LAM 2006;16(6):527-33.

ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK

Az elhízás szerepe a gasztroenterológiai kórképekben

dr. Madácsy László¹ (levelező szerző), dr. Gyökeres Tibor², dr. Király Ágnes³, dr. Lakatos László⁴,
¹Fejér Megyei Szent György Kórház, I. Sz. Belgyógyászati Osztály, 8000 Székesfehérvár, Seregélyesi út 3. E-mail: lmadacsy@mail.fmkorhaz.hu
²MÁV Kórház és Központi Rendelőintézet, Gasztroenterológiai Osztály, Budapest
³Pécsi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar, Családorvostani Intézet és III. Sz. Belgyógyászati Klinika, Pécs
⁴Csolnoky Ferenc Megyei Kórház, I. Sz. Belgyógyászati Osztály, Veszprém

Érkezett: Érkezett: 2005. november 8.Elfogadva: 2006. május 2.

A kóros kövérség (elhízás, obesitas) az utóbbi tíz évben a fejlett országokban szociális problémából valódi népbetegséggé nőtte ki magát, olyannyira, hogy a dohányzás mögött a második helyet foglalja el a megelőzhető haláloki tényezők között (1). A WHO adatai szerint a BMI (body mass index: testtömeg/testfelszín) alapján a teljes amerikai populáció 64%-a a túlsúlyos (BMI >25 ttkg/m²) vagy kórosan kövér (BMI >30 ttkg/m²) kategóriába esik (1, 2). Az obesitas okozta megbetegedések kezelési költségei az Egyesült Államokban 78,5 milliárd dollár többletkiadást jelentenek évente (1). Magyarországon a 2004-es statisztikai adatok szerint az obesitas a teljes populáció több mint 50%-át érinti, ezzel hazánk az Egyesült Államok mögött a hatodik helyen áll a kövérségi világranglistán. Nyilvánvaló, hogy a jövőben ez a tendencia tovább romlik, hiszen az utóbbi 25 évben az Egyesült Államokban az elhízott gyermekek aránya megkétszereződött (2).

Az elhízás világméretű, robbanásszerű epidémiája hátterében számos szociológiai, életmódbeli és össztársadalmi tényező együttes, egy irányba ható változása áll (ülőmunka elterjedése, az étkezési szokások változása, éttermek „super size” marketingje, a testmozgás hiánya, és a szabadidőben a kizárólagos televíziónézés, számítógép-használat).

Bár az elmondottakból kitűnik, hogy az elhízás nem csak esztétikai probléma, mégis még a gyakorló orvost is meghökkentheti az elhízással kapcsolatba hozható fontosabb kórképek hosszú listája (1. táblázat). Még inkább elgondolkodtatók azok az adatok, amelyek az elhízással kapcsolatba hozható daganatos megbetegedéseket szemléltetik (2. táblázat) (3). Az obesitas kezelését tekintve első helyen áll a rendszeres testmozgás, a kontrollált diéta és a fokozatos testsúlycsökkentés elvének betartása. Súlyosabb esetekben szükség lehet szakorvosi konzíliumra, esetleg felvételre erre specializált kórházi osztályra, ahol a komplex endokrinológiai és metabolikus kivizsgálást követően a diéta oktatása és betartatása mellett gyógyszeres kezelést is beállítanak. Felmerül annak az igénye is, hogy fokozottabb intenzitású szűrést végezzenek egyes tápcsatornai daganatok (nyelőcső, colon) irányába a kórosan kövér betegek csoportjában, illetve a BMI, mint önálló rizikófaktor bekerüljön a tápcsatornai tumorok szűrési protokolljába. Az obesitassal összefüggő kórképek közül, közegészségügyi jelentőségük miatt, elsősorban a cardiovascularis megbetegedésekkel (arteriosclerosis, hyperlipidaemia, ischaemiás szívbetegség, magasvérnyomás-betegség, diabetes mellitus) foglalkoznak, a gasztroenterológiai vonatkozásokról viszonylag kevés adat áll rendelkezésünkre. Jelen összefoglaló munkánkban ezt a hiányt szeretnénk pótolni részletes szakmai és irodalmi áttekintést nyújtva az elhízással öszszefüggő fontosabb gasztroenterológiai megbetegedésekről.

1. TÁBLÁZAT. Az elhízással összefüggésbe hozható megbetegedések előfordulásuk gyakorisága szerint (a gasztroenterológiai megbetegedéseket dőlt betűvel kiemeltük)

Nagy kockázat (OR>2): epehólyag-kövesség, gastrooesophagealis reflux betegség, májsteatosis (zsírmáj), 2-es típusú diabetes mellitus, magasvérnyomás-betegség, ischaemiás szívbetegség, hyperlipidaemia, inzulinrezisztencia, arteriosclerosis, hyperuricaemia, köszvény, alvási apnoe szindróma, osteoarthritis. Kis kockázat (OR>1): nem alkoholos steatohepatitis és cirrhosis, hepatocellularis carcinoma, cardia környéki malignus daganatok, pancreatitis, malignus pancreasdaganatok, colorectalis polip és carcinoma, tápcsatorna-, epeúti motilitási zavarok, irritábilis bél szindróma, emlő- és endometriumcarcinoma, polycystás ovarium szindróma, fertilitási zavarok, fokozott műtéti és altatási kockázat. OR: valószínűségi arány

2. TÁBLÁZAT. Az elhízás (BMI>25) okozta daganatrizikó-növekedés (OR) a normál testsúlyú populációhoz viszonyítva daganattípusonként, nemekre lebontva

