LAM 2007;17(2):105-12.

ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY

A krónikus pancreatitis és a pancreascarcinoma differenciáldiagnózisa

Czakó László

ÖSSZEFOGLALÁS

A pancreascarcinoma rossz prognózisáért elsősorban a késői diagnózis okolható. A krónikus pancreatitist és a pancreascarcinomát nehéz elkülöníteni, mert a két kórkép hasonló klinikai tüneteket és morfológiai eltéréseket okoz. Krónikus pancreatitis esetén emellett fokozott a malignitás kialakulásának kockázata, tehát a két betegség együtt is előfordulhat. Az utóbbi évtizedben olyan új képalkotó eljárások (multidetektoros komputertomográfia, mágneses rezonan-ciás kolangiopankreatográfia, endoszkópos ultrahangvezérelt vékonytű-aspiráció, pozitron- emissziós tomográfia-komputertomográfia) és molekuláris genetikai vizsgálatok kerültek be a klinikai gyakorlatba, amelyek új alapokra helyezték a két kórkép differenciáldiagnózisát.
A jelen közlemény evidence based irodalmi adatok alapján áttekintést ad a pancreascarcinoma és a krónikus pancreatitis elkülönítő diagnózisának legújabb lehetőségeiről.

pancreascarcinoma, krónikus pancreatitis, differenciáldiagnózis, endoszkópos ultrahangvezérelt vékonytű-aspiráció, pozitronemissziós tomográfia- komputertomográfia, endoszkópos retrográd kolangiopankreatográfia, mágneses rezonanciás kolangiopankreatográfia, CA 19-9

dr. Czakó László (levelezési cím/correspondence): Szegedi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar, I. Belgyógyászati Klinika/University of Szeged, Faculty of Medicine, 1st Department of Internal Medicine; H-6701 Szeged, Pf. 427. E-mail: czal@in1st.szote.u-szeged.hu

Érkezett: 2006. szeptember 20. Elfogadva: 2007. január 23.

 

A pancreas leggyakoribb malignus daganata a vezeték hámsejtjeiből kiinduló adenocarcinoma, amely a pancreas malignomáinak 95%-át teszi ki. A pancreas adenocarcinomájának ötéves túlélése a legalacsonyabb az összes daganat közül, mindössze 3–5%. A rossz prognózist a késői diagnózis magyarázza: a kórismézés idején a betegek közel 90%-a már inoperábilis. A korai diagnózis és a daganat reszekciója adja a legjobb esélyt a túlélésre. Korai stádiumú carcinoma esetén az átlagos túlélés 18 hónap, és az ötéves túlélés eléri a 21%-ot (1, 2).

A képalkotó eljárások fejlődése ellenére a krónikus pancreatitist és a pancreascarcinomát nehéz elkülöníteni, a diagnosztikus késedelem pedig in- adekvát kezeléshez vezet. Még a specializált centrumokban is 10%-ban carcinomát igazol a reszekátum szövettani vizsgálata olyan betegeknél, akik krónikus pancreatitis miatt kerültek műtétre (3). A két kórkép hasonló klinikai tüneteket okoz (4, 5). A carcinoma nagyrészt (70%) a pancreasfejre lokalizálódik. A hasnyálmirigy krónikus gyulladása az esetek egy részében a szerv körülírt megnagyobbodását eredményezheti (fokális pancreatitis), ami leggyakrabban szintén a pancreas feji részén jelentkezik. A képalkotó vizsgálatok során látható pancreasfej-kiszélesedés („pancreatic head mass”) tehát lehet mind benignus, mind malignus kórkép következménye. További morfológiai eltérések, mint a Wirsung- vagy az epevezeték tágulata, a parenchyma atrophiája, csökkent kontrasztanyag-halmozása ugyancsak mindkét kórképben előfordulhat. A két kórkép elkülönítése problémát okoz azokban az újonnan felfedezett kórfolyamatokban, ahol a képalkotó eljárások térszűkítő folyamatot mutatnak a pancreasban, de azoknál az ismerten krónikus pancreatitises betegeknél is, akiknél fokozott a pancreascarcinoma kialakulásának a kockázata. Mint minden krónikus gyulladásos folyamat, a krónikus pancreatitis is növeli a carcinoma kialakulásának a rizikóját. A krónikus pancreatitis 20 éves fennállása esetén a betegek 4%-ában alakul ki pancreascarcinoma, ami az átlagpopuláció carcinomarizikójához képest 15-20-szoros növekedést jelent. Mivel a krónikus hasnyálmirigy-gyulladás relatíve ritka betegség, a pancreascarcinomás esetek csak kis (5-6%) részében mutatható ki (6).

Az öröklődő pancreatitis ritka, a krónikus pancreatitises esetek 1%-át teszi ki, autoszomális, domináns öröklődésmenetű, penetranciája 80%-os. A betegséget a kationos tripszinogén gén mutációja okozza, miáltal a mutáns tripszinmolekulák ellenállnak az inaktivációnak és a pancreason belül más emésztőenzimeket aktiválva akut pancreatitist hoznak létre. A kórkép 10–20 éves korban manifesztálódik visszatérő akut pancreatitisek formájában, ami végül krónikus pancreatitisbe progrediál. Ezeknél a betegeknél a pancreascarcinoma kialakulásának kockázata 50-szerese az átlagpopulációénak, azaz 70 éves korra a betegek 40%-ában alakul ki daganat. Ráadásul e betegeknél a carcinoma 20 évvel korábban, átlagosan az 50-es életévekben jelentkezik (7).

A cystás fibrosis a leggyakoribb öröklődő metabolikus rendellenesség. A betegek várható túlélése az utóbbi évtizedekben jelentősen megnőtt, így a pancreascarcinoma fokozott rizikójával itt is számolni kell (8).

A pancreascarcinoma és a krónikus pancreatitis elkülönítését a klinikum, továbbá a biokémiai és képalkotó vizsgálatok segítik.

