LAM 2006;16(12):1017-24.

ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK

Az endocannabinoid rendszer jelentősége

dr. Járai Zoltán
Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, I. Sz. Belgyógyászati Klinika, Budapest
1083 Budapest, Korányi Sándor u. 2/A. E-mail: jarzol@bel1.sote.hu


ÖSSZEFOGLALÁS

Az elmúlt két évtized cannabinoidkutatása, elsősorban az endocannabinoid rendszer felfedezése és e rendszernek a különböző súlyos betegséggel és kórállapottal való kapcsolatának tisztázása miatt, az orvostudományi kutatások egyik legfontosabb témájává vált.
Az endocannabinoid rendszer működését és aktivitását számos szövetben, szervben igazolták, mint például a központi idegrendszerben, a gastrointestinalis, a hepaticus, a pulmonalis, a csont- és a reproduktív rendszerben. Vizsgálták szemészeti vonatkozásait, szerepét a malignus betegségekben, valamint jelentőségét a fájdalom és a gyulladás mechanizmusában.
A cikk szerzője összefoglaló áttekintést nyújt mindezen ismeretekről, legrészletesebben az endocannabinoid rendszernek az energiametabolizmusban és a cardiovascularis szabályozásban betöltött szerepéről.

endocannabinoid rendszer, rimonabant, obesitas, vérnyomás, metabolikus szindróma

Érkezett: Érkezett: 2006. szeptember 6. Elfogadva: 2006. október 31.


 

Az indiai kender (Cannabis sativa var. indica) kivonatának alkalmazása a gyógyításban igen hosszú időre nyúlik vissza, hiszen az időszámításunkat megelőző harmadik évezredből származó írásemlékek szerint már akkor használták Kínában fájdalomcsillapításra, Indiában pedig szorongásoldásra és étvágyfokozásra. Ugyanakkor a közkeletű nevén marihuánának nevezett cannabiskivonat napjaink kétségtelenül legkedveltebb élvezeti szere a nyugati társadalmakban. Orvosi alkalmazása pont ezért szorult vissza a XX. század első felében, amikor a hozzászokás és abúzus veszélye miatt a világ legtöbb országában betiltották mint hivatalos gyógyszert.

Az elmúlt két évtizedben szerzett ismereteink, elsősorban az endocannabinoid rendszer felfedezése és e rendszer, illetve a különböző súlyos betegség és kórállapot közti kapcsolat a cannabinoidokat az orvostu- domány egyik leginkább kutatott területévé tette. Az endocannabinoid rendszer működését és aktivitását nem egy szövetben, szervben igazolták, így szerepe számos fiziológiai és patológiai folyamatban felmerült, akárcsak annak lehetősége, hogy e rendszer működésének befolyásolása terápiás lehetőséget nyújt különböző betegségek kezelésében.

Jelen összefoglaló az endocannabinoid rendszer jelentőségét hivatott felvázolni a jelenleg rendelkezésünkre álló ismeretek alapján, legrészletesebben az energiametabolizmusban és a cardiovascularis szabályozásban betöltött szerepével foglalkozik.

 

Az endocannabinoid rendszerről általában

Az endocannabinoid rendszer felfedezéséhez az első jelentősebb lépés kétségkívül a marihuána legfontosabb pszichoaktív alkotójának, a Δ9-tetrahidrocannabinolnak (THC) az azonosítása volt (1). A THC és az ezt követően szintetizált vegyületekkel végzett vizsgálatok receptor mediálta mechanizmusra utaltak, és ez igazolódott is az 1990-es évek elején, amikor két cannabinoidreceptort (CB1 és CB2) azonosítottak (2, 3). A CB1 az emlősök központi idegrendszerében a leggyakrabban előforduló receptorok közé tartozik, de emellett szinte az összes perifériás szövetben és sejtben igazolták már jelenlétét (4). A CB2 ezzel szemben elsősorban az immunrendszer sejtjeiben és a hemopoetikus rendszerben expresszálódik, bár az újabb eredmények igazolták jelenlétét a központi idegrendszerben (5), a pancreasban (6) és a csontszövetben is (7). Mind a CB1, mind a CB2 hét transzmembrán doménnal rendelkező G-protein-kapcsolt receptor, amelyek főként a Gi/o altípushoz tartoznak, de vannak eredmények, amelyek Gq/11-kapcsolt aktivitásra is utalnak (4). Jelátvivő rendszerük komplex, aktiválásuk adenilát-ciklázhoz kötött, és általában a ciklázaktivitás gátlását eredményezik. Bizonyos esetekben azonban (például a dopamin-D2-receptor szimultán aktivációja esetén) adenilát-cikláz-aktivációt figyeltek meg. Igen jellemző, hogy a receptorhoz kötődő agonista függvényében ugyanazon receptor aktivációja különböző jelátvivő rendszerek aktiválódásához vezethet (4). Farmakológiai evidenciák ugyanakkor arra utalnak, hogy a két ismert receptor mellett a cannabinoidok más, eddig még nem azonosított receptorokat is aktiválnak. Ezek közül az egyik endothelialis elhelyezkedésű, és aktivációja vasodilatatiót okoz (8), a másik pedig a hippocampusban a glutamátfelszabadulás gátlását eredményezi (9).