Férfiak Nők Összes malignus tumor 1,52 1,88 Vese 1,70 4,75 Myeloma 1,71 1,44 Non-Hodgkin-lymphoma – 1,95 Epehólyag 1,76 2,13 Vastagbél/végbél 1,84 1,46 Nyelőcső 1,91 2,64 Gyomor 1,94 – Hasnyálmirigy 2,61 2,76 Máj 4,52 1,68 Prostata 1,34 – Méhnyak – 3,2 Emlő – 2,12 Endometrium – 6,25 Ovarium – 1,51 BMI: body mass index; OR: valószínűségi arány

A nyelőcső betegségei és az elhízás

A gastrooesophagealis reflux betegség (GERD) és a kövérség egyaránt gyakori, gyakran együttesen jelentkező probléma a fejlett nyugati országokban. A GERD a felnőtt lakosság 25%-át is érintheti, nyelőcsőégés és regurgitatio formájában jelentkezve. Tényként szoktuk elfogadni, hogy a kövérség hajlamosít a GERD-re, és az életmódbeli tanácsok között is hangsúlyozzuk a testsúly csökkentésének szükségességét. A „kövérség egyenlő GERD” tétel azonban nem is olyan egyértelmű. Lundell és munkatársai nem találtak egyértelmű pozitív korrelációt a testtömeg és a nyelőcső kóros pH-paraméterei között (4). Más vizsgálatokban viszont arra a következtetésre jutottak, hogy a kövérség, elsősorban a rekeszsérvek gyakoribb előfordulása mi-att növeli a reflux, és ezen belül is az erozív refluxbetegség incidenciáját. Egy prospektív, 1300 beteget magába foglaló vizsgálatban pozitív korrelációt mutattak ki a testtömegindex és a rekeszsérv előfordulása között (5). BMI >30 esetén a rekeszsérv kialakulásának rizikója 4,2-szer nagyobb, mint a nem kövér populációban. A hiatushernia mellett viszont gyakrabban fordult elő erozív oesophagitis, ezáltal a kövér egyéneknél gyakrabban mutatható ki nyelőcsőgyulladás (5). A kumulatív tüneti score szignifikánsan nagyobb a morbid obes betegek esetében, mint az átlagpopulációban, különösen azoknál, akiknél egyidejűleg rekeszsérv jelenlétét is sikerült kimutatni. Másrészt az igen kövér betegek több mint felénél mértek kóros pH-értékeket, amellyel jól korrelált a nyelőcsőtünetek intenzitása és gyakorisága is (5).

A nyelőcsövet több mechanizmus védi a gyomortartalom káros hatásától, amelyeket a kövérség általánosságban negatívan befolyásol. Az elhízottakban a felszaporodó subcutan és intraabdominalis zsírszövet emeli az intraabdominalis nyomást, ezáltal növekszik a nyomásgradiens a gyomor és a nyelőcső között. Ezenkívül a hiatus oesophageusnak fekvő extra zsírszövet a His-szöget is kórosan megváltoztatja. Kövér betegekben végzett motilitásvizsgálatokkal azt is kimutatták, hogy esetükben csökken az alsó nyelőcsősphincter (LES) hasűri hossza és alapnyomása, ezáltal csökken a kompetenciája, gyakrabban jelentkezik átmeneti relaxáció, elhúzódóbbá válik a gyomor ürülése és megnyúlik a tubularis nyelőcsőtranzit ideje.

Egy vizsgálatban a 345 patológiásan kövér beteg 52%-ánál mutattak ki rekeszsérvet, 32%-ánál erozív refluxbetegséget, 51,7%-ánál a nyelőcső kóros pH-paramétereit, 18%-ánál alacsony alsónyelőcsősphincter-alapnyomást (6). Emellett a hypertensiv alsó nyelőcsősphincter, a diótörő nyelőcső, a nem specifikus, tubularis nyelőcsőclearance-t rontó motilitászavarok is gyakrabban fordultak elő (54%) a kövérekben, mint a normális testsúlyúaknál (7).

A motilitási zavarok mellett exogén okok is fokozzák a GERD előfordulási gyakoriságát a kórosan kövér betegekben. Így oki szerepet tulajdoníthatunk az elfogyasztott étel mennyiségének és minőségének. A gyomorfal feszülését fokozó, szén-dioxiddal dúsított üdítőitalok, a magasabb zsírtartalmú és nagy mennyiségű ételek elfogyasztása a kolecisztokinin- (CCK-) felszabadulás révén az alsó nyelőcsősphincter tranzitórikus relaxációját okozza. Az alkohol direkt alsónyelőcsősphincter-relaxációt idéz elő és így provokál refluxot (7).

A nyelőcsőjunkció adenocarcinomájának incidenciája jelentősen, évente 5–10%-kal nő a fejlett ipari országokban. Ezzel párhuzamosan a Barrett-oesophagus, mint praecancerosus állapot a refluxos betegek 10– 14%-ában fejlődik ki (8). A Barrett-eosophagus gyakrabban mutatható ki rendszeresen dohányzó és alkoholt fogyasztó kövér fehér férfiakban, amint azt egy 110 tünetmentes felnőtt bevonásával végzett vizsgálat eredménye mutatta. A Barrett-metaplasiához társuló súlyos dysplasia esetén a betegség átlagosan 7,3± 4,4 év alatt transzformálódott adenocarcinomává (8).

Egy prospektív, 1147 beteggel végzett tanulmány szerint a nyelőcsőjunkció adenocarcinomájának incidenciája az elhízottak esetében több mint kétszerese a normális testsúllyal élőkének (9). Pozitív korrelációt találtak továbbá a dohányzás, a refluxos tünetek megléte, az alacsony gyümölcs- és zöldségfogyasztás és a junkció adenocarcinomájának megjelenése között is.

