiális, sem érhatása nincs. Mivel a gliclazid nem fejt ki csatornagátló hatást sem a szívizomsejt SUR2A, sem a simaizom SUR2B típusú receptorán, alkalmazásakor normoglykaemia biztosítása esetén a cardiovascularis védőmechanizmusok érvényesülhetnek (22–25). Számos klinikai vizsgálat igazolta a gliclazid monocytaadhéziót gátló hatását (26). Vércukorszinttől függetlenül gátolja a thrombocytaaggregációt, fokozza az endothelialis prosztaciklinszintézist és a fibrinolízist, ami miatt antiatherogen és kifejezett antioxidáns hatást tulajdonítunk neki (27).

Betegben a cardiovascularis hatás még az in vitro hasonló tulajdonságú glibenclamid és glimepirid esetében is különbözhet egymástól. Így a prekondicionálás mechanizmusában is döntő részt vállaló mitochondrialis K⁺_ATP-csatornát gátló szulfonilureák között a glibenclamiddal szemben előnyben részesítjük a glimepirid alkalmazását a klinikumban (24, 28). Ennek oka a hemodinamikai és csatornablokkoló hatásától függetlenül érvényre jutó GLUT1/GLUT4 (glükóztranszporterek) transzportaktiváció, valamint a glikogenezis és lipogenezis indukálása mellett alacsonyabb koncentrációban is hatékony szulfonilureareceptor-moduláció (28, 29).

A glimepirid alkalmazása mellett a coronariaerekben érvényre jutó prekondicionáló hatásról ma már klinikai bizonyítékok is rendelkezésre állnak (22, 24) (2. táblázat).

Cardiovascularis érintettség esetén a glimepirid és a gliclazid alkalmazása thrombocytaaggregációt gátló hatásuk miatt is előnyös (glimepirid>gliclazid>gliquidon>glibenclamid) a többi szulfonilureával szemben (27).

A K⁺_ATP-csatornák szívizomtúlélését segítő, sejtvédő szerepét az indukciót jelentő ischaemia-hypoxia-metabolikus zavar ideje alatt rendelkezésre álló, aktiválható csatornák száma és azok reperfúzióig elhúzódó aktivitása jelenti (30).

A K⁺_ATP-csatorna aktivitása a sejt anyagcsere-állapotától és a szulfonilurea-receptornak az ionáramot módosító (záró-nyitó), egyidejűleg érvényre jutó hatásától függ (30, 31).

A protektív mechanizmusok kiváltásához ugyanakkor elegendő a sejtmembránban nagy sűrűséggel jelen lévő (5000/sejt) K⁺_ATP-csatornák csupán kis hányadának aktiválódása (31). Az ischaemiás hatás alatt változatlan intracelluláris ATP-szint mellett is kiváltható K⁺_ATP-csatorna-aktivitás annak bizonyítéka, hogy e csatornák aktiválásának egyidejűleg több alternatív útja is létezik. Ezeket a metabolikus hatásokat próbáljuk kihasználni, amikor a diabeteses anyagcsere-állapotban a szulfonilurea-kezelés mellett párhuzamosan – az endothelfunkciót javítandó – proteinkináz C- és a bradikininszintet növelő angiotenzinkonvertáz-gátló vagy angiotenzinreceptor-blokkoló kezelést, vagy a sejt anyagcsere-gazdálkodását optimalizáló trimetazidinkezelést is alkalmazunk (32).

A fentiek klinikai vonatkozása az, hogy a 2-es típusú cukorbetegség kezelésekor célunk a jó anyagcsere-minőség elérése, mivel ez kedvez a K⁺_ATP-csatorna aktiválhatóságának. A szulfonilureák extrapancreaticus, cardiovascularis hatásai nem kell hogy aggályokat keltsenek, ha szem előtt tartjuk a differenciált alkalmazást az anyagcsere-állapot rendezése folyamán (33). A gyógyszeres javaslat során előnyben kell részesítenünk a kedvező szulfonilureareceptor-affinitású és receptordinamikájú vagy cardiovascularis hatástól mentes szereket. Ha elkerülhetetlen a keringési rendszer K⁺_ATP-csatornáit is moduláló szulfonilurea-készítmények adása, akkor azokat a szükséges minimális dózisban írjuk elő, és emellett használjuk ki a vércukorszintet más anyagcsereúton előnyösen befolyásoló additív kezelési lehetőségeket (32). Ily módon szulfonilurea alkalmazása mellett is biztosítani tudjuk a cardiovascularis adaptációs folyamatok megőrzését és a sejtvédő mechanizmusok érvényesülését 2-es típusú diabetesben.

Irodalom