 

Klinikum

A két kórkép leggyakoribb klinikai tünetei – hasi fájdalom, fogyás, sárgaság – megegyeznek (1. táblázat). A fájdalom mindkét esetben hasonló: az epigastrialis régióban jelentkezik, a hátba sugárzik és tartós. Jellegzetessége, hogy guggoló helyzetben vagy előrehajolva enyhülhet, míg fekvő, valamint ülő helyzetben erősödik. Krónikus pancreatitisben a fájdalom az évek előrehaladtával, a parenchyma pusztulásával párhuzamosan, fokozatosan csökken (9). Ezért, ha évekkel a diagnózist követően a krónikus pancreatitises beteg állapota romlik, fájdalma fokozódik, és ez nem tudható be akut recidívának, pseudocysta képződésének, akkor carcinoma lehetőségére kell gondolni. Enzimszubsztitúciós kezeléssel nem befolyásolható fogyás, epeúti vagy duodenumobstrukció kifejlődése, migráló thrombophlebitis is lehet a malignus folyamat első jele. A testsúlycsökkenés főleg az étkezés okozta fájdalom, másrészt a maldigestio következménye. A sárgaság általában a betegségek előrehaladott stádiumában, a choledochus intrapancreaticus szűkülete miatt alakul ki, azonban a közös epevezeték mentén elhelyezkedő, kis méretű, még operábilis pancreasdaganat első és kizárólagos tünete lehet.

1. TÁBLÁZAT. A pancreascarcinoma és a krónikus pancreatitis leggyakoribb klinikai jellemzői

TünetekPancreascarcinoma (%)Krónikus pancreatitis (%)

Fájdalom7953
Fogyás8543
Sárgaság4721
Cukorbetegség 632

A carcinomás esetek 10%-ában fellelhető a betegség családi előfordulása, amely a családi anamnézis jelentőségére hívja fel a figyelmet.

 

Tumormarkerek

A pancreascarcinoma diagnózisában a tumormarkerek közül a szénhidrátantigén (CA) 19-9 az arany standard. A CA 19-9 egy mucinszerű, a tumorsejtek által termelt, úgynevezett tumorasszociált sejtfelszíni antigén, amely szializált formában tartalmazza a Lewis- (a) antigént. Metaanalízis alapján a CA 19-9 meghatározásának szenzitivitása 81% (69–93%), specificitása 90% (76–99%) 37 U/ml normálérték mellett (10). Korai, 3 cm-nél kisebb pancreascarcinomák esetén kisebb (55%) az érzékenység. A módszer nem informatív a populáció 5%-át kitevő Lewis a-/b- vércsoportú egyének esetében, akik enzimhiány miatt nem képesek a marker szintézisére. A CA 19-9 tumormarker nem specifikus pancreascarcinomára; emelkedett szintek mérhetők más, főleg előrehaladott stádiumú gastrointestinalis malignomákban. Olyan nem malignus betegségekben, mint a májcirrhosis, a cholangitis, a chole- stasis, az akut és krónikus pancreatitis a CA 19-9 szintje szintén emelkedhet, de csak mérsékelten (<60 U/ml), szemben a carcinomás betegekben észlelt extrém magas értékekkel. Így magasabb normálérték megválasztása esetén a specificitás jelentősen fokozható, sajnos a szenzitivitás párhuzamos csökkenése mellett (11). Nouts és munkatársai 300 U/ml küszöbértéket javasolnak, amely még cholestasis esetén is megbízhatóan (specificitás: 87–95%) képes a pancreas benignus és malignus betegségeinek az elkülönítésére (12). A CA 19-9 pancreasnedvből történő meghatározása tovább növeli a pancreascarcinoma és a krónikus pancreatitis elkülönítésének hatékonyságát (13).

A szöveti polipeptidre specifikus antigén (TPS) a citokeratin 18 specifikus epitópjának felel meg. Szemben a CA 19-9-cel, amely a tumor méretével korrelál, a TPS a daganat aktivitásával és növekedési ütemével áll összefüggésben; így a két tumormarker kiegészítheti egymást a diagnosztikában. 200 U/l küszöbérték alkalmazása esetén a marker 97%-os szenzitivitással és 98%-os specificitással képes a pancreascarcinoma és a krónikus pancreatitis elkülönítésére (14).

 

Képalkotó vizsgálatok

Komputertomográfia

A komputertomográfia (CT) az utóbbi két évtizedben jelentős technológiai fejlődésen ment keresztül. 1989-ben „debütált” a spirál- (helikális) CT, amely még egy detektorral bírt. 1998-ban jelent meg a több sorban elhelyezkedő detektorokat használó 16 szeletes (multidetektoros, multislice) CT (MDCT), amely jobb felbontású, háromdimenziós képalkotást tett lehetővé. A pancreas térszűkítő folyamatának gyanúja esetén a 0,5–1,25 mm vékony szeletek leképezésére alkalmas spirál-CT, vagy ha hozzáférhető, akkor az MDCT az első választandó képalkotó vizsgálat. A natív CT-felvételeken mind a pancreascarcinoma, mind a krónikus pancreatitis okozta térfoglalás a környező normális parenchymával azonos denzitású. Kontrasztanyag adása után a hypovascularisált tumor a környezeténél kisebb mértékben veszi fel a kontrasztanyagot, s ez főleg a parenchymás fázisban látható a legjobban. Fibrosis következtében krónikus pancreatitisben is csökkenhet a kontrasztanyag-felvétel, de nem olyan mértékben, mint a carcinoma esetében (15, 16).

Meszesedés a térszűkítő folyamatban vagy kő jelenléte a vezetékben jellegzetes kép krónikus pancreatitisben, míg a centrális necrosis vagy az erek inváziója inkább pancreascarcinoma esetén figyelhető meg. A pancreasvezeték morfológiája is segítségünkre lehet a két kórkép elkülönítésében. CT-kolangiopankreatográfiás képek generálása lehetővé teszi a vezeték falának részletdús megjelenítését. Mind-két folyamat következtében obstruálódhat a Wirsung-vezeték, proximalis tágulatot okozva. Malignitásra utal a Wirsung-vezeték teljes obstrukciója, vagy a térszűkítő folyamaton belüli egyenetlen kontúrú szűkület. Ezzel szemben a sima kontúrú szűkület vagy az obstrukció hiánya inkább krónikus pancreatitisre jellemző (2. táblázat). Krónikus pancreatitisben a hegesedés okozta distorsio miatt a szűkülettől proximalisan a tágult vezetékszakasz egyenetlen kontúrú, míg pancreascarcinoma esetén a tágult vezeték kontúrja sima. A vezeték tágulatának morfológiája azonban nem teszi lehetővé a két kórkép biztos elkülönítését, különösen nem krónikus pancreatitisben kialakult malignitás esetén. Összességében a CT szenzitivitása 84%-os és specificitása 95%-os a pancreascarcinoma és a krónikus pancreatitis differenciáldiagnózisában (15).