A cannabinoidreceptorok élettani hatását jól lehetett tanulmányozni szintetikus antagonista vegyületek (SR141716 vagy jelenlegi nevén: rimonabant a CB1- és SR144528 a CB2-receptor esetében, 1. ábra) (10, 11), valamint genetikailag módosított CB1-receptor-hiányos egerek segítségével (12). A receptorok felfedezése az endorfinok analógiájára rögtön felvetette a természetes, endogén ligand kérdését. Az 1990-es évek közepén két, szervezetben termelődő lipidszerű arachidonsavszármazékról, az arachidonoil-etanol-amidról (2. ábra), népszerű nevén az anandamidról (az ananda szanszkrit szó, boldogságot jelent) és a 2-arachidonoil-glicerolról (2-AG) (2. ábra) is bebizonyosodott, hogy nemcsak kötődnek a CB-receptorokhoz, de aktiválják is azokat, és így hatásaikban a növényi eredetű cannabinoidokat (fitocannabinoidok) utánozzák (13, 14). Az anandamid in vivo egy membrán-lipidprekurzorból, az N-arachidonoil-foszfatidol-etanol-amidból képződik, s a folyamatban, a jelenlegi ismeretek szerint, több enzim is részt vehet (foszfolipáz D, foszfolipáz C). Ezen enzimek működésének befolyásolása (gátlása vagy éppen serkentése) terápiás célként szerepelhetnek a későbbiekben (4). A 2-AG a diacil-glicerolból (DAG) képződik a DAG-lipáz segítségével (4). Az endocannabinoidok, a prosztanoidokhoz hasonlóan, nem tárolódnak, hanem a „szükségletnek” megfelelő ütemben termelődnek és szabadulnak fel, amely utóbbi folyamat számos eleme még nem ismert. Az extracelluláris térben lévő endocannabinoidokat egy szelektív „uptake” mechanizmus röviddel keletkezésüket követően eltávolítja, hogy aztán a sejtekben zsírsav-amid-hidroláz (15) vagy a 2-AG esetében monoacilglicerol-lipáz (16) segítségével metabolizálódjanak. Az endocannabinoid rendszert a cannabinoidreceptorok, az endocannabinoidok és a bioszintézisükért, valamint metabolizmusukért felelős enzimek együttesen alkotják (3. ábra).

1. ÁBRA. A CB1-receptor-antagonista SR141716 (rimonabant) és a CB2-receptor-antagonista SR144528 kémiai szerkezete (10, 11)

A CB1-receptor-antagonista SR141716 (rimonabant) és a CB  2-receptor-antagonista SR144528 kémiai szerkezete (10, 11)

2. ÁBRA. A két legjobban ismert endogén cannabinoid, az anandamid és a 2-arachidonoil-glicerol kémiai szerkezete. Látható, hogy mindkét endocannabinoid arachidonsavszármazék (13, 14)

A két legjobban ismert endogén cannabinoid, az anandamid és a 2-arachidonoil-glicerol kémiai szerkezete. Látható, hogy mindkét endocannabinoid arachidonsavszármazék

3. ÁBRA. Az endocannabinoid rendszer sematikus ábrázolása. Pontozott nyíllal az endocannabinoid-szintézis, szaggatott nyíllal az endocannabinoid-metabolizmus folyamatai vannak jelölve (4). (Az American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics engedélyével.)

Az endocannabinoid rendszer sematikus ábrázolása. Pontozott nyíllal az endocannabinoid-szintézis, szaggatott nyíllal az endocannabinoid-metabolizmus folyamatai vannak jelölve (4). (Az American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics engedélyével.)

ANA: anandamid, 2-AG: 2-arachidonoil-glicerol, NAT: N-acil-transzferáz, NAPE: N-arachidonoil-foszfatidil-ethanolamid, PLC: foszfolipáz C,
PLD: foszfolipáz D, FAAH: zsírsav-amid-hidroláz, MAGL: monoacilglicerid-lipáz, DAGL: diacilgliceridlipáz, EMT: endocannabinoid
membrántranszporter

 

Az endocannabinoid rendszer hatásai

Központi idegrendszer

Bár a CB1-receptort a felfedezése óta eltelt másfél évtizedben a szervezet majd minden szövetében megtalálták, nem kétséges, hogy legnagyobb sűrűséggel a központi idegrendszer különböző struktúráinak sejtjein van jelen. Emiatt számos központi idegrendszeri eltérésben vizsgálták az endocannabinoid rendszer jelentőségét.

A rendelkezésünkre álló adatok szerint az endocannabinoid rendszer szerepet játszik az akut (neurotrauma, ischaemiás stroke) és krónikus (sclerosis multiplex, amyotrophiás lateralsclerosis, Alzheimer-betegség) idegkárosodás elleni neuroprotekció kialakulásában (17), a basalis ganglionok betegségei okozta mozgászavarok (Parkinson-kór, Huntington-chorea, Gilles de la Tourette-szindróma) elleni védekezésben (18). Ellentmondásos adataink vannak az epilepszia és az endocannabinoid rendszer közti kapcsolatról, de a betegség bizonyos formájában az endocannabinoid anandamid hatékonynak bizonyult a görcsrohamok oldásában és prevenciójában (19).

Az egyik hipotézis szerint, a pszichiátriai megbetegedések közül a szkizofréniában az endocannabinoid rendszer hiperaktivációja hiperdopaminerg és hipoglutaminerg állapothoz vezet, amelyek együttesen felelőssé tehetők a tünetek egy részéért (20). Emellett triciklikus antidepresszáns kezelés hatására a CB1-receptor-sűrűség megemelkedik a hypothalamusban és a hippocampusban, amely felveti az endocannabinoid rendszer szerepét az antidepresszáns kezelés során (21).

 

Fájdalom és gyulladás, asthma bronchiale

Nem kétséges, hogy a cannabist legkorábban fájdalomcsillapításra használták az ókorban, és ismert a fito- és endocannabinoidok jelentős mértékű analgetikus hatása állatokban. A humán alkalmazást azonban a gyenge hatékonyság és a számos mellékhatás korlátozza. Egy érdekes, új adat viszont felveti, hogy az endocannabinoid rendszernek szerepe lehet egyéb analgetikumok (például paracetamol) hatásmechanizmusában (22).

