LAM 2005;15(6):433-42.

ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK

A statinok biztonságos alkalmazásának klinikai farmakológiai alapjai

Kerpel-Fronius Sándor
Semmelweis Egyetem, Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet
1089 Budapest, Nagyvárad tér 4.
E-mail: kerfro@pharma.sote.hu

Érkezett: 2005. március 29. Elfogadva: 2005. május 17.

A statinokat, a 3-hidroxi-3-metilglutaril-koenzim A- (HMG-CoA) reduktáz enzim specifikus gátlószereit a nyolcvanas évek végén vezették be a klinikai gyakorlatba a kis denzitású lipoprotein koleszterin (LDL-C) plazmaszintjének csökkentésére. Kis dózisban a statinokat elsősorban a májsejtek veszik fel, ahol kifejtik kedvező hatásukat a lipidanyagcserére. E dózistartományban a statinok szinte veszélytelennek tűntek. A kedvező cardialis hatások az elért lipidszintcsökkenéssel arányosnak bizonyultak, ezért a statinterápia egyre erőteljesebbé vált. Nagyobb adagokban alkalmazva a statinok csoportspecifikusnak ítélhető mellékhatása, a myopathia egyre gyakrabban és egyre súlyosabb formában jelentkezett, sőt, egyes esetekben a nagyfokú rhabdomyolysis halálos veseelégtelenséghez is vezetett. A mellékhatások gyakoriságát számos együtt adagolt gyógyszer is befolyásolta, minden ilyen esetben kimutatható volt, hogy a metabolikus interakció következtében megnövekedett a statin plazmakoncentrációja. Az emelkedett statinszint már más szövetekben is jelentősen gátolja a HMG-CoA reduktáz aktivitását. Ennek következtében a mevalonsav-szintézishez kapcsolódó, számos más, biológiailag jelentős intermedier termelése is károsodik a perifériás szövetekben. Mai ismereteink szerint a statinok a HMG-CoA reduktáz gátlásán kívül számos további farmakológiai hatást is kifejtenek, amelyek feltehetően mind a kedvező, mind a mellékhatásokhoz hozzájárulnak.

A súlyos, esetenként halálos mellékhatások kockázata a betegeket és az orvosokat egyaránt elbizonytalanította. A statinok klinikai farmakológiai jellemzőinek ismeretében azonban, kellő ellenőrzéssel, még a nagyobb adagú terápia is biztonságosan alkalmazható. A jelen cikkben a statincsalád egyes tagjainak klinikai farmakológiai jellegzetességeit és az interakciókban részt vevő gyógyszereket ismertetem részletesen. Bízom abban, hogy ezek az adatok a gyakorlatban hasznosnak bizonyulnak az egyes statinanalógok kiválasztásában és biztonságos adagolásában.

A CIKKBEN EMLÍTETT HATÓANYAGOK ÉS HAZAI GYÁRI NEVÜK Statinok Atorvastatin Atoris, Atorva, Liprimar, Sortis Fluvastatin Lescol, Lochol Lovastatin Mevacor, Stoplip Pravastatin Lipostat, Nikron, Prastin Rosuvastatin Crestor Simvastatin Sicor, Simvacol, Simvagamma, Simvastatin, Simvor, Vasilip, Zocor Fibrátok Bezafibrát Bezafibrat, Bezalip Ciprofibrát Lipanor Fenofibrát Fenobrat, Fenofibrat, Feno-micro, Lipanthyl, Lipidil Gemfibrozil Innogem, Minilip Koleszterinabszorpció-gátlók Ezetimib Ezetrol A szerkesztőség összeállítása. Forrás: www.pharmindex.hu

A statinok klinikai farmakológiai tulajdonságai

A HMG-CoA-reduktáz-gátlók a koleszterinszintézis folyamatának első és sebességkorlátozó lépését, a mevalonsav keletkezését gátolják. A statinok farmakofor csoportja a 3,5-dihidroxi-6-hepténsav illeszkedik az enzim aktív kötőhelyébe. A farmakofor csoport az első generációs, természetes alapú termékekben, a lovastatinban, a simvastatinban és a pravastatinban egy dekalinvázra épül. Ezzel szemben a második és harmadik generációs, szintetikus vegyületekben, a fluvastatinban, az atorvastatinban, a rosuvastatinban és a 2003-ban, Japánban forgalomba hozott pitavastatinban, különböző heterociklikus vázhoz kapcsolódik. (Egyesek összefoglalóan csak második generációs termékekről beszélnek.) Közös jellegzetességük e szintetikus analógoknak, hogy a farmakofor csoporthoz viszonyítva orto helyzetben egy 4-fluorofenil-csoport kapcsolódik a molekulához. A statinok hidrofób váza a molekulák kötődését erősíti az enzimfehérjéhez (1). A kötődés szorosságából adódnak az egyes statinok közötti hatáserősség-különbségek. Izolált mikroszómafrakcióban a leghatásosabb statin a rosuvastatin, amelyet az atorvastatin és a simvastatin követ. Ezeknél lényegesen magasabbak a fluvastatin és pravastatin IC₅₀ értékei (1. táblázat) (2, 3).