2. TÁBLÁZAT. A Wirsung-vezeték morfológiája pancreascarcinoma és krónikus pancreatitis esetén (16)

I. típus
A Wirsung-vezeték obstrukciója proximalis dilatációval vagy a nélkül.
IIa típus
A térszűkítő folyamaton belül egyenetlen kontúrú Wirsung-vezeték-szűkület.
IIb típus
A térszűkítő folyamaton belül sima kontúrú Wirsung-vezeték-szűkület.
III. típus
A Wirsung-vezeték dilatációja szűkület nélkül.
IV. típus
Diffúz morfológiai eltéréseket mutató Wirsung-vezeték.

Az I. és IIa típusú eltérések pancreascarcinomára, a IIb, III. és IV. típusúak krónikus pancreatitisre jellemzőek.

 

Mágneses rezonanciás képalkotás

A technikai fejlődés eredményeként a mágneses rezonanciás képalkotás (MRI) valamivel kisebb elváltozások felismerésére is képes, mint a CT. További előnye, hogy nem invazív, nincs sugárterhelés. A pancreas parenchymáját ábrázoló szekvenciák mellett az MR-kolangiopankreatográfia segítségével (MRCP) a pancreas- és epevezetéket, az MR-angiográfiával a környező ereket tudjuk ábrázolni. Az úgynevezett „all in one” MR-technika révén lehetővé válik a pancreasrégió mindenre kiterjedő részletes vizsgálata (17, 18). Mind a pancreascarcinoma, mind a krónikus pancreatitis a normális parenchymához képest csökkent jelintenzitású területként látható a T1-súlyozású felvételeken. Gadolínium-kontrasztanyag adása után mindkét kórképben csak a késői fázisokban jelentkezik kismértékű jelintenzitás-fokozódás. A carcinomára nem jellemző meszesedés nem ábrázolódik jól az MR-felvételeken. Mindezek alapján nehéz a két kórkép elkülönítése a hagyományos gadolíniumkontrasztos MR-szekvenciák segítségével. Segítheti azonban a differenciálást, hogy a jelintenzitás nagyobb mértékben csökken pancreascarcinoma esetén, mint krónikus pancreatitisben. A biliopancreaticus rendszert kontrasztanyag adása nélkül ábrázoló MRCP-szekvenciák is hozzájárulhatnak a két kórkép elkülönítéséhez: pancreasfej-carcinoma az epe- és a Wirsung-vezeték együttes, egyenetlen kontúrú szűkületét okozza (double duct sign). Ez a kettős csatornára utaló jel anynyira jellegzetes, hogy ha a tumorszövet nem ábrázolódik a képalkotó vizsgálatok során, akkor is a pancreasfej térszűkítő folyamatára kell, hogy felhívja a figyelmet (18, 19). A kettős csatorna jele a pancreascarcinoma ismérve, de krónikus pancreatitisben is kialakulhat (1. ábra). Ezzel szemben a kiszélesedett pancreasfejen áthaladó nem vagy csak mérsékelten szűkebb, de sima kontúrú vezeték („penetrating duct sign”) a tumort utánzó krónikus pancreatitis jellegzetes jele (20). A kiszélesedett pancreasfejben a vezeték bunkós, tágabb mellékágai is krónikus pancreatitis mellett szólnak.

1. ÁBRA. MR-kolangiopankreatográfia
63 éves férfi beteg ismétlődő hányások, állandó felhasi fájdalmak, fogyás miatt került felvételre. Kórelőzményében recidív pancreatitisek szerepeltek. A hasi ultrahangvizsgálat diffúz, durva rögös pancreast, valamint tágabb intra- és extrahepaticus epeutakat igazolt. MRCP-vizsgálat során a T2-súlyozott felvételeken a pancreasfejben mind a Wirsung-vezeték, mind a choledochus cérnavékonyságú (double duct sign), proximalisan mindkét vezetékrendszer tágabb. A T1-súlyozású felvételek nem mutattak térszűkítő folyamatot. A műtét, illetve a szövettani vizsgálat során sem igazolódott malignitás

MR-kolangiopankreatográfia

Összességében az MR-képalkotás szenzitivitása 95%, specificitása viszont csak 82%-os a pancreascarcinoma elkülönítő diagnózisában (17).

A jelenlegi CT- és MR-technikák birtokában MR-vizsgálat végzése a következő esetekben indikált:

– nem informatív CT-vizsgálat,

– jódos kontrasztanyaggal szembeni érzékenység,

– veseelégtelenség,

– a biliopancreaticus rendszer ábrázolása (pancreascarcinoma krónikus pancreatitis elkülönítése),

– cysticus elváltozások (cystadenocarcinoma, intraductalis papilaris mucinosus tumorok, pseudocysta) differenciáldiagnosztikája.

A pancreasvezeték belső felszínének háromdimenziós, nem invazív ábrázolására képes MR virtuális pankreatoszkópia egy további lehetőség lehet a jövőben a pancreasbetegségek dignitásának tisztázásában (21).