Hepatobiliaris kórképek és az elhízás

Boncolási adatok alapján figyeltek fel először arra, hogy a cryptogen cirrhosis hepatis előfordulása szignifikánsan gyakoribb a kövér, mint a normális BMI-vel rendelkező cadaverekben (10). Ludwig és munkatársai közölték először, hogy a kövérséggel asszociált cryptogen cirrhosis kialakulásához vezető kór, a nem alkoholos steatohepatitis (NASH) önálló entitás (11). Ebben a közleményben a NASH-ra jellemző klinikummal (absztinencia, virális eredet hiánya mellett a májbioszia során macrovesicularis steatosis, lobularis, kerek sejtes beszűrődés, esetleg Mallory-testek, fibrosis és cirrhosis) rendelkező betegek 90%-a egyben kórosan kövér is volt. A jelenlegi definíció szerint a nem alkoholos zsírmájbetegség (NAFLD) magában foglalja a viszonylag ártalmatlan és jó prognózisú steatosist (egyszerű zsírmáj) és a sokszor progresszív jellegű gyulladásos formát, a NASH-t (12).

Túlsúlyos betegekben a cirrhosis komplikációi is sokkal gyakrabban fordulnak elő, ezért az obesitas önálló rizikófaktornak tekinthető a cirrhosis mortalitása szempontjából.

A nem alkoholos steatohepatitis klinikai tünetei: jobb bordaív alatti feszítő fájdalom, gyengeség, rossz általános közérzet, hepatomegalia, kóros májfunkciós laboratóriumi értékek, amelyek közül elsősorban az aszpartát-aminotranszferáz (ASAT) és alanin-aminotranszferáz (ALAT) szérumszintjének emelkedése (a normál érték kettő–ötszöröse, ALAT>ASAT) jellemző, de az esetek egyharmadában a cholestaticus enzimszintek (alkalikus foszfatáz – ALP, gamma-glutamil transzpeptidáz – gamma-GT) emelkedése is megfigyelhető (12). Mindenképpen nem alkoholos steatohepatitisre kell gondolni az ismert rizikófaktorok – obesitas, elhúzódó parenteralis táplálás, gyors fogyás, diabetes mellitus, hyperlipidaemia, tartós szteroidkezelés – fennállása esetén, vagy ha jejunoilealis bypassműtét szerepel az anamnézisben (12). A képalkotó vizsgálatok (hasi szonográfia, hasi CT) típusosan zsírmáj képét mutatják NASH-betegekben, de a diagnózis felállításához és a progresszió megítéléséhez döntő fontosságú, hogy májbiopsziát végezzünk (13).

Fontos hangsúlyozni, hogy az obesitas az alkoholos májbetegség és a krónikus vírushepatitisek (B és C) esetében is komoly rizikófaktornak számít a társuló fibrosis és cirrhosis progressziója tekintetében (14, 15). Túlsúlyos betegekben a cirrhosis komplikációi is sokkal gyakrabban fordulnak elő, ezért az obesitas önálló rizikófaktornak tekinthető a cirrhosis mortalitása szempontjából (16).

Az obesitas és a cirrhosis közötti egyértelmű klinikai kapcsolat patomechanizmusa sokrétű és nem teljesen tisztázott. Egyrészt az elhízáshoz társuló hyperleptinaemia (a zsírsejtekben termelődő energiabevitelt szabályozó peptid) összefüggésbe hozható az obesitashoz társuló fokozott mértékű fibrosissal, mivel a leptin hatására a májsinusoidokban lévő hepaticus stellate-sejtek proliferációval és fokozott kollagén-génexpresszióval válaszolnak (17). Erre a patomechanizmusra utal, hogy a leptinhiányos ob/ob egerek a kísérletesen előidézett cirrhosis kialakulásával szemben relatíve rezisztensek (18).

A kövér betegekben általában a magas szérumleptin-értékekhez alacsony szérumadiponektin-szintek társulnak. A legújabb vizsgálatok szerint az adiponektindeficiens egerek extrém fokban érzékenyek a széntetraklorid indukálta kísérletes májcirrhosis kialakulására és ez adiponektin adásával kivédhető (19). Adiponektin hatására reverzíbilisnek bizonyultak az alkoholos és nem alkoholos zsírmáj okozta klinikai és hisztológiai elváltozások (20). NASH-ban szenvedő betegnél az adiponektinszintet emelő terápiás intervenciók (diéta és testmozgás, illetve thiazolidindion-kezelés) szintén jótékony hatásúnak bizonyultak (21).

A fejlett országokban az obesitas incidenciájának ugrásszerű növekedésével párhuzamosan emelkedett a hepatocellularis carcinoma (HCC) morbiditása is (22), ami a hepatocellularis carcinoma és az obesitashoz társuló cirrhosis kapcsolatára utal (23). Kórosan kövér férfiakban a hepatocellularis carcinoma kialakulásának rizikója közel ötszöröse a normális BMI-vel rendelkező, referenciapopulációénak. Nem teljesen tisztázott, hogy a hepatocellularis carcinoma incidenciájának növekedése pusztán az előbbiek miatt jelentkezik vagy további faktoroknak – például a zsírmájban és NASH-ban jellegzetesen kimutatható hepaticus progenitor sejtvonalak expanziójának – is döntő szerepe van a fokozott carcinogenesis-hajlam kialakulásában (24). A hyperinsulinaemiának, a fokozott oxidatív stressznek és szabad gyökök jelenlétének, valamint a csökkent apoptózisnak is szerepet tulajdonítanak (25).