1. táblázat. Különböző statinszármazékok in vitro gátlóhatása

Paraméter Atorvastatin Fluvastatin Pravastatin Rosuvastatin Simvastatin HMG-CoA-reduktáz gátlása IC50 (nM) 8,2 27,6 44,1 5,4 11,2 Koleszterinszintézis gátlása patkányhepatocytákon IC50 (nM) 1,15 3,78 6,93 0,16 2,74 Koleszterinszintézis gátlása patkány-fibroblastsejteken IC50 (nM) 193 3,43 21 500 331 7,07 IC50: (nM): inhibitory concentration; 50%-os gátlást okozó koncentráció nanomolban megadva

2. táblázat. A klinikai gyakorlatban alkalmazott statinszármazékok klinikai farmakológiai tulajdonságai

Paraméter Atorvastatin Fluvastatin Lovastatin Pravastatin Rosuvastatin Simvastatin Zsíroldékonyság + + ++ hidrofil hidrofil ++       (log P) 1,11 1,27 1,7 –0,84 –0,13 1,6 Prodrug nem nem igen nem nem igen Abszorpció (%) 30 98 30 34 50 60–80 Orális biológiai hasznosíthatóság (%) 14 19–29 5 17 20 5 Tmax (h) 1–2 0,5–1,5 2–2,4 1,0–1,5 3–5 0,5–1,5 T1/2 (h) 11,5 1,0–3,0 1,0–1,7 2,6–3,2 19 2,0–3,0 Fehérjekötődés (%) >98 >98 >95 43–55 90 95 Aktív metabolit igen igen igen igen igen igen Klinikailag jelentős igen nem igen nem nem igen Kiválasztás       Széklet ++ ++ ++ ++ ++ ++       Vizelet <2% 5% 10% 20% 10% 13% Metabolizmus       CYP3A4 ++ + ++ ++       CYP2C9 ++ +       CYP2D6 + Glükuronidáció ++ ++ ++ szulfatáció ++ ++ CYP: a citokróm P-450 enzim izoformái

2. táblázat. Metabolikus interakciók hatása a statinszármazékok plazmaszintjére

Hatás a citokróm enzimre Interakciót okozó gyógyszerek Plazmaszintje emelkedik Plazmaszintje csökken CYP3A4-indukció barbiturátok, karbamazepin, griseofulvin, nafcillin, fenitoin, rifampin, troglitazon   atorvastatin, lovastatin, simvastatin CYP3A4-gátlás amiodaron, clarithromycin, erythromycin, cimetidin, cyclosporin, fluoxetin, fluvoxamin, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, verapamil, diltiazem HIV ellenes szerek: delaviridin, indanavir, nelfinavir, ritonavir, sequinavir atorvastatin, lovastatin, simvastatin   CYP2C9-indukció barbiturátok, karbamazepin, fenitoin, primidon, rifampin   fluvastatin CYP2C9-gátlás amiodaron, cimetidin, trimethoprim-sulfamethoxazol, fluoxetin, fluvoxamin, isoniazid, itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, metronidazol, sulfinpyrazon, ticlopidin fluvastatin, rosuvastatin (+)