Miután az immunrendszer sejtjeiben is igazolták az endocannabinoid rendszer létét, kiterjedt kutatásokat végeztek a gyulladásos folyamatokban játszott szerepéről. Az immunrendszer különböző stimulusok hatására bekövetkező aktivációja a lymphocytákban és macrophagokban nemcsak az endogén cannabinoid produkcióját eredményezi, de megváltoztatja e sejtek cannabinoidreceptor-expresszióját is (4). E hatások eredőjeként megváltozik az immunsejtek citokin (tumornekrózis-faktor-alfa, interleukin-1β, interleukin-6) termelése. A különböző cannabinoidok a különböző vizsgálatokban (betegekben, illetve különböző állatmodellekben) eltérő módon befolyásolták e gyulladásos citokinek szintjét, némely esetben csökkentették, máskor növelték (23). Érdekes módon számos esetben receptormediált mechanizmust sem sikerült igazolni a cannabinoidhatásban. A cannabinoidreceptor-aktiváció a T- és B-lymphocytákon, valamint az antigén-prezentáló sejteken olyan citokinek termelődéséhez vezet, amelyek gátolják az 1-es, míg fokozzák a 2-es típusú helper T-sejtek működését (23). A vastagbél gyulladásos megbetegedéseiben, részben a simaizmokra gyakorolt hatás révén, a cannabinoidok lassítják a gastrointestinalis tranzitidőt, másrészt pedig szupprimálják a gyulladásos mediátorok termelődését, így összességében a tünetek jelentős javulását eredményezik (23). A fenti hatások mellett a CB2-aktiváció az ereken csökkenti a vascularis gyulladást (23). A cannabinoidok jól ismert antiasthmaticus hatásának is egyik alapvető oka e vegyületek gyulladásgátló tulajdonsága.

A fentiek alapján terápiás cél lehet olyan cannabinoid vegyületek alkalmazása, amelyek pszichoaktivitással nem rendelkeznek, ugyanakkor csökkentik a gyulladásos citokinek termelődésének mértékét (23).

 

Táplálékfelvétel, energia-háztartás

Évezredes megfigyelés, hogy a cannabisfogyasztás első napjaiban étvágyfokozódás figyelhető meg, amelyet követően a testsúly fokozatos gyarapodása következik be állandó mennyiségű táplálékfelvétel mellett is. Ezért az endocannabinoid rendszer felfedezését követően felmerült a kérdés, hogy milyen szerepe van e rendszernek az étvágy szabályozásában és az energiametabolizmusban. Az endocannabinoidok kutatásának talán legjobban felderített területe ez, hiszen nemcsak preklinikai, hanem klinikai adatok is rendelkezésünkre állnak. A preklinikai adatok alapján az endocannabinoid rendszer három különböző területen is jelentős befolyást gyakorol a táplálékfogyasztás és az energia-háztartás szabályozására.

1. Kísérleti körülmények között a hypothalamusba vagy szisztémásan adott endocannabinoidok hatására fokozódik a táplálékfelvétel (24). Munkacsoportunk eredményei azt mutatták, hogy ételmegvonást követően a CB1-hiányos egerek kevesebb táplálékot vesznek fel, mint kontrolltársaik, és míg az utóbbiak táplálékfelvételét a CB1-antagonista rimonabanttal gátolni lehet, addig a CB1-hiányos egerekét nem (25). Mindezek alapján az éhség motiválta táplálékfelvétel szabályozásában a CB1-receptoron ható endocannabinoidok is részt vesznek. A leptin egy anorexigén hormon, amelyet a zsírsejtek választanak el a táplálkozást követően. A leptinrezisztencia, illetve -hiány esetében – amely alkalmas modellje a humán obesitasnak – a CB1-antagonista rimonabant képes gátolni a hyperphagiát, amely azt jelzi, hogy a leptinhatás hiánya fokozott endocannabinoid-aktivitást eredményez (25). Erre utal az a tény is, hogy leptinrezisztens vagy -hiányos állatokban magasabb endocannabinoid-szintek mérhetők a hypothalamusban (25). Az endocannabinoid rendszer hypothalamicus jelenlétét bizonyítja, hogy CB1-receptorok találhatók számos, a táplálékfelvétel szabályozásában részt vevő neuropeptidet szintetizáló neuronon, például a paraventricularis magban, a nucleus arcuatusban és a lateralis hypothalamusban (26). A fenti adatok alapján a hypothalamicus endocannabinoid rendszer a leptin mediálta neurális hálózat részeként egy orexigén mechanizmus, amely aktiválja a CB1-receptorokat ételmegvonás esetén.

2. Az endocannabinoidok nemcsak a hypothalamusban, hanem a limbicus rendszerben is beindítanak orexigén mechanizmusokat. Ételmegvonást követően mindkét ismert endocannabinoid szintje szignifikánsan nő a limbicus agy területén, míg táplálkozás alatt az endocannabinoidok szintje szignifikánsan csökken (27). A CB1-receptorok gátlása főként az édes ételek (szukróz, sűrített tej) és az alkohol fogyasztását csökkenti, emellett az opioid μ-receptor-antagonisták és a CB1-receptor antagonista hatása összeadódik a táplálékfelvétel gátlásában, amely szinergista kapcsolatot feltételez e rendszerek között (28). Mindezek alapján az endocannabinoid rendszer a táplálékfelvétel motivációjának megerősítésében és fenntartásában is jelentős szerepet játszik.