A koleszterinepekő-betegségre hajlamosító közismert faktorok – kövérség, életkor, női nem, a terhességek száma – mellett a szakirodalomban említik még az antikoncipiensek szedését, a dohányzást, az alkoholfogyasztást, a rendszeres testmozgás hiányát, a 2-es típusú diabetes mellitust és az elhúzódó parenteralis táplálást, de a gyors ütemű fogyást is (26). Egy svédországi, közel 8000 fős populációban igazolták, hogy a magas BMI mindkét nemben szignifikánsan növeli az epekőbetegség és szövődményeinek incidenciáját. Nőkben a nagy BMI-érték mellett a magas derék-csípő hányados is önálló rizikófaktornak bizonyult (27). A koleszterinepekő-képződés patomechanizmusának hátterében egyrészt az epe litogenitásának növekedése, másrészt az epehólyag motilitási rendellenességei (stasis) állnak. Túlsúlyos betegekben a reverz koleszteroltranszport miatt a májban túlprodukció keletkezik, amely az epébe szekretálódva koleszterolban dús (litogén) epeképződéshez, illetve koleszterolnukleációhoz vezet, ezáltal elindítva az epekőképződés folyamatát.

A magas derék-csípő hányados és a nagy derékbőség egyértelmű rizikótényezőnek bizonyult az akut pancreatitis súlyossága, lefolyása tekintetében.

Lényeges szerepe van a kövérséghez társuló epehólyag-működési zavaroknak is. Ezek hatása nagyobb éhgyomri epehólyag-volumenben (csökkent motilinszint), csökkent postprandialis epehólyag-kontrakcióban (csökkent kolecisztokininreceptor-denzitás, illetve -szenzitivitás) és következésképpen nagyobb reziduális epehólyag-tartalomban nyilvánul meg (28). Ráadásul a kövérséggel oly gyakran társuló hyperlipidaemia hatására az Oddi-sphincter nitrerg (nonadrenerg-noncholinerg – NANC) relaxációja is zavarokat szenved, amely tovább gátolja az epehólyag hatékony kiürülését (29). Mindezek a hatások összességükben az epehólyagstasis irányába hatnak és segítik a koleszterolnukleáció, majd a koleszterinepekő-képződés folyamatát.

Nemcsak az elhízás, hanem a hirtelen fogyás (gyakori fogyókúrák) és a patológiás kövérségben korábban gyakran elvégzett gyomor-bypassműtétek után is ugrásszerűen nőtt az epekőképződés incidenciája (30). A hosszú ideje fennálló tünetmentes epehólyag-kövesség és a társuló krónikus epehólyag-gyulladás potenciális praecancerosus állapot, hiszen az epehólyag-carcinoma kialakulásának rizikója átlagosan négy-ötször nagyobb (a chilei szubpopulációban hétszer) az epehólyagköves betegeknél, mint a kőmenteseknél (31). Elhízott férfiakban az epehólyag-carcinoma esélyhányadosa (OR) 1,76, míg nőkben 2,13 a normál BMI-s kontrollcsoporthoz viszonyítva (31).

Nemcsak az elhízás következtében, hanem a hirtelen fogyás után is ugrásszerűen megnő az epekőképződés incidenciája.

Hasnyálmirigy-betegségek és az elhízás

Az elhízás az akut pancreatitis (AP) egyik közismert rizikófaktora. Blomgren és munkatársai 1,4 milliós populációban végzett vizsgálatai szerint a BMI minden öt egységgel való növekedése 24%-kal növelte az akut pancreatitis kialakulásának esélyét (32). Mexikói szerzők az elhízás és az akut pancreatitis súlyossága közötti esetleges összefüggést vizsgálták (33). Az akut pancreatitis súlyosságát az Atlanta kritériumok alapján (lokális, illetve szisztémás szövődmény valamelyikének jelenléte) állították fel, és ennek alapján betegeik 31%-a (27 beteg) került a súlyos kategóriába (34). Logisztikus regressziós modellt alkalmazva a magas (férfi >0,93, nő >0,83) derék-csípő hányados (OR: 9,23, 95%-os CI: 1,67–51,07) és a nagy (férfi >84 cm, nő >94 cm) derékbőség (OR: 13,41, 95%-os CI: 2,43–73,97) egyértelmű rizikótényezőnek bizonyult az akut pancreatitis súlyossága, lefolyása tekintetében. A hasi típusú elhízottaknál megfigyelték a szisztémás gyulladásos válaszreakció up-regulációját. A hyperinsulinaemia okozta mikrocirkulációs zavarok és a következményes ischaemia fertőzéses szövődmények fellépésére hajlamosít, amit az elhízottakra jellemző immundeficiens állapot tovább ront.

Az elhízás az akut pancreatitis egyik közismert rizikófaktora.

Egy másik vizsgálatban a túlsúly csak a lokális szövődmények számát növelte, a szisztémás szövődményekét és a mortalitást azonban nem (35). A kérdést eldöntendő, utóbb metaanalízist végeztek a kövérség és az akut pancreatitis mortalitása közötti kapcsolat megítélésére, amelyben az OR átlagosan 1,3-nek (0,5– 3,6) bizonyult, ami bár jelez némi kedvezőtlen tendenciát, a szignifikancia határát nem éri el (36).

A súlyos, akut pancreatitis kimenetelében az utóbbi évtizedekben elért javuló eredmények az idejében megkezdett célirányos kezelésnek – korai enteralis táplálás, profilaktikus anbiotikum adása, korai intenzív osztályos kezelés, biliaris eredet esetén korai endoszkópos papillotomia – köszönhetők. Ezzel lehetővé vált, hogy a betegség minél korábbi stádiumában el tudjuk dönteni, várhatóan súlyos lefolyású esettel állunk-e szemben.