A statinok lipidoldékonysága a másik fontos tényező, amely meghatározza a molekulák eloszlását a szervezetben. Az első természetes származékokban, a lovastatinban és a simvastatinban a 3,5-dihidroxi-6-hepténsav farmakofor zárt laktongyűrű formában van jelen, ennek következtében e molekulák rendkívül lipidoldékonyak (2. táblázat) (4, 5). Ezt a tulajdonságot igen fontosnak vélték a korai időszakban, mivel a vegyületek gyors és nagymértékű felvételét biztosította a májba. Nagy meglepetést okozott, hogy a pravastatin is jelentős mértékben és szelektíven akkumulálódott a májban, noha ebben a vegyületben a kromofor csoport nyílt hidroxisav formában van jelen, továbbá a gyűrűn található hidroxicsoport miatt a pravastatin a leghidrofilabb statinszármazék. Az ellentmondást a statinok májba történő, aktív felvételéért felelős organikus anion transzport polipeptidek (OATP) felfedezése oldotta fel (4, 6). A szelektív felvételt biztosító OATP2 izoforma a többi szövetben nem található meg, vagy aktivitása jóval alacsonyabb. Ez a felismerés késztette a rosuvastatin fejlesztőit egy szulfonilcsoport beépítésére a molekulába, amely jelentősen fokozta e szintetikus analóg hidrofil jellegét. Ezáltal a molekula kevésbé képes passzív diffúzió útján belépni a perifériás szövetekbe, és a feltételezések szerint ilyen módon a kedvező lipidcsökkentő hatás megtartása mellett elkerülhető lenne a myopathia kialakulása. Valóban máj- és fibroblast-szövettenyészetekben kimutatható, hogy a hidrofil statinszármazékok jóval kisebb koncentrációban gátolják a koleszterinszintézist a májsejt-, mint a fibroblasttenyészetekben (1. táblázat) (3). A klinikai gyakorlat, sajnos, a kedvező in vitro eredményeket teljes mértékben nem tudta alátámasztani, a pravastatin és a rosuvastatin esetében is előfordultak súlyos izomkárosodások (7, 8).

A statinok in vivo lipidcsökkentő hatásosságának sorrendje csak nagyjából, de nem pontosan követi az in vitro májsejttenyészetekben észlelt sorrendet. A pravastatin és a fluvastatin a legkevésbé potens analógok, és ennek megfelelően a klinikai gyakorlatban is a legkevésbé hatásos származékoknak bizonyultak (1–3. ábra) (9, 10). Intermedier helyet foglal el a simvastatin. A klinikai gyakorlatban ma alkalmazott leghatásosabb lipidcsökkentők, az atorvastatin és a rosuvastatin, ezek egyben a HMG-CoA-reduktáz legerősebb gátlószerei is. A pitavastatin a rendelkezésre álló kevés adat alapján is ebbe a „szuperstatin” csoportba sorolható (11, 12). Érdekes, hogy az egyes statinanalógok hatása a HDL-C szintre jóval nagyobb különbséget mutat, és a hatás nem dózisfüggő. A klinikailag legkevésbé hatásos származék a fluvastatin. A simvastatin és a rosuvastatin jelentősen emelik a HDL-C-szintet, azonban ez a dózis növelésével arányosan nem fokozható. Érdekes különbség, hogy az atorvastatin nem emeli szignifkáns mértékben a HDL-C-szintet (13).

1. ábra. A plazma LDL-C-szintjei különböző statinszármazékokkal végzett kezelés nyomán (9, 10)

2. ábra. A plazma HDL-C-szintjei különböző statinszármazékokkal végzett kezelés nyomán (9, 10)

3. ábra. A plazma-trigliceridszintek különböző statinszármazékokkal végzett kezelés nyomán

Noha a statinok jelentős mértékben szívódnak fel a vékonybélből, biológiai hasznosíthatóságuk mégis alacsony, mivel nagy mennyiség akkumulálódik a májban a first-pass elimináció során (2. táblázat). A vegyületek erős fehérjekötődéssel redelkeznek, ez is csökkenti felvételüket a perifériás szövetekbe (4). A statinok metabolizmusának különbözősége okozza a metabolikus interakciók sokrétűségét. A két prodrug, a lovastatin és a simvastatin esetében a laktongyűrű felnyitása útján aktiválódik a molekula. A statinok hatástalanításának fő útjai a citokróm P-450-függő oxidatív metabolizmus, illetve az anyavegyületnek és metabolitjainak glükuronidációja, majd kiválasztása az epével. Egy enterohepaticus recirkuláció is lezajlik. A hepténsav béta-oxidációja hatástalan termékekhez vezet, ez az út azonban az emberben jóval kisebb szerepet játszik, mint például a rágcsálókban (14). Az UDP-glükuronoziltranszferáz számos izoformája közül az UGT1A1 és az UGT1A3 játszanak döntő szerepet a statinok glükuronidációjában. A glükuronidált termékekben a laktongyűrű spontán záródása következik be. Ez a folyamat a statinok inaktivációjának egyik legfontosabb mechanizmusa, amelyre csak az utóbbi időben derült fény. A laktongyűrű záródása a szabad statinokon is végbemehet CoA-SH segítségével, míg a laktongyűrű felnyitását az észterázok és az utóbbi időben jobban megismert paroxonázok végzik (14–16). E metabolikus utak eredményeként az epében az anyavegyületeknek és a metabolitoknak szabad sav és laktongyűrűs formái egyaránt kimutathatók. A bevitt vegyületek döntő hányada a széklettel ürül, és csak pár százaléka a vizelettel. A statinok plazmakoncentrációja aránylag rövid idő alatt feleződik, csak a „szuperstatinok” esetén hosszabb a felezési idő, mint 10 óra (2. táblázat). A hosszabb felezési idő is feltehetően szerepet játszik kiemelkedő hatásosságukban.