3. A CB1-receptor-antagonista rimonabant táplálékfelvételre kifejtett gátló hatása csak átmeneti (pár napig tartó), ugyanakkor a testsúlycsökkenés hosszan tartó kezelése kapcsán folyamatosan megfigyelhető volt a különböző állatmodellekben [normál patkányok, diéta indukálta obes (DIO) egerek]. Ezek alapján nyilvánvalóvá vált, hogy nemcsak a táplálékfelvétel csökkenése, hanem egyéb hatások is szerepet játszanak a rimonabant okozta testsúlycsökkentő hatásban. A CB1-receptor-hiányos („knockout”) egerek születésüket követően 12 hétig kismértékben ugyan, de szignifikánsan kisebb testsúlyúak, mint kontrolltársaik. A kisebb testsúly a kevesebb zsírszövet következménye (26). Az endocannabinoid rendszer perifériás hatását a zsírsejteken, elsősorban a metabolikusan aktív abdominalis zsírszövetben fejti ki. E hatás központi elemei a zsírsejtek által termelt plazmafehérje, az adiponektinszintézis szabályozása, a lipoprotein-lipáz-aktivitás növelése, fokozott lipogenesis és csökkent zsírsavoxidáció (26, 29). Emellett igazolódott, hogy az endocannabinoid hatására a májban fokozódik a lipogenesis (30), illetve a pancreas béta-sejteiben az inzulinszekréció (31). Ugyanakkor rimonabant hatására fokozódik az izomzat glükózfelvétele (javuló glükóztolerancia), megnő az energialeadás (termogenezis) (32) és fokozódik a zsírsejtek adiponektinelválasztása (29). Emellett obes állatokban megnövekedett a CB1-receptorok expreszsziója, kövér betegekben emelkedett a plazmában az endocannabinoid-szint, valamint csökkent az endocannabinoidokat bontó enzim szintje (29, 31).

Az igen izgalmas preklinikai adatok, amelyek alapján a fokozott endocannabinoid-aktivitás hozzájárulhat az obesitas és metabolikus szövődményeinek kialakulásához, nagy, multicentrikus klinikai vizsgálatokhoz is vezettek. A RIO-EUROPE III. fázisú vizsgálatba 1507 olyan kövér, európai egyént vontak be, akiknek BMI-értéke meghaladta a 30 vagy a 27 ttkg/m2-t és még dyslipidaemiában, illetve hypertoniában is szenvedtek. Napi 20 mg rimonabant és enyhén hipokalóriás étrend mellett nemcsak a kezeltek testsúlya csökkent szignifikáns mértékben a placebocsoporthoz képest, de a plazmatriglicerid-, a plazmainzulinszint és az inzulinrezisztencia is, míg a HDL-koleszterin értéke emelkedett. A testsúlycsökkenéssel párhuzamosan csökkent a haskörfogat is, amely arra mutat rá, hogy elsősorban a metabolikusan igen aktív abdominalis zsírszövet vesztett mennyiségéből az aktív kezelés hatására (33).

Hasonló eredményeket hozott a RIO-North America vizsgálat, amely két évig tartott. Az első évet követően újra randomizálták a betegeket, és azon betegekben, akik a korábbi aktív kezelésről placebóra váltottak, a testsúly a kiindulási értékre emelkedett, míg a továbbra is rimonabantkezelésben részesülők testsúlya alacsony maradt (34).

A RIO-LIPID vizsgálatban szintén több mint 1000 beteg vett részt. Az aktívan kezeltek csoportjában, hasonlóan a másik két vizsgálathoz, szignifikánsan csökkent a testsúly (8,6±6,0 kg) és a haskörfogat (9,1± 6,6 cm) (4. ábra). Emellett ebben a vizsgálatban is csökkent a trigliceridérték, emelkedett a HDL-koleszterin-érték, javult a glükóztolerancia, emelkedett az adiponectinszint, amelyek összességében a metabolikus szindrómás betegek arányának jelentős, 50%-os csökkenéséhez vezetett. Ebben a vizsgálatban, szemben a másik kettővel, egy enyhe szisztolés és diasztolés vérnyomáscsökkenés is megfigyelhető volt, amely azonban elmaradt a hasonló mértékű testsúlycsökkenésnél várhatótól. Ez a megfigyelés mindenképpen további vizsgálatokat igényel (35).

4. ÁBRA. A RIO-LIPID vizsgálatban napi 20 mg rimonabant hatására szignifikánsan csökkent a testsúly és a haskörfogat, amelyet jótékony metabolikus hatások kísértek (35). (A Massachusetts Medical Society engedélyével, 2005.)

A RIO-LIPID vizsgálatban napi 20 mg rimonabant hatására szignifikánsan csökkent a testsúly és a haskörfogat, amelyet jótékony metabolikus hatások kísértek (35). (A Massachusetts Medical Society engedélyével, 2005.)

Fontos megjegyezni, hogy e vizsgálatokban a metabolikus tényezőkben bekövetkező javulás függetlennek tűnt a testsúlycsökkenés mértékétől. Ez aláhúzza a preklinikai adatok közül azok jelentőségét, amelyek az endocannabinoid rendszer blokkolásának perifériás zsírszövetre gyakorolt humoralis hatásait igazolják. A klinikai vizsgálatok során a vizsgált személyek jól tolerálták az aktív hatóanyagot, leggyakoribb mellékhatásként émelygés, hasmenés, illetve pszichiátriai mellékhatások, elsősorban depresszió jelentkezett. Ez utóbbi mellékhatás mértékét jelzi, hogy például a RIO-Europe vizsgálatban a betegek 3,7%-a emiatt hagyta abba a kezelést (megjegyzendő azonban, hogy a placeboágban hasonló okok miatt a betegek 3,0%-a függesztette fel a kezelést) (33). Az eddigi klinikai vizsgálatok bizonyító erejűek a tekintetben, hogy a CB1-receptor blokkolása egyedülálló hatásmechanizmusú terápiás lehetőséget képvisel a fokozott endocannabinoid-aktivitással járó obesitasban és az ezzel társult metabolikus szindrómában. Nyilván fontos szerepet fog kapni ezeknek a betegeknek a kezelésében a kombinációk alkalmazása is (rimonabant+statin, rimonabant+inzulin, rimonabant+inzulinérzékenységet fokozó szerek).