A heveny pancreatitisre specifikus pontrendszerek – Ransone-, Imrie-, Glasgow-score – nagy hátránya, hogy meghatározásukhoz a felvételtől számítva 48 óra szükséges, ez nyilvánvalóvá teszi, hogy nem alkalmasak arra, hogy segítségünkre legyenek a sürgős döntések meghozatalában. Az intenzív terápiában általánosan alkalmazott, úgynevezett APACHE-II pontrendszer alkalmazásával 24 órán belül jósolhatóvá válik a heveny pancreatitis súlyossága. Nyilvánvaló hátránya azonban ez utóbbi pontrendszernek, hogy egy olyan egyszerű klinikai jelet, mint a kövérség, kizár az értékelésből, pedig, amint az előbbiekből is látható, az obesitas és a betegség lefolyása között kapcsolat áll fenn. A problémát áthidalandó angol szerzők 106 betegük esetében kombinálták a BMI értékét a hagyományos APACHE-II pontrendszerrel (37). Túlsúly esetén (BMI = 26–30 ttkg/m²) 1 pontot, kövérség esetén (BMI >30 kg/m²) 2 pontot adtak hozzá a korábbi APACHE-II-pontszámhoz. Az új módszerrel kiszámolt APACHE-O score >8 érték esetén 82%-os szenzitivitással és 86%-os specificitással jelzi előre a súlyos pancreatitis esélyét.

A hasnyálmirigy rosszindulatú daganatos megbetegedései a negyedik helyen állnak a daganatok okozta halálozást tekintve mindkét nemben. A dohányzás és a cukorbetegség régóta ismert rizikófaktorok, az elhízással kapcsolatban azonban az eredmények némileg ellentmondásosak. A régebbi vizsgálatok nem találtak egyértelmű összefüggést az elhízás és a hasnyálmirigy-daganat előfordulása között. Ennek egyik lehetséges oka, hogy akkoriban viszonylag széles BMI-tartományokat alkalmaztak, másik oka, hogy egyéb jelentős rizikótényezőket, mint például a dohányzás, figyelmen kívül hagytak. A későbbi (1995 utáni) vizsgálatok döntő többsége azonban amellett szól, hogy a 30 feletti BMI rizikótényezőt jelent, és több nagy egyesült államokbeli kohort vizsgálatban pozitív korrelációt találtak (38, 39). Berrington és munkatársai is azt vizsgálták, hogy a dohányzáson és a diabetes mellituson kívül, fokozza-e az elhízás a pancreasrák kialakulásának veszélyét (40). Metaanalízisükben 14 tanulmány 6391 pancreasrákos beteg esetét elemezték. A BMI értékének 1-gyel való emelkedése 1,02-szorosra (95%-os CI: 1,01–1,03) emelte a rizikót. Ennek alapján egy elhízott személy (BMI=30 kg/m²) 19%-kal nagyobb eséllyel betegszik meg hasnyálmirigyrákban, mint az ideális (BMI = 22 kg/m²) testsúlyú.

A patomechanizmus megértéséhez visz közelebb Gapstur és munkatársainak tanulmánya, amelyben a terhelés utáni magasabb vércukor- (IGT-) szint prediktív értékét vizsgálták a pancreasrák vonatkozásában (41). Vizsgálatuk során több mint 35 000, 40 éves Chicago környéki lakosnál végeztek vércukorterhelést, majd ezeket a személyeket átlagosan 25 évig(!) követték. Ezen időszak alatt összesen 96 férfi és 43 nő halt meg pancreasrákban. Eredményeik szerint a normális vércukor-anyagcseréjű egyénekhez képest a terhelés utáni 6,7–8,8 mmol/l vércukorérték 1,65-szoros (1,05–2,60); a 8,9–11,0 mmol/l közti érték 1,6-szeres (0,95–2,70), míg a 11 mmol/l feletti 2,15-szoros (1,22–3,80) rizikónövekedést jelentett. Ebben a vizsgálatban a BMI és a szérumhúgysavszint is független rizikófaktornak bizonyult. A legutóbbi nagy tanulmány kapcsán mérték az aktuális testsúlyt, a testsúlytöbblet eloszlását, megkérdezték a személyek 18 éves korában mért súlyát, és a rekreációs fizikai aktivitást, majd elemezték az így kapott adatok és a pancreasrák közötti kapcsolatot (42). A vizsgálatba bevont 145627 személy átlagéletkora 62,9 év volt, és hét évig követték őket. A kövéreknél (BMI >30 kg/m²) a pancreasrák rizikójának esélyhányadosa 2,08-nak (95%-os CI: 1,50–3,78) bizonyult, némileg a férfiak hátrányára (OR: 2,38, szemben a nők 1,73-ával). Azok közül, akiknél a BMI értéke 23 felett volt 18 éves korukban, a későbbiekben 33%-kal többen betegedtek meg pancreasrákban, mint azok közül, akiknek a BMI-értéke 21 alatt volt 18 éves korukban.

A testmozgás és a pancreasrák kapcsolatát vizsgáló hét másik közlemény közül négy talált fordított összefüggést, három nem. A pozitív eredményű vizsgálatok többségében jelentős testmozgásra volt szükség ahhoz, hogy a különbséget észlelni lehessen.

Az elhízás és a pancreasrák kapcsolatában döntő, hogy az obesitas perifériás inzulinrezisztencia kialakulásával jár, ami a pancreas béta-sejtjeit még több inzulin termelésére serkenti. A BMI és a pancreas-béta-sejtek relatív tömege között pozitív korreláció áll fenn, ám a béta-sejtek idővel refrakterré válnak a további proliferációs hatásokkal szemben és a hyperglykaemia manifesztálódik. Egyes vizsgálatok szerint ez a „béta-sejt-elégtelenség” valószínűleg szelektív, és a pancreas egyéb sejtjeiben megmarad a fokozott proliferációs hatás. Az exokrin hasnyálmirigy-daganat sejtjei magas affinitású inzulinreceptorokat expresszálnak, amelyek dózisdependens módon segítik elő a ráksejtek proliferációját (43).