Oxidatív mechanizmus valamennyi statin lebontásában szerepet játszik. Az egyes analógokat oxidáló citokrómizoformák is eltérőek. Általában több citokróm is részt vesz különböző mértékben az egyes statinok lebontásában. A 2. és 3. táblázatban csak a jelentős szerepet játszó citokrómok láthatók (17–19). A lovastatint, a simvastatint és az atorvastatint elsősorban a CYP3A4 által katalizált folyamat oxidálja. A CYP3A4 indukciója tehát csökkenti e statinok plazmaszintjét, míg számos vegyület, például a makrolid antibiotikumok, a cyclosporin, az SSRI-analógok, amiodaron stb. a citokróm gátlása miatt emelik a plazmaszintet (3. táblázat). Klinikailag az első esetben hatáscsökkenést észlelünk. Ennél jóval jelentősebb a gátlás miatt bekövetkező plazmaszint-emelkedés, amely súlyos mellékhatásokat, esetenként halálos rhabdomyolysist okozott egyes betegekben. A fluvastatint a CYP2C9, kisebb mértékben a CYP2C19 és CYP2D6 metabolizálják (20). A rosuvastatin esetén az oxidatív metabolizmus (CYP2C9 és CYP2C19) kisebb szerepet játszik, a citokróm gátlása a gyakorlatban nem okoz jelentős gondot (21).

A fibrátokat gyakran kombinálják statinokkal, különösen akkor, ha a triglicerid és a HDL-C-szintek együttes vagy külön befolyásolása is célkitűzés. Elsősorban a gemfibrozil kombinációja a különböző statinokkal vezetett a myopathiák számának jelentős emelkedéséhez. A gemfibrozil kompetitíven gátolja a statinok glükuronidációjában fő szerepet játszó, mindkét, UGT1A1 és UGT1A3 izoenzimet. Ennek következtében a glükuronidáció mértéke valamennyi ismert statin esetében csökken, a glükuronidált származék spontán laktonizációja nem következik be, a magas aktív statinszint toxicitáshoz vezet. Ezzel szemben a fenofibrát és bezafibrát kombinációja a statinokkal csak ritkábban okoz myopathiát, mivel ezek glükuronidációjában más UGT-izoformák vesznek részt (14–16). A statinok anyagcseréjének mélyebb megismerése érthetővé teszi, hogy miért emelkedett a súlyos myopathiák száma drámaian a forgalomból ma már kivont cerivastatin és gemfibrozil kombinációjakor. A gemfibrozil oxidációja ugyanannak a CYP2C8 izoformának a segítségével történik, mint a cerivastatiné, tehát a glükuronidáció mellett a cerivastatin metabolizmusának további útját is gátolta. A helyzetet súlyosbította, hogy a cerivastatin lipidoldékonysága a legnagyobb a statinszármazékok közül, ennek következtében nagy mennyiségben akkumulálódott passzív diffuzió útján a többi szövetben is. A megemelkedett cerivastatinszint a perifériás szövetekben is jelentősen gátolta a HMG-CoA-reduktáz aktivitását, ami a mevalonsav-szintézis leállásához vezetett. A mevalonsav a koleszterinszintézis mellett az ubikinon- és a farnezilszármazékok bioszintézisének is fontos közti terméke. A farnezil pirofoszfát és származéka, a geranilgeranil pirofoszfát több GTP-t kötő regulációs proteint – például Ras, Rac és Rho – prenilálnak, amelyek fontos szerepet játszanak a sejtek integritásának fenntartásában és az apoptózis gátlásában. Az izomban akkumulálódott, nagy mennyiségű, aktív cerivastatin feltehetően a csökkent intracellularis koleszterinszintézis és a következményes sejtmembrán-károsodások, továbbá a preniláció gátlása következtében kiterjedt izomkárosodáshoz és izomleépüléshez vezet (22). A myopathiák kialakulásának mechanizmusa a többi statin esetén is hasonló, noha a myopathiák előfordulási aránya lényegesen eltérő. Kimutatták, hogy számos statinszármazék vezet apoptózishoz vascularis simaizomsejtek, valamint pulmonalis endothelsejtek tenyészetében (23, 24). Úgy tűnik, hogy az apoptózis fokozódása jelentősen hozzájárul az atheroscleroticus plakkok megkisebbedéséhez a statinterápia során. A leírt interakciók mellett szóba jönnek egyéb interakciók is