 

Cardiovascularis rendszer

Az elmúlt évtizedben nagy jelentőségű felismerések születtek az endocannabinoid rendszer cardiovascularis hatásaival kapcsolatban is. E hatások igen összetettek, hiszen számos adat bizonyítja, hogy az endocannabinoidok a szív- és érrendszer majd minden elemének működését befolyásolják, és összességükben jelentős fokú vérnyomáseséshez vezetnek. Direkt vasodilatator hatásuk van (8), negatív inotrop hatást fejtenek ki a myocardiumra (36), valamint aktiválják a cardiovascularis szabályozásban szerepet játszó centrális szimpatikus idegrendszert (37). E hatások döntő többségét lényegében CB1-receptorok mediálják, ez alól, úgy tűnik, a myocardium ischaemiás prekondíciója, illetve ischaemiás-reperfúziós károsodása tűnik kivételnek, amelyben a CB2-receptorok szerepét vetették fel. Ugyancsak érdekes megfigyelés, hogy az atheroscleroticus plakkokban levő immunsejtekben CB2-receptor jelenlétét mutatták ki, és e receptorok blokkolása specifikus antagonistával gátolja a cannabinoidok antiatherogen hatását (38). Az endocannabinoid rendszer tónusos aktivitását igazolták különböző etiológiájú hypertoniában, amikor kompenzáló mechanizmusként, a CB1-receptorok aktivációja útján, a myocardiumban negatív inotropia, az erekben vasodilatatio jön létre (39). E tónus fokozása (például az endocannabinoidok enzimatikus lebomlásának gátlásával) újszerű terápiás lehetőséget jelenthet a hypertonia kezelésében (4).

Különösen figyelemre méltók az endocannabinoid rendszer olyan nagy letalitású kórképekben betöltött szerepével kapcsolatos kutatási eredmények, mint a különböző etiológiájú súlyos keringési elégtelenség, a sokk. Miután a cannabinoidok okozta vérnyomásesés mértéke igen jelentős, felvetődött a kérdés, hogy van-e szerepe ennek a rendszernek a sokk különböző formáinak patogenezisében. Egyértelmű adatok igazolják e rendszer aktiválódását vérzéses (40), szeptikus (41) és kardiogén (42) sokkban. A hypotensio hátterében részben vasodilatatio, részben jelentős fokú kardiodepresszió áll. Érdekes módon bizonyos endocannabinoidok okozta hatás nem védhető ki az eddig ismert receptorantagonistákkal, amely felveti a két ismert receptor mellett egyéb cannabinoidreceptorok létezésének lehetőségét is.

Hazánkban is jelentős morbiditási tényező a különböző eredetű májcirrhosis, amely előrehaladott stádiumában mindmáig ismeretlen okú, ge-neralizált vasodilatatióval jár együtt. Munkacsoportunk a cannabinoid rendszer aktivációját igazolta ebben a nagy letalitású kórképben (43) (lásd később).

Az endogén cannabinoidok által kiváltott jelentős cardiovascularis hatások rendkívül komplexek, és nem magyarázhatók meg egy kizárólagos mechanizmussal, minthogy nem igazolható mindössze egy célszerv vagy célsejt szerepe sem e hatások létrejöttében. Az elmúlt 15 év kutatásai azt bizonyították, hogy ezek jelentős részéért a CB1-receptor-aktiváció felelős. Ilyen hatásnak tűnik a noradrenalinfelszabadulás preszinaptikus gátlása a szimpatikus végkészülékekben. A hypertonia bizonyos eseteiben a szimpatikus kiáramlás és tónus fokozott volta patogenetikai tényező, ezekben az esetekben terápiás lehetőségként merül fel egy nem pszichoaktív CB1-receptor-agonista alkalmazása vagy az endogén cannabinoidok hatásának fokozása (például enzimatikus lebomlásuk vagy a sejtekbe történő újrafelvételük gyógyszeres gátlásával).

 

Gastrointestinalis és hepaticus rendszer

A cannabinoidok amellett, hogy gyulladásgátló hatásúak, csökkentik a gastrointestinalis motilitást és a nyálkahártya-szekréciót. Preklinikai adatok alapján gyulladásos bélbetegségekben (colitis ulcerosa, Crohn-betegség) aktiválódik az endocannabinoid rendszer, mintegy a motilitást és gyulladást gátló endogén védőmechanizmus (23, 44). Érdekes megjegyezni, hogy úgy tűnik, a gastrointestinumban nemcsak a CB1-, hanem a főként az immunrendszerben reprezentált CB2-receptor is felelős az endocannabinoid fenti hatásaiért. Természetesen humán vizsgálatoknak kell megerősíteniük a preklinikai adatokat (endogén cannabinoid lebomlását gátló szerek, anandamid reuptake inhibitorok alkalmazása), e vizsgálatok azonban még váratnak magukra.

A májcirrhosist szisztémás hypotonia, mesenterialis vasodilatatio és portalis nyomásnövekedés kialakulása jellemzi. Patkányokban e hatásokat gátolni lehetett CB1-receptor-antagonista alkalmazásával, amely a májcirrhosisban létrejövő endogén cannabinoidtónus kialakulására utal (43). Munkacsoportunk májcirrhosisban szenvedő betegekből származó vérmintákban is igazolta a cannabinoid rendszer aktivációját. Emellett e betegek májából izolált vascularis endothelialis sejtekben a CB1-receptor-sűrűség háromszorosa volt a kontrollnak (43). Újabb adatok pedig myocardialis CB1-receptoron keresztül megvalósuló cirrhosisos cardiomyopathia létrejöttére utalnak (45). A hemodinamikai hatások mellett fontos megjegyezni, hogy a legújabb adatok szerint az experimentális májfibrosis progreszsziója lassabb a CB1-hiányos egerekben, illetve a rimonabantkezelésben részesült kísérleti állatokban (46).