A vázolt patomechanizmus érthetővé teszi, hogy a hosszan fennálló 2-es típusú diabetes miért fokozza a pancreasrák kockázatát. A fokozott rizikó mellett gyakoribb, hogy már előrehaladott stádiumban fedezzük fel az elváltozást, és ezért a túlélés is rövidebb. In vitro vizsgálatok azt is kimutatták, hogy az inzulin a pancreasban az inzulin-like növekedési faktor-I (IGF-I) receptorához kötődik és sejtproliferációt elősegítő hatása van. Az emelkedett inzulinszint ezenkívül down-regulálhatja az IGF-I-et kötő fehérjét, ezáltal a sejtproliferációt serkentő IGF I-et biológiailag hozzáférhetőbbé teszi (44). Állatkísérletben az indukált exokrin pancreasrák megelőzhető volt metformin adásával és az inzulinrezisztencia áttörésével (45).

Colorectalis rák és az elhízás

A colorectalis rák (CRC) a második-harmadik helyen áll a daganatok mortalitását tekintve mindkét nemben a gazdaságilag fejlett országokban (46). Kialakulásában genetikai és környezeti tényezők egyaránt szerepet játszanak. Az utóbbiak közé tartoznak a táplálkozási tényezők, az obesitas, a fizikai aktivitás hiánya, amint azt nagy epidemiológiai tanulmányok igazolják. Az elmúlt négy évtizedben számos nagy, prospektív tanulmányban mutattak ki pozitív összefüggést az obesitas és a colorectalis rák incidenciája, mortalitása között. E tanulmányok szerint elsősorban a centrális, hasi típusú obesitas fokozza a vastagbélrák rizikóját. Ez a megfigyelés bizonyos mértékig magyarázatát is adja, hogy miért szorosabb az obesitas és a colorectalis rák kialakulása közti kapcsolat férfiakban. A First National Health and Nutrition Examination Survey-ben 1971-től 1992-ig 13 420 egyént követtek, akik közül összesen 222 esetében alakult ki colorectalis carcinoma (47). Az obesitas mértékével arányosan, csaknem lineárisan nőtt a betegség kockázata, amely a 28–30-as BMI-vel rendelkezők csoportjában volt a legnagyobb a (RR: 3,72).

A colorectalis rák kialakulásában szerepet játszó környezeti tényezők közé tartoznak a táplálkozási tényezők, az obesitas, a fizikai aktivitás hiánya.

Az 1982-ben indult American Cancer Society’s Cancer Prevention Study II-ben több mint 875 000 személyt követtek 12 évig (48). A 32,5 fölötti BMI férfiakban 1,9-szeresére, nőkben 1,23-szorosára növelte a colorectalis rák kockázatát a normál testsúlyúakkal szemben.

Az 1948-ban elindított Framingham tanulmányban a BMI és a haskörfogat, valamint a colorectalis rák kockázata közötti összefüggést vizsgálták (49). A vizsgálat során 3764 középkorú (30–54 éves) és 3802 idősebb (55–79 éves), tumormentes személyt követtek rendszeres kolonoszkópos ellenőrzéseket végezve. A vizsgált periódusban összesen 306 személynél alakult ki vastagbéldaganat. Az obesitas (>30 BMI) a középkorúak csoportjában 50%-kal, az idősebbeknél 2,4-szeresére növelte a colorectalis rák kockázatát. A BMI rizikónövelő szerepét elsősorban a férfiaknál, illetve a proximalis colontumorok esetében figyelték meg. A nagyobb haskörfogat összességében kétszeresére növelte a colorectalis rák kockázatát, rizikót fokozó szerepe mindkét nemben kimutatható volt.

A Canadian National Breast Screeing Studyban 90 000, 40–59 éves nőt követtek átlagosan 10,6 évig (50). Összesen 527 colorectalis rák kialakulását regisztrálták. Az obesitas (>30 BMI) kétszeresre növelte a colorectalis rák kockázatát. Ezt a hatást azonban csak a menopauza előtt álló nők esetében lehetett kimutatni, a menopauza utáni korosztályban nem. Több tanulmányban kimutatták, hogy az obesitas nemcsak a colorectalis rák kockázatát növeli, hanem a colorectalis adenomákét is, ami amellett szól, hogy a promóciós fázisban játszik főleg szerepet (51).

Az obesitasban gyakran kialakuló hyperinsulinaemia stimulálja a sejtproliferációt és gátolja az apoptózist (52). Kísérletben kimutatták, hogy a leptin is stimulálja a coloncarcinoma-sejtek növekedését. Stattin és munkatársai által végzett, 378 colorectalis carcinomás beteg kontrollált vizsgálatában a hyperleptinaemia közel háromszorosára növelte a colorectalis rák kockázatát, de az emelkedett C-peptid-szint nem befolyásolta a rizikót szignifikánsan (53).

Az ösztrogének csökkentik a hyperinsulinaemia, illetve az inzulinszerű növekedési faktor-1 colorectalisrák-rizikót növelő hatását. A posztmenopauzális ösztrogénkezelés is csökkenti a colorectalis rák kockázatát (50). Meyerhardt és munkatársai 3759 II. és III. stádiumú coloncarcinomás beteg kemoterápiás kezelése kapcsán megállapították, hogy az obes betegek (BMI >30) rosszabbul reagáltak a kezelésre, és rosszabb volt a túlélésük is [hazard rate (HR): 1,34] (54).