 

Endoszkópos retrográd kolangiopankreatográfia

Mivel a pancreas-adenocarcinoma a pancreasvezeték hámsejtjeiből indul ki, az endoszkópos retrográd kolangiopankreatográfiás (ERCP) vizsgálat, amely a morfológiai vizsgálóeljárások közül egyedül képes a pancreasvezeték direkt vizualizálására, az egyik legszenzitívebb módszer. Pancreascarcinoma esetén a leggyakoribb eltérés a pancreatogrammon a Wirsung-vezeték irreguláris szűkülete proximalis tágulattal és az oldalágak eltűnésével. Ritkábban a daganat teljes elzáródást vagy a vezeték fokozatos beszűkülését okozhatja. Pancreasfej-carcinoma esetén a Wirsung-vezeték obstrukciója mellett gyakran megfigyelhető a szomszédos közös epevezeték distalis szakaszának rövid szűkülete is (kettős csatornára utaló jel) (2. ábra) (22). Pancreasfejre lokalizálódó krónikus pancreatitisben a pancreatogrammon a Wirsung-vezeték szűkületét, elzáródását láthatjuk a vezeték proximalis tágulatával. Jellegzetes krónikus pancreatitisre az intraductalis meszesedés és a vezeték oldalágainak bunkós tágulta. A pancreasfej krónikus gyulladása is szűkítheti a szomszédos közös epevezetéket, kettős csatorna jelét előidézve. Térszűkítő folyamat esetén a benignus és malignus kórfolyamat elkülönítésében az ERCP-vizsgálat szenzitivitása 81%, specificitása 88%, pozitív és negatív prediktív értéke 89%, illetve 80%, diagnosztikus hatékonysága pedig 84% (23). Nagy betegszámon vizsgálva a pancreascarcinoma szempontjából diagnosztikusnak gondolt kettős csatornára utaló jel szenzitivitása csak 77%, specificitása 80%, pozitív prediktív értéke pedig 65% (24, 25). A pancreasfejben lévő Wirsung-vezeték szűkülete esetén az ERCP segíti a differenciáldiagnózist: a fővezeték teljes hosszában kimutatható morfológiai eltérések krónikus pancreatitis mellett szólnak, míg a pancreascarcinoma egy egyébként normális fővezetéken okoz szoliter szűkületet (2. táblázat) (21). Egy nagy esetszámú, Wirsung-vezeték-szűkülettel bíró betegeket magába foglaló tanulmány alapján a többszörös szűkület jelenléte, a pancreastestre és -farokra lokalizálódó obstrukció, a vezetékben lévő kő, a szabálytalan fővezeték és oldalágak, pancreasdivisum jelenléte, valamint az anamnézisben szereplő pancreatitis benignus betegség mellett szólnak. A fenti paramétereket felhasználva a regressziós modell alapján egy képletet is kidolgoztak, amelynek a segítségével egy adott beteg esetén a carcinoma valószínűsége az ERCP-kép alapján kiszámítható (24).

2. ÁBRA. Endoszkópos retrográd kolangiopankreatográfia
A 49 éves nőbetegnél a görcsös hasi fájdalom, sárgaság hátterében hasi ultrahangvizsgálattal a pancreasfej kiszélesedését, valamint extra- és intrahepaticus epeúti tágulatot igazoltak. ERCP-vizsgálat során a pancreasfejben a choledochus és a Wirsung-vezeték szűkülete ábrázolódott proximalis tágulattal. Az exploráció során inoperábilis pancreasfej-carcinomát találtak
Endoszkópos retrográd kolangiopankreatográfia <br />A 49 éves nőbetegnél a görcsös hasi fájdalom, sárgaság hátterében hasi ultrahangvizsgálattal a pancreasfej kiszélesedését, valamint extra- és intrahepaticus epeúti tágulatot igazoltak. ERCP-vizsgálat során a pancreasfejben a choledochus és a Wirsung-vezeték szűkülete ábrázolódott proximalis tágulattal. Az exploráció során inoperábilis pancreasfej-carcinomát találtak

Ha azonban a pancreascarcinoma megelőzően fennálló krónikus pancreatitis talaján alakul ki, akkor az ERCP sem könnyíti meg a differenciáldiagnózist.

Az MRCP fejlődésével fokozatosan átveszi a diagnosztikus ERCP helyét, ezáltal az utóbbi szerepe egyre inkább az endoszkópos terápiás és diagnosztikus beavatkozások irányába tolódik. Alkalmazásával lehetőség nyílik például citológiai és molekuláris genetikai vizsgálatokhoz pancreasnedv vételére, intraductalis biopsziára, kefecitológiára, intraductalis ultrahang és pankreatoszkópia elvégzésére.

A kefecitológia és az intraductalis biopszia szenzitivitása lehangolóan alacsony: 30–40% közötti, míg specificitásuk, pozitív prediktív értékük egyaránt 100%, negatív prediktív értékük 25%, illetve 36%, diagnosztikus hatékonyságuk 59% és 55% (26, 27). Ezért, ha rendelkezésre áll, célszerűbb a nagyobb szenzitivitású endosz-kópos ultrahangvezérelt vékonytű-aspirációt (EUS FNA) végezni.

A pancreasnedv molekuláris genetikai vizsgálata olyan ígéretes módszer, amely javíthatja a pancreas benignus és malignus betegségek elkülönítésének hatékonyságát.

A protoonkogén K-ras aktivációs mutációja 80–95%-ban megtalálható pancreascarcinomában. Már a prekurzor laesiókban (PanIN=pancreatic intraepithelial neoplasia) is kimutatható, amely lehetővé tenné felismerésüket (28). A módszer specificitását csökkenti, hogy az esetek egy részében krónikus pancreatitisben is megtalálható. Az utánkövetéses vizsgálatok alapján a K-ras-mutáció jelenléte krónikus pancreatitises betegek pancreasnedvében fokozott rizikót jelent carcinoma kialakulására, így ezen betegek szorosabb kontrollja javasolt (29). A klinikai eredmények alapján a K-ras-meghatározás nem hozott áttörést a pancreascarcinoma és a krónikus pancreatitis differenciáldiagnosztikájában.

A p53 onkogén mutációja igen specifikus pancreascarcinomára, azonban a szenzitivitás alacsony, mindössze 42%. Emiatt a p53-mutáció önmagában nem informatív, de a K-ras mutációjával együtt meghatározva elősegíti a pancreascarcinoma genetikai diagnózisát és elkülönítését a krónikus pancreatitistől (30).