 

Csontrendszer

Az endocannabinoid rendszernek a csonttömeg szabályozásában betöltött szerepére utal néhány új felismerés. Egyrészt kimutatták, hogy az osteoblastok és osteoclastok CB2-receptorokat expresszálnak (7). Emellett CB2-receptor-hiányos egerekben kifejezett korfüggő csontvesztés figyelhető meg a kontrollállatokhoz képest, valamint az ovariectomia indukálta csontvesztést ki lehet védeni szelektív CB2-agonistával (az osteoclastszám csökkenése és az endocorticalis csontképződés elősegítése révén) (7). Ezeknek ellentmondanak más kutatók adatai, akik azt találták, hogy elsősorban a CB1-receptoroknak van szerepe a csontképződés szabályozásában, és in vitro vizsgálataik szerint a CB1-receptor-antagonista vegyület gátolta az osteoclast-aktivitást (47). Az eddigi vizsgálatok ellentmondásait nyilvánvalóan csak további, a világszerte nagy problémát jelentő osteoporosis kezelése szempontjából igen izgalmas kutatómunka tisztázhatja.

 

Malignus betegségek

Amellett, hogy a fitocannabinoid THC-t és származékait rákos betegek kemoterápia okozta hányingerének kezelésére és AIDS-betegek étvágystimulálására az amerikai Gyógyszerügyi Hivatal (Food and Drug Administration, FDA) jóváhagyta, számos kísérleti adat mutatja azt, hogy az endocannabinoidok elősegítik az apoptotikus sejthalált, gátolják a proliferációt és a migrációt, valamint az érújdonképződést különböző tumoros sejtvonalakban, illetve daganatokban (48). Emellett azonban meg kell jegyezni, hogy bizonyos daganattípusok esetén a fenti daganatellenes hatások csak nagyobb koncentráció esetén érvényesülnek, és kis koncentrációban a cannabinoid indukálta immunszuppresszió miatt még fokozódhat is a daganat növekedése vagy a metasztázisképzés gyakorisága (49).

 

Szemészeti hatások

Az endocannabinoidok, aktiválva az ocularis CB1-receptorokat, részt vesznek az intraocularis nyomás szabályozásában (lokális vasodilatatio, kapilláris nyomáscsökkenés) (50), emellett védőhatásúnak tűnnek retinopathiákban, miután a CB1-aktiváció segít megőrizni a vér-retina gát épségét (51).

 

Reproduktív rendszer

A spermiumokon működő CB1-receptorok vannak, ezek aktivációja a sperma fertilizációs képességének gátlását eredményezik (52). Ugyanakkor állatkísérletek szerint centrálisan alkalmazott CB1-receptor-gátlás erekciót indukálhat (53). Az uterusban képződő anandamid magas szintje vetéléshez vezet. Az endocannabinoidok emellett jelentősen befolyásolják a különböző szexuálhormonok termelődését is (54).

 

Összegzés

Nehéz teljes képet adni arról a sokféle hatásról, amely jellemző az endocannabinoid rendszerre. Tanulmányom célja az volt, hogy összefoglaljam az eddigi legfontosabb ismereteket. Az endocannabinoid rendszer különböző hatásait taglaló fejezetcímek jelzik, hogy kevés olyan ága van az orvostudománynak, ahol ne bukkanna fel ennek a rendszernek valamilyen szerepe. A jövőben nyilván egyre több esetben merül fel az endocannabinoid rendszer működésének befolyásolása a legkülönbözőbb betegségek kezelése kapcsán. Bizonyos területeken már klinikai vizsgálatok zajlanak ilyen gyógyszerekkel (metabolikus szindróma), más területeken még csak most születnek tervek klinikai tanulmányok végzésére. Egy biztos: a közeljövőben még sok érdekes újdonság várható e témában.

 