Összegzés

Az elhízás okozta gasztroenterológiai kórképek megelőzése, korai felismerése és adekvát kezelése csak akkor lehetséges, ha mind családorvosi, mind szakorvosi szinten ismerjük az előzőekben felsorolt összefüggéseket és ezeket a betegünk számára is nyilvánvalóvá teszszük, javasolva a lehető legegyszerűbb és legkevesebb mellékhatással járó gyógymódot, vagyis az egészséges életmódot.

Irodalom

1. Alpert JS, Powers PJ. Obesity: A complex public health challenge. Am J Med 2005;118(9):935.
2. Reilly JJ. Descriptive epidemiology and health consequences of childhood obesity. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2005; 19(3):327-41.
3. Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, Thun MJ. Overweight, obesity, and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of US adults. N Engl J Med 2003;348(17):1625-38.
4. Lundell L, Ruth M, Sandberg N, Bove-Nielsen M. Does massive obesity promote abnormal gastroesophageal reflux. Dig Dis Sci 1995;40:1632-5.
5. Wilson LJ, Wenzhou Ma, Hirschowitz BI. Association of obesity with hiatal hernia and esophagitis. Am J Gastroenterol 1999;94: 2840-4.
6. Suter M, Dorta G, Giusti V, Calmes JM. Gastro-esophageal reflux and esophageal motility disorders in morbidly obese patients. Obes Surg 2004;14(7):959-66.
7. Hong D, Khajanchee YS, Pereira N, Lockhart BP, Patterson EJ, Swanstrom LL. Manometric abnormalities and gastroesophageal reflux disease int he morbidly obese. Obes Surg 2004;14(6)744-9.
8. Engel LS, Chow WH, Vaughan TL, Gammon MD. Population attributable risks of esophageal and gastric cancers. J Natl Canc Inst 2003;95:1404-13.
9. El-Serag HB. The epidemic of esophageal adenocarcinoma. Gastroenterol Clin North Am 2002;31:421-40.
10. Wanless IR, Lentz JS. Fatty liver hepatitis (steatohepatitis) and obesity: an autopsy study with analysis of risk factors. Hepatology 1990;2(5):1106-10.
11. Ludwig J, Viggiano TR, McGill DB, Oh BJ. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease. Mayo Clin Proc 1980;55(7):434-8.
12. Matteoni CA, Younossi ZM, Gramlich T, Boparai N, Liu YC, McCullough AJ. Nonalcoholic fatty liver disease: a spectrum of clinical and pathological severity. Gastroenterology 1999;116(6):1413-9.
13. Angulo P, Jill CK, Kenneth PB, Keith DL. Independent predictors of liver fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 1999;30:1356-62.
14. Saadeh S, Younossi ZM, Remer EM, Gramlich T, Ong JP, Hurley M, et al. The utility of radiological imaging in nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2002;123(3):745-50.
15. Adinolfi LE, Gambardella M, Andreana A, Tripodi MF, Utili R, Ruggiero G. Steatosis accelerates the progression of liver damage of chronic hepatitis C patients and correlates with specific HCV genotype and visceral obesity. Hepatology 2001;33(6):1358-64.
16. Naveau S, Giraud V, Borotto E, Aubert A, Capron F, Chaput JC. Excess weight risk factor for alcoholic liver disease. Hepatology 1997;25(1):108-11.
17. Saxena NK, Ikeda K, Rockey DC, Friedman SL, Anania FA. Leptin in hepatic fibrosis: evidence for increased collagen production in stellate cells and lean littermates of ob/ob mice. Hepatology 2002;35(4):762-71.
18. Anania FA. Leptin, liver, and obese mice – fibrosis in the fat lane. Hepatology 2002;36(1):246-8.
19. Kamada Y, Tamura S, Kiso S, Matsumoto H, Saji Y, Yoshida Y, et al. Enhanced carbon tetrachloride-induced liver fibrosis in mice lacking adiponectin. Gastroenterology 2003;125(6):1796-807.
20. Xu A, Wang Y, Keshaw H, Xu LY, Lam KS, Cooper GJ. The fat-derived hormone adiponectin alleviates alcoholic and nonalcoholic fatty liver diseases in mice. J Clin Invest 2003;112(1):91-100.
21. Mendez-Sanchez N, Chavez-Tapia NC, Villa AR, Sanchez-Lara K, Zamora-Valdes D, et al. Adiponectin as a protective factor in hepatic steatosis. World J Gastroenterol 2005;11(12):1737-41.
22. El-Serag HB, Davila JA, Petersen NJ, McGlynn KA. The continuing increase in the incidence of hepatocellular carcinoma in the United States: an update. Ann Intern Med 2003;139(10):817-23.
23. Ratziu V, Bonyhay L, Di Martino V, Charlotte F, Cavallaro L, Sayegh-Tainturier MH, et al. Survival, liver failure, and hepatocellular carcinoma in obesity-related cryptogenic cirrhosis. Hepatology 2002;35(6):1485-93.
24. Roskams T, Yang SQ, Koteish A, Durnez A, DeVos R, Huang X, et al. Oxidative stress and oval cell accumulation in mice and humans with alcoholic and nonalcoholic fatty liver disease. Am J Pathol 2003;163(4):1301-11.
25. Yang S, Lin HZ, Hwang J, Chacko VP, Diehl AM. Hepatic hyperplasia in noncirrhotic fatty livers: is obesity-related hepatic steatosis a premalignant condition? Cancer Res 2001;61(13):5016-23.