A daganatszövetben fokozottan expresszálódó telomeráz egy ribonukleoprotein, amely a telomer (terminális kromoszóma) szintézisét végzi, és felelős a tumorsejtek állandó osztódásáért. A telomerázaktivitás meghatározásának szenzitivitása a pancreascarcinoma diagnózisa tekintetében alacsony, 79%, ezért önmagában alkalmazva nem segít a differenciáldiagnózisban. A pancreasvezetékből kefecitológiával nyert anyagban a K-ras-mutáció és a telomerázaktivitás együttes meghatározása esetén a módszer szenzitivitása 83,3%-nak, specificitá- sa 100%-nak bizonyult a pancreascarcinoma diagnózisában (31). A telomerázaktivitás az FNA során nyert mintából is meghatározható. Citológiai vizsgálattal kombinálva annak szenzitivitását 85-ről 98%-ra emelte, míg a specificitás 100% maradt (32).

Egy kis betegszámú vizsgálatban a K-ras-mutáció és a mikroszatellita vesztéses heterozigótaság 100%-os szenzitivitását, specificitását és hatékonyságát dokumentálták a pancreas malignus és benignus betegségeinek elkülönítésében (33). A kis betegszám miatt azonban további vizsgálatok szükségesek. A módszer eredményességét alapvetően befolyásolja a meghatározandó gének és mikroszatellita-markerek milyensége és mennyisége. Összességében a pancreasnedv molekuláris vizsgálata perspektivikus vizsgálómódszer, azonban még nem a mindennapi diagnosztika része (34).

Intraductalis ultrahangvizsgálat során nagyfrekvenciás (12–30 MHz) ultra-hangos vizsgálófejet, míg peroralis pankreatoszkópia esetén a mother-baby rendszert alkalmazva egy vékony endoszkópot vezetnek az anyai endoszkóp munkacsatornáján keresztül a pancreasvezetékbe. Mindkét módszer nagy érzékenységgel képes a pancreascarcinoma és a krónikus pancreatitis elkülönítésére, és különösen hasznosak a más képalkotó eljárásokkal nem tisztázható pancreasvezeték-szűkületek differenciáldiagnózisára (35– 37). Ennek ellenére nem terjedtek el a mindennapi klinikai gyakorlatban. Költséges, technikailag nehéz vizsgálatokról van szó. A pankreatoszkópia során lehetőség nyílik szövettani mintavételre is, de az eszköz felvezetéséhez megelőző sphincterotomia és dilatált Wirsung-vezeték szükséges. A módszerek diagnosztikus hasznosságát csökkenti, hogy az esetek egy részében az eszköz nem vezethető át a szűkületen.

 

Endoszkópos ultrahangvizsgálat

Az endoszkópos ultrahang (EUS) 1980-as években történt bevezetése óta jelentős szerepet játszik a pancreasbetegségek diagnózisában. A vizsgálat során a gyomor és a duodenum felől ábrázoljuk a pancreast és környezetét, ezáltal javul a felbontóképesség és kiküszöbölhető a zavaró levegő, zsír jelenléte. Az ERCP-vel összehasonlítva az EUS kevésbé invazív, és szövődményként nem okoz sem pancreatitist, sem pedig fertőzést, ráadásul képesek vagyunk a parenchymát és a vezetékrendszert is ábrázolni. A pancreascarcinoma és a fokális krónikus pancreatitis hasonló EUS-képet ad: csökkent echogenitású, inhomogén, szabálytalan kontúrú terület, amely mind az epe-, mind a pancreasvezeték tágulatát okozhatja. Két cm-nél kisebb laesio, meszesedés vagy cysta hiánya, érinvázió és a pancreas nem érintett részén a parenchyma szabályos struktúrája azok az EUS-kritériumok, amelyek pancreascarcinoma mellett szólnak (38). Az inhomogenitás és az irreguláris szél nem segít a két kórkép elkülönítésében. E tekintetben az EUS-vizsgálat szenzitivitása 78%, specificitása 93%, pozitív és negatív prediktív értéke 93% és 78%, diagnosztikus hatékonysága 85% (23). A pancreascarcinoma krónikus pancreatitis talaján is kialakulhat. Diffúz, krónikus pancreatitis esetén észlelt térszűkítő folyamatnál az EUS pozitív prediktív értéke a carcinoma diagnózisában csak 60%-os (39).

Az EUS által vezérelt vékonytű-aspiráció (FNA) lehetővé teszi a pancreas térszűkítő folyamatainak szövettani diagnózisát. A vizsgálat szenzitivitása 94,7%, specificitása és pozitív prediktív értéke 100%, negatív prediktív értéke 85,2%, diagnosztikus hatékonysága 91,5% (40, 41). Az igen magas specificitást és pozitív prediktív értéket figyelembe véve a pozitív eredmény alapján a diagnózis egyértelmű, de a negatív eredmény nem zárja ki a malignitás lehetőségét. A módszer hátránya a gyakori álnegatív eredmény és a diagnózisra alkalmatlan minták nagy száma. Az utóbbi a pancreascarcinoma desmoblasticus reakciójával és a tűnek az indurált szövetbe történő nehezített penetrációjával magyarázható. Ha a térszűkítő folyamat krónikus pancreatitis talaján alakult ki, akkor az EUS-FNA szenzitivitása alacsonyabb (73,9%), mivel a gyulladásos infiltrátum elfedheti a malignitásra jellemző eltéréseket. Az alacsony szenzitivitás többszörös mintavétellel és az aspirátum citológussal történő azonnali vizsgálatával javítható (40).

 

Pozitronemissziós tomográfia

A fenti képalkotó vizsgálatok hátránya, hogy alkalmazásuk során nem tudjuk biztonsággal elkülöníteni a pancreascarcinomát a körülírt pancreaskiszélesedést okozó krónikus pancreatitistől. Ezt a problémát egy biokémiai mechanizmuson alapuló vizsgálómódszer, a 2-(18F)-fluoro-2-deoxi-D-glükóz pozitronemissziós tomográfia (FDG-PET) oldhatja meg. Az FDG-PET vizsgálat során a jelzőanyagot a sejtek a cukorral azonos módon veszik fel, de az a további sejtanyagcserében már nem vesz részt, és a sejtek metabolikus aktivitására jellemző mértékben intracellulárisan felhalmozódik. Az FDG-PET-vizsgálat segítségével 91–100%-os szenzitivitással és 87–100%-os specificitással lehetséges elkülöníteni a krónikus pancreatitist és a pancreascarcinomát (42, 43). Krónikus pancreatitis esetén azonban nem malignus elváltozások is okozhatnak fokozott FDG-akkumulációt, s így álpozitív eredményt. Inficiálódott pseudocysta, biliaris stent körül kialakult lokális gyulladás és a krónikus pancreatitis exacerbatiója egyaránt fokozott FDG-felvétellel jár (44). Autoimmun krónikus pancreatitis esetén is fokozott izotópfelvétel mutatható ki a pancreas vetületében, hasonlóan a pancreascarcinoma PET-képéhez, tehát a két kórkép elkülönítésében a módszer nem segít (45).