Irodalom

  1. Gaoni Y, Mechoulam R. Isolation, structure and partial synthesis of an active constituent of hashish. J Amer Chem Soc 1964;86:1646-7.
  2. Matsuda LA, Lolait SJ, Browstein MJ, Young AC, Bonner TI. Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA. Nature (London) 1990;346:561-4.
  3. Munro S, Thomas KL, Abu-Shaar M. Molecular characterization of a peripheral receptor for cannabinoids. Nature (London) 1993; 365:61-5.
  4. Pacher P, Bátkai S, Kunos G. The endocannabinoid system as an emergeing target of pharmacotherapy. Pharmacol Rev 2006; 58:389-462.
  5. Van Sickle MD, Duncan M, Kingsley PJ, Mouihate A, Urbani P, Mackie K, et al. Identification and functional characterization of brainstem cannabinoid CB2 receptors. Science 2005;310:329-32.
  6. Juan-Pico P, Fuentes E, Javier Bermudez-Silva F, Javier Diaz-Molina F, Ripoll C, Rodrigez de Fonseca F, et al. Cannabinoid receptors regulate Ca(2+) signals and insulin secretion in pancreatic beta-cell. Cell Calcium 2005;39:155-62.
  7. Ofek O, Karsak M, Leclerc N, Fogel M, Frenkel B, Wright K, et al. Peripheral cannabinoid receptor, CB2, regulates bone mass. Proc Natl Acad Sci USA 2006;103(3):696-701.
  8. Járai Z, Wagner JA, Varga K, Lake KD, Compton DR, Martin BR, et al. Cannabinoid-induced mesenteric vasodilation through an endothelial site distinct from CB1 or CB2 receptors. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96:14136-41.
  9. Hájos N, Ledent C, Freund TF. Novel cannabinoid-sensitive receptor mediates inhibiton of glutamatergic synaptic transmission in the hippocampus. Neuroscience 2001;106:1-4.
  10. Rinaldi-Carmona M, Barth F, Héaulme M, Shire D, Calandra B, Congy C, et al. SR141716A, a potent and selective antagonist of the brain cannabinoid receptor. FEBS Lett 1994;350:240-244.
  11. Rinaldi-Carmona M, Barth F, Millan J, Derocq JM, Casellas P, Congy C, et al. SR144528, the first potent and selective antagonist of the CB2 cannabinoid receptor. J Pharmacol Exp Ther 1998; 284:644-50.
  12. Ledent C, Valverde O, Cossu G, Petitet F, Aubert JF, Beslot F, et al. Unresponsiveness to cannabinoids and reduced addictive effects of opiates in CB1 receptor knockout mice. Science 1999;283: 401-4.
  13. Devane WA, Hanus L, Breuer A, Pertwee RG, Stevenson LA, Griffin G, et al. Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor. Science 1992;258:1946-9.
  14. Mechoulam R, Ben-Shabat S, Hanus L, Ligumsky M, Kaminski NE, Schatz AR, et al. Identification of an endogenous 2-monoglyceride, present in canine gut, that binds to cannabinoid receptors. Biochem Pharmacol 1995;50:83-90.
  15. Di Marzo V, Fontana A, Cadas H, Schinelli S, Cimino G, Schwartz J-C, et al. Formation and inactivation of endogenous cannabinoid anandamide in central neurons. Nature (London) 1994;372:686-91.
  16. Dinh TP, Carpenter D, Leslie FM, Freund TF, Katona I, Sensi SL, et al. Brain monoglyceride lipase participating in endocannabinoid inactivation. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99:10819-24.
  17. Ramos JA, Gonzalez S, Sagredo O, Gomez-Ruiz M, Fernandez-Ruiz J. Therapeutic potential of the endocannabinoid system in the brain. Mini Rev Med Chem 2005;5:609-17.
  18. Romero J, Lastres-Becker I, de Miguel R, Berrendero F, Ramos JA, Fernandez-Ruiz J. The endogenous cannabinoid system and the basal ganglia. Biochemical, pharmacological and therapeutic aspects. Pharmacol Ther 2002;95:137-52.
  19. Wallace MJ, Martin BR, DeLorenzo Rj. Evidence for a physiological role of endocannabinoids in the modulation of seizure threshold and severity. Eur J Pharmacol 2002;452:295-301.
  20. Laviolette SR, Grace AA. The roles of cannabinoid and dopamine receptor systems in neural emotional learning circuits: implications for schizophrenia and addiction. Cell Mol Life Sci 2006; 63(14):1597-613.
  21. Hill MN, Ho WS, Sinopoli KJ, Viau V, Hillard CJ, Gorzalka BB. Involvement of the endocannabinoid system in the ability of long-term tricyclic antidepressant treatment to suppress stress-induced activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Neuropsychopharmacology 2006. May 10; [Epub ahead of print].
  22. Ottani A, Leone S, Sandrini M, Ferrari A, Bertolini A. The analgesic activity of paracetamol is prevented by the blockade of cannabinoid CB1 receptors. Eur J Pharmacol 2006;531:280-81.
  23. Klein TW. Cannabinoid-based drugs as anti-inflammatory therapeutics. Nat Rev Immunol 2005;5:400-411.
  24. Williams CM, Kirkham TC. Anandamide induces overeating: mediation by central cannabinoid (CB1) receptors. Psychopharmacology (Berlin) 1999;143:315-7.
  25. Di Marzo V, Goparaju SK, Wang L, Liu J, Batkai S, Járai Z, et al. Leptin-regulated endocannabinoids are involved in maintaining food intake. Nature 2001;410(6830):822-5.
  26. Cota D, Marsicano G, Tschop M, Grubler Y, Flachskamm C, Schubert M, et al. The endogenous cannabinoid system affects energy balance via central orexigenic drive and peripheral lipogenesis. J Clin Invest 2003;112(3):423-31.
  27. Kirkham TC, Williams CM, Fezza F, Di Marzo V. Endocannabinoid levels in rat limbic forebrain and hypothalamus in relation to fasting, feeding and satiation: stimulation of eating by 2-arachidonoyl glycerol. Br J Pharmacol 2002;136(4):550-7.
  28. Kirkham TC, Williams CM. Synergistic effects of opioid and cannabinoid anatgonists on food intake. Psychopharmacology (Berlin) 2001;159:267-70.
  29. Bensaid M, Gary-Bobo M, Esclangon A, Maffrand JP, Le Fur G, Oury-Donat F, et al. The cannabinoid CB1 receptor antagonist SR141716 increases Acrp30 mRNA expression in adipose tissue of obese fa/fa rats and in cultured adipocyte cells. Mol Pharmacol 2003;63(4):908-14.