26. Kono S, Shinchi K, Todoroki I, Honjo S, Sakurai Y, Wakabayashi K, et al. Gallstone disease among Japanese men in relation to obesity, glucose intolerance, exercise, alcohol use, and smoking. Scand J Gastroenterol 1995;30(4):372-6.
27. Torgerson JS, Lindroos AK, Naslund I, Peltonen M. Gallstones, gallbladder disease, and pancreatitis: cross-sectional and 2-year data from the Swedish Obese Subjects (SOS) and SOS reference studies. Am J Gastroenterol 2003;98(5):1032-41.
28. Mathus-Vliegen EM, Van Ierland-Van Leeuwen ML, Terpstra A. Determinants of gallbladder kinetics in obesity. Dig Dis Sci 2004;49(1):9-16.
29. Szilvássy Z, Nagy I, Madácsy L, Hajnal F, Velősy B, Takács T, et al. Beneficial effect of lovastatin on sphincter of Oddi dyskinesia in hypercholesterolemia and hypertriglyceridemia. Am J Gastroenterol 1997;92 (5):900-2.
30. Weinsier RL, Wilson LJ, Lee J. Medically safe rate of weight loss for the treatment of obesity: a guideline based on risk of gallstone formation. Am J Med 1995;98(2):115-7.
31. Lowenfels AB, Maisonneuve P, Boyle P, Zatonski WA. Epidemiology of gallbladder cancer. Hepatogastroenterology 1999;46(27): 1529-32.
32. Blomgren KB, Sundström A, Steineck G, et al. Obesity and treatment of diabetes with glyburide may both be risk factors for acute pancreatitis. Diabetes Care 2002;25:298-302.
33. Mery CM, Rubio M, Duarte-Rojo A, et al. Android fat distribution as predictor of severity in acute pancreatitis. Pancreatology 2002; 2:543-9.
34. Bradley EL. A clinically based classification system for acute pancreatitis. Summary of the international symposium on acute pancreatitis, Atlanta, Ga, September 11 through 13, 1992. Arch Surg 1993;128:586-90.
35. Tsai CJ. Is obesity a significant prognostic factor in acute pancreatitis? Dig Dis Sci 1998;43:2251-4.
36. Martínez J, Sánchez-Payá J, Palazón J M, et al. Is obesity a risk factor in acute pancreatitis? A meta-analysis. Pancreatology 2004;4(1):42-8.
37. Johnson CD, Toh SKC, Campbell MJ. Combination of APACHE-II score and an obesity score (APACHE-O) for the prediction of severe acute pancreatitis. Pancreatology 2004;4:1-6.
38. Michaud DS, Giovannucci E, Willett WC, et al. Physical activity, obesity, height, and the risk of pancreatic cancer. JAMA 2001; 286:921-9.
39. Call EE, Rodrigez C, Walker-Thurmond K, et al. Overweight, obesity, and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of US adults. N Engl J Med 2003;348:1625-38.
40. Berrington de Gonzalez A, Sweetland S, Spencer E. A meta-analysis of obesity and the risk of pancreatic cancer. Br J Cancer 2003;89:519-23.
41. Gapstur SM, Gann PH, Lowe W, et al. Abnormal glucose metabolism and pancreatic cancer mortality. JAMA 2000;283:2552-8.
42. Patel AV, Rodrigez C, Bernstein L, et al. Obesity, recreational physical activity, and risk of pancreatic cancer in a large US cohort. Cancer Epid Biomark Prev 2005;14:459-66.
43. Yoon KH, Ko SH, Cho JH, et al. Selective beta-cell loss and alpha-cell expansion in patients with type 2 diabetes mellitus in Korea. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:2300-8.
44. Conover CA, Lee PDK, Kamaley JA, et al. Insulin regulation of insulin-like growth factor binding protein-1 in obese and nonobese humans. J Clin Endokrinol Metab 1992;74:1355-60.
45. Schneider MB, Matsuzaki H, Haorah H, et al. Prevention of pancreatic cancer induction in hamsters by metformin. Gastroenterology 2001;120:1263-70.
46. Murphy TK, Calle EE, Rodriguez C, et al. Body mass index and colon cancer mortality in a large prospective study. Am J Epidemiol 2000;152:847-54.
47. Moller H, Mellemgaard A, Lindvig K, Olsen JH. Obesity and cancer risk: a Danish record-linkage study. Eur J Cancer 1994; 30A:344-50.
48. Ford ES. Body mass index and colon cancer in a national sample of adult US men and women. Am J Epidemiol 1999;150:390-8.
49. Moore LL, Brandlee ML, Singer MR, et al. BMI and circumference as predictors of lifetime colon cancer risk in Framingham study adults. Int J Obes 2004;28:559-67.
50. Terry PD, Miller AB, Rohan TE. Obesity and colorectal cancer risk in women. Gut 2002;51:191-4.
51. Giovannucci E, Ascherio A, Rimm EB. Physical activity, obesity, and risk for colon carcer and adenoma in man. Ann Intern Med 1995;122:327-34.
52. Giovannucci E. Insulin, insulin-like growth factors and colorectal cancer: a review of the evidence. J Nutr 2001;131:1309S-1320S.
53. Stattin P, Lukanova A, Biessy C, et al. Obesity and colon cancer: does leptin provide a link? Int J Cancer 2004;109:149-52.
54. Meyerhardt JA, Catalano PJ, Haller DG, et al. Influence of body mass index on outcomes and treatment-related toxicity in patients with colon carcinoma. Cancer 2003;98:484-95.

obesity, gastroenterological diseases, gastrooesophageal reflux disease, fatty liver, gallstone disease, diseases of the pancreas, colorectal carcinoma, prevention