Hat krónikus pancreatitisben szenvedő beteg közül, akiknél felmerült, illetve később igazolódott is a pancreascarcinoma diagnózisa, öt beteg esetében bizonyult az FDG-PET-vizsgálat pozitívnak (43). Ezek alapján a módszer alkalmas lehet a pancreascarcinoma korai kimutatására olyan krónikus pancreatitises betegekben, akiknél fokozott a carcinoma kialakulásának a veszélye (például öröklődő pancreatitis esetén). Mint funkcionális vizsgálóeljárás, nem rendelkezik a CT vagy az MRI anatómiai pontosságával, amely nehezíti a fokozott FDG-halmozás pontos anatómiai lokalizációját. Az FDG-PET- és a CT-, illetve MR-készülékek kombinációja, amely már Magyarországon is rendelkezésre áll, kiküszöböli ezt a problémát: a morfológiai és biokémiai infor-mációk együttes megadásával javítják a diagnosztikai hatékonyságot, valamint a benignus és malignus pancreaslaesiók elkülönítésének szenzitivitását (3. ábra). A PET-CT/MRI a CT/MRI által detektált, körülírt pancreaskiszélesedés, illetve pancreasvezeték-szűkület dignitásának a megítélésével segíti a krónikus pancreatitis és a pancreascarcinoma elkülönítését (46, 47). Figyelembe kell venni azonban, hogy a magasabb vércukorszint, amely krónikus pancreatitisben és pancreascarcinomás betegekben egyaránt előfordulhat, álnegatív eredményhez vezethet, és így csökkentheti a vizsgálat érzékenységét (48).

3. ÁBRA. FDG-PET/CT vizsgálat
A 49 éves nőbetegnél a négy hónapja fennálló diffúz hasi fájdalmak, görcsök hátterében a CT- és MR-vizsgálat pancreas mögötti terimét igazolt. Mind az ultrahangvezérelt szúrással, mind a műtéti exploráció során nyert szövetminta alapján pancreatitist véleményeztek. A nem uralható panaszok, valamint a műtéti kép és a szövettan közötti eltérés miatt FDG-PET/CT vizsgálatra került sor, amely a kérdéses terimében kóros, malignitásra utaló FDG-halmozást jelzett. Későbbi tűbiopsziával igazolták a malignitást. (A Pozitron Diagnosztika Kft. engedélyével.)
FDG-PET/CT vizsgálat<br />A 49 éves nőbetegnél a négy hónapja fennálló diffúz hasi fájdalmak, görcsök hátterében a CT- és MR-vizsgálat pancreas mögötti terimét igazolt. Mind az ultrahangvezérelt szúrással, mind a műtéti exploráció során nyert szövetminta alapján pancreatitist véleményeztek. A nem uralható panaszok, valamint a műtéti kép és a szövettan közötti eltérés miatt FDG-PET/CT vizsgálatra került sor, amely a kérdéses terimében kóros, malignitásra utaló FDG-halmozást jelzett. Későbbi tűbiopsziával igazolták a malignitást. (A Pozitron Diagnosztika Kft. engedélyével.)

 

Összegzés

A pancreascarcinoma és a krónikus pancreatitis elkülönítése rendkívül fontos, mivel a két kórkép prognózisa és terápiája alapvetően eltér egymástól. A hasi ultrahangvizsgálat által felvetett, a pancreasra lokalizálódott térszűkítő folyamat esetén a következő lépés a spirál CT-, de ha lehetőség van rá, inkább az MDCT-vizsgálat elvégzése. A szérum-CA 19-9 meghatározása egyszerű és olcsó kiegészítő diagnosztikus módszer; jelentősen emelkedett érték egyértelműen pancreascarcinoma mellett szól. Kétes esetekben gasztroenterológiai centrumban EUS-, MRCP-, illetve ERCP-vizsgálat, kefecitológia és egyedi esetekben a pancreasnedv molekuláris genetikai vizsgálata végzendő. A differenciáldiagnosztika egyik alapeszköze az EUS-FNA, amely Magyarországon jelenleg nem elérhető. A következő lépés a nem invazív PET-CT-vizsgálat. Magyarország már két készülékkel is rendelkezik, bár a vizsgálatok finanszírozása korlátozott. Ha a pancreasfolyamat dignitása nem tisztázható a rendelkezésre álló diagnosztikus lépésekkel, akkor laparotomia javasolt. Ha mód van rá, intraoperatív FNA vagy biopszia végezhető, de a módszer az esetek 10%-ában álnegatív eredményt ad. Kérdéses esetben mindenképpen ajánlható a sebészi reszekció, mivel pancreascarcinoma esetén ez az egyetlen kuratív megoldás, ugyanakkor krónikus pancreatitis esetében sem követünk el hibát, sőt, ennek a betegségnek is ez az egyik terápiás lehetősége.

Fontos, hogy a krónikus pancreatitises betegek gondozása során kiszűrjük azokat, akiknél a carcinoma rizikója különösen magas. Ezeknél a betegeknél alapos, a legmodernebb diagnosztikus módszereket kell alkalmazni az utánkövetés során a carcinoma korai felismerése céljából (49).

Köszönetnyilvánítás

A kézirat megírását az ETT (499/2006), OTKA (5K507) és a Magyar Tudományos Akadémia (BÖ 5/2003) ösztöndíjai támogatták.