  30. Osei-Hyiaman D, DePetrillo M, Pacher P, Liu J, Radaeva S, Batkai S, et al. Endocannabinoid activation at hepatic CB1 receptors stimulates fatty acid synthesis and contributes to diet-induced obesity. J Clin Inves 2005;115:1298-305.
  31. Matias I, Gonthier M-P, Orlando P, Martiadis V, De Petrocellis L, Cervino C, et al. Regulation, function and dysregulation of endocannabinoids in obesity and hyperglycemia. J Clin Endocrin Metab 2006;91(8):3171-80.
  32. Liu YL, Connoley IP, Wilson CA, Stock MJ. Effects of the cannabinoid CB1 receptor antagonist SR141716 on oxygen consumption and soleus muscle glucose uptake in Lep(ob)/Lep(ob) mice. Int J Obes Relat Metab Disord 2005;29:183-7.
  33. Van Gaal LF, Rissanen AM, Scheen AJ, Ziegler O, Rossner S for the RIO-Europe Study Group. Effects of the cannabinoid-1 receptor blocker rimonabant on weight reduction and cardiovascular risk factors in overweight patients: 1-year experience from the RIO-Europe study. Lancet 2005;365:1389-97.
  34. Pi-Sunyer FX, Aronne LJ, Heshmati HM, Devin J, Rosenstock J for the RIO-North America Group. Effect of rimonabant, a cannabinoid-1 receptor blocker on weight and cardiometabolic risk factors in overweight or obese patients. JAMA 2006;295:761-75.
  35. Després J-P, Golay A, Sjöström L for the Rimonabant in obesity – lipids study group. Effects of rimonabant on metabolic risk factors in overweight patients with dyslipidemia. N Eng J Med 2005;353:2121-34.
  36. Bonz A, Laser M, Kullmer S, Kniesch S, Babin-Ebell J, Popp V, et al. Cannabinoids acting on CB1 receptors decrease contractile performance in human atrial muscle. J Cardiovasc Pharmacol 2003; 41:657-64.
  37. Niederhoffer N, Szabo B. Cannabinoids cause central sympathoexcitation and bradycardia in rabbits. J Pharmacol Exp Ther 2000;294:707-13.
  38. Steffens S, Veillard NR, Arnaud C, Pelli G, Burger F, Stub C, et al. Low dose oral cannabinoid therapy reduces progression of atherosclerosis in mice. Nature (London) 2005;434:782-6.
  39. Bátkai S, Pacher P, Osei-Hyiaman D, Radaeva S, Liu J, Harvey-White J, et al. Endocannabinoids acting at CB1 receptors regulate cardiovascular function in hypertension. Circulation 2004;110: 1996-2002.
  40. Wagner JA, Varga K, Ellis EF, Rzigalinski BA, Martin BR, Kunos G. Activation of peripheral CB1 cannabinoid receptors in haemorrhagic shock. Nature (London) 1997;390:518-21.
  41. Varga K, Wagner JA, Bridgen DT, Kunos G. Platelet- and macrophage-derived cannabinoids are involved in endotoxin-induced hypotension. FASEB J 1998;12:1035-44.
  42. Wagner JA, Hu K, Bauersachs J, Karcher J, Wiesler M, Goparaju SK, et al. Endogenous cannabinoids mediate hypotension after experimental myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2001; 38:2048-54.
  43. Bátkai S, Járai Z, Wagner JA, Goparaju SK, Varga K, Liu J, et al. Endocannabinoids acting at vascular CB1 receptors mediate the vasodilated state in advanced liver cirrhosis. Nature Medicine 2001;7:827-32.
  44. Kunos G, Pacher P. Cannabinoids cool the intestine. Nat Med 2004;10:678-9.
  45. Pacher P, Bátkai S, Kunos G. Cirrhotic cardiomyopathy: an endocannabinoid connection? Br J Pharmacol 2005;146:313-4.
  46. Teixeira-Clerc F, Julien B, Grenard P, Tran Van Nhieu J, Deveaux V, Li L, et al. CB1 cannabinoid receptor antagonism: a new strategy for the treatment of liver fibrosis. Nat Med 2006;12(6):671-6.
  47. Idris AI, van ‘t Hof RJ, Greig IR, Ridge SA, Baker D, Ross RA, et al. Regulation of bone mass, bone loss and osteoclast activity by cannabinoid receptors. Nat Med 2005;11(7):774-9.
  48. Guzmán M. Cannabinoids: potential anticancer agents. Nature Rev Cancer 2003;3:745-55.
  49. McKallip RJ, Nagarkatti M, Nagarkatti PS. Delta-9-tetrahydrocannabinol enhances breast cancer growth and metastasis by supression of the antitumor immune response. J Immunol 2005; 174:3281-9.
  50. Jarvinen T, Pate DW, Laine K. Cannabinoids in the treatment of glaucoma. Pharmacol Ther 2002;95(2):203-20.
  51. El-Remessy AB, Al-Shabrawey M, Khalifa Y, Tsai NT, Caldwell RB, Liou GI. Neuroprotective and blood-retinal barrier-preserving effects of cannabinoids in experimental diabetes. Am J Pathol 2006;168:235-44.
  52. Rossato M, Ion Popa F, Ferigo M, Clari G, Foresta C. Human sperm express cannabinoid receptor CB1, the activation of which inhibits motility, acrosome reaction, and mitochondrial function. J Clin Endocrinol Metab 2005;90(2):984-91.
  53. Melis MR, Succu S, Mascia MS, Sanna F, Melis T, Castelli MP, et al. The cannabinoid receptor antagonist SR-141716A induces penile erection in male rats: involvement of paraventricular glutamic acid and nitric oxide. Neuropharmacology 2006;50(2):219-28.
  54. Gammon CM, Freeman GM Jr, Xie W, Petersen SL, Wetsel WC. Regulation of gonadotropin-releasing hormone secretion by cannabinoids. Endocrinology 2005;146:4491-9.


THE ROLE OF THE ENDOCANNABINOID SYSTEM

Cannabinoid research in the last two decades became one of the most important fields in medical science, mainly because of the discovery of the endocannabinoid system and the understanding of the close connections between this system and several important diseases and pathological states.
The endocannabinoid system has been shown to be present and active in many tissues and organs including the central nervous, gastrointestinal and reproductive systems, liver, lungs and bones. Its role in eye function, malignant diseases, pain and inflammation has also been studied. This review gives a summary of all these results with special attention to the role of the endocannabinoid system in energy metabolism and cardiovascular regulation.

endocannabinoid system, rimonabant, obesity, blood pressure, metabolic syndrome