 

Irodalom

  1. Lockhart AC, Rothenberg ML, Berlin JD. Treatment for pancreatic cancer: current therapy and continued progress. Gastroenterol 2005;128:1642-54.
  2. Yeo CJ, Cameron JL, Sohn TA, Lillemoe KD, Pitt HA, Talamini MA. Six hundred fifty consecutive pancreaticoduodenectomies in the 1990s: pathology, complications and outcomes. Ann Surg 1997;226:148-257.
  3. Strate T, Knoefel W, Yekebas E, Izbicki J. Chronic pancreatitis: etiology, pathogenesis, diagnosis, and treatment. International Journal of Colorectal Disease 2003;18(2):97-106.
  4. Levy P, Barthet M, Mollard BR, Amouretti M, Marion-Audibert AM, Dyard F. Estimation of the prevalence and incidence of chronic pancreatitis and its complications. Gastroenterol Clin Biol 2006;30:838-44.
  5. Porta M, Fabregat X, Malats N, Guarner L, Carrato A, de Miguel A, et al. Exocrine pancreatic cancer: symptoms at presentation and their relation to tumour site and stage. Clin Transl Oncol 2005; 7:189-97.
  6. Lowenfels AB, Maisonneuve P, Cavallini G, Ammann RW, Lankisch PG, Andersen JR, et al. Pancreatitis and the risk of pancreatic cancer. New Engl J Med 1993;328:1433-7.
  7. Lowenfels AB, Maisonneuve P, DiMagno EP, Elitsur Y, Gates LK, Jr., Perrault J, et al. Hereditary pancreatitis and the risk of pancreatic cancer. International Hereditary Pancreatitis Study Group. J Natl Cancer Inst 1997;89:442-6.
  8. Neglia JP, FitzSimmons SC, Maisonneuve P, Schoni MH, Schoni-Affolter F, Corey M, et al. The risk of cancer among patients with cystic fibrosis. Cystic Fibrosis and Cancer Study Group. N Engl J Med 1995;332:494-9.
  9. Lankisch PG, Lohr-Happe A, Otto J, Cretzfeldt W. Natural course in chronic pancreatitis. Pain, exocrine and endocrine pancreatic insufficiency and prognosis of the disease. Digestion 1993;54: 148-55.
  10. Tumour markers in gastrointestinal cancers – EGTM recommendations. European Group on Tumour Markers. Anticancer Research 1999;19:2811-5.
  11. Czakó L, Takács T, Babarczy E, Dux L, Lonovics J. A CA 19-9, CA 72-4 és a CEA tumorantigének összehasonlító vizsgálata a pancreascarcinoma és az egyéb emésztőszervi malignus betegségek diagnózisában. Orvosi Hetilap 1997;138:2981-5.
  12. Nouts A, Levy P, Voitot H, Bernades P. Diagnostic value of serum Ca 19-9 antigen in chronic pancreatitis and pancreatic adenocarcinoma. Gastroenterol Clin Biol 1998;22:152-9.
  13. Malesci A, Evangelista A, Mariani A, Bersani M, Bonato C, Basilico M, et al. CA 19-9 in serum and pancreatic juice: its role in the differential diagnosis of resectable pancreatic cancer from chronic pancreatitis. Int J Pancreatol 1988;3(Suppl1):S119-23.
  14. Slesak B, Harlozinska-Szmyrka A, Knast W, Sedlaczek P, van Dalen A, Einarsson R. Tissue polypeptide specific antigen (TPS), a marker for differentiation between pancreatic carcinoma and chronic pancreatitis. A comparative study with CA 19-9. Cancer 2000;89:83-8.
  15. Tunaci M. Multidetector row CT of the pancreas. Eur J Radiol 2004;52:18-30.
  16. Boll DT, Merkle EM. Differentiating a chronic hyperplastic mass from pancreatic cancer: a challenge remaining in multidetector CT of the pancreas. Eur Radiol 2003;13(Suppl5):M42-9.
  17. Pamuklar E, Semelka RC. MR imaging of the pancreas. Magn Reson Imaging Clin N Am 2005;13:313-30.
  18. Ragozzino A, Scaglione M. Pancreatic head mass: What can be done? Diagnosis: Magnetic resonance imaging. J Pancreas 2000; 1(Suppl3):100-7.
  19. Johnson PT, Outwater EK. Pancreatic carcinoma versus chronic pancreatitis: dynamic MR imaging. Radiology 1999;212:213-8.
  20. Ichikawa T, Sou H, Araki T, Arbab AS, Yoshikawa T, Ishigame K, et al. Duct-penetrating sign at MRCP: Usefulness for differentiating inflammatory pancreatic mass from pancreatic carcinomas. Radiology 2001;221:107-16.
  21. Tanizawa Y, Nakagohri T, Konishi M, Inoue K, Oda T, Takahashi S, et al. Virtual pancreatoscopy of pancreatic cancer. Hepatogastroenterology 2003;50:559-62.
  22. Ponchon T, Pilleul F. Diagnostic ERCP. Endoscopy 2002;34:29-42.
  23. Glasbrenner B, Schwarz M, Pauls S, Preclik G, Beger HG, Adler G. Prospective comparison of endoscopic ultrasound and endoscopic retrograde cholangiopancreatography in the preoperative assessment of masses in the pancreatic head. Dig Surg 2000;17:468-74.
  24. Kalady MF, Peterson B, Baillie J, Onaitis MW, Abdul-Wahab OI, Howden JK , et al. Pancreatic duct strictures: identifying risk of malignancy. Ann Surg Oncol 2004;11:581-8.
  25. Menges M, Lerch MM, Zeitz M. The double duct sign in patients with malignant and benign pancreatic lesions. Gastrointest Endosc 2000;52:74-7.
  26. Enayati PG, Traverso LW, Galagan K, Thirlby RC, Larson J, Hauptman EM, et al. The meaning of equivocal pancreatic cytology in patients thought to have pancreatic cancer. Am J Surg 1996;171:525-8.
  27. Elek G, Gyokeres T, Schafer E, Burai M, Pinter F, Pap A. Early diagnosis of pancreatobiliary duct malignancies by brush cytology and biopsy. Pathol Oncol Res 2005;11:145-55.
  28. Fernandez C, Chetaille B, Tasei AM, Sastre B, Sahel J, Payan-Defais MJ. From pancreatic intraepithelial neoplasia to cancer: a dramatic progression with K-ras status analysis. Gastroenterol Clin Biol 2005;29:465-8.
  29. Boadas J, Mora J, Urgell E, Puig P, Roca M, Cusso X, et al. Clinical usefulness of K-ras gene mutation detection and cytology in pancreatic juice in the diagnosis and screening of pancreatic cancer. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001;13:1153-9.
  30. Yamaguchi Y, Watanabe H, Yrdiran S, Ohtsubo K, Motoo Y, Okai T, et al. Detection of mutations of p53 tumor suppressor gene in pancreatic juice and its application to diagnosis of patients with pancreatic cancer: comparison with K-ras mutation. Clin Cancer Res 1999;5:1147-53.
  31. Zhou GX, Huang JF, Li ZS, Xu GM, Liu F, Zhang H. Detection of K-ras point mutation and telomerase activity during endoscopic retrograde cholangiopancreatography in diagnosis of pancreatic cancer. World J Gastroenterol 2004;10:1337-40.
  32. Mishra G, Zhao Y, Sweeney J, Pineau BC, Case D, Ho C, et al. Determination of qualitative telomerase activity as an adjunct to the diagnosis of pancreatic adenocarcinoma by EUS-guided fine-needle aspiration. Gastrointest Endosc 2006;63:648-54.
  33. Khalid A, Pal R, Sasatomi E, Swalsky P, Slivka A, Whitcomb D, et al. Use of microsatellite marker loss of heterozygosity in accurate diagnosis of pancreaticobiliary malignancy from brush cytology samples. Gut 2004;53:1860-5.
  34. Teich N, Mössner J. Molecular Analysis of Pancreatic Juice: A helpful tool to differentiate benign and malignant pancreatic tumors? Digestive Diseases 2004;22:235-8.
  35. Furukawa T, Tsukamoto Y, Naitoh Y, Hirooka Y, Hayakawa T. Differential diagnosis between benign and malignant localized stenosis of the main pancreatic duct by intraductal ultrasound of the pancreas. Am J Gastroenterol 1994;89:2038-41.
  36. Furukawa T, Tsukamoto Y, Naitoh Y, Mitake M, Hirooka Y, Hayakawa T. Differential diagnosis of pancreatic diseases with an intraductal ultrasound system. Gastrointest Endosc 1994;40:213-9.
  37. Kodama T, Koshitani T, Sato H, Imamura Y, Kato K, Abe M, et al. Electronic pancreatoscopy for the diagnosis of pancreatic diseases. Am J Gastroenterol 2002;97:617-22.
  38. Brand B, Pfaff T, Binmoeller KF, Sriram PV, Fritscher-Ravens A, Knofel WT, et al. Endoscopic ultrasound for differential diagnosis of focal pancreatic lesions, confirmed by surgery. Scand J Gastroenterol 2000;35:1221-8.
  39. Barthet M, Portal I, Boujaoude J, Bernard JP, Sahel J. Endoscopic ultrasonographic diagnosis of pancreatic cancer complicating chronic pancreatitis. Endoscopy 1996;28:487-91.
  40. Varadarajulu S, Tamhane A, Eloubeidi MA. Yield of EUS-guided FNA of pancreatic masses in the presence or the absence of chronic pancreatitis. Gastrointest Endosc 2005;62:728-36.
  41. Eloubeidi MA, Jhala D, Chhieng DC, Chen VK, Eltoum I, Vickers S, et al. Yield of endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy in patients with suspected pancreatic carcinoma. Cancer 2003;99:285-92.
  42. Papos M, Takacs T, Tron L, Farkas G, Ambrus E, Szakall S Jr, et al. The possible role of F-18 FDG positron emission tomography in the differential diagnosis of focal pancreatic lesions. Clin Nucl Med 2002;27:197-201.
  43. van Kouwen MC, Jansen JB, van Goor H, de Castro S, Oyen WJ, Drenth JP. FDG-PET is able to detect pancreatic carcinoma in chronic pancreatitis. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2005;32:399-404.
  44. Lin EC, Studley M. Biliary tract FDG uptake secondary to stent placement. Clin Nucl Med 2003;28:318-9.
  45. Morana G, Tapparelli M, Faccioli N, D’Onofrio M, Mucelli RP. Autoimmune pancreatitis: Instrumental diagnosis. J Pancreas (Online) 2005;6(Suppl1):102-7.
  46. Malesci A, Balzarini L, Chiti A, Lucignani G. Pancreatic cancer or chronic pancreatitis? An answer from PET/MRI image fusion. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2004;31:1352.
  47. Lemke AJ, Niehues SM, Hosten N, Amthauer H, Boehmig M, Stroszczynski C, et al. Retrospective digital image fusion of multidetector CT and 18F-FDG PET: clinical value in pancreatic lesions – a prospective study with 104 patients. J Nucl Med 2004;45:1279-86.
  48. Pakzad F, Groves AM, Ell PJ. The role of positron emission tomography in the management of pancreatic cancer. Semin Nucl Med 2006;36:48-56.
  49. Brentnall TA. Management strategies for patients with hereditary pancreatic cancer. Curr Treat Options Oncol 2005;6:437-45.

THE DIFFERENTIATION OF CHRONIC PANCREATITIS FROM PANCREATIC CANCER

The poor prognosis of pancreatic cancer is mainly due to late diagnosis. The differentiation between pancreatic cancer and chronic pancreatitis is difficult, because the two diseases cause similar clinical symptoms and morphological alterations. Furthermore, chronic pancreatitis is associated with an increased risk of malignant transformation, thus the two diseases may be present simultaneously. The recent developments in molecular genetic tests and in imaging techniques, such as multidetector computed tomography, magnetic resonance cholangio-pancreatography, endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration and positron emission tomography/computed tomography, have fundamentally transformed the differentiation of the two disorders.
This paper provides a systematic review of the recent evidence-based results concerning the differentiation of pancreatic cancer and chronic pancreatitis.

pancreatic cancer, chronic pancreatitis, differentiation, ultrasound-guided fine needle aspiration, positron emission tomography/ computed tomography, endoscopic retrograde cholangiopancreatography, magnetic resonance cholangiopancreatography, CA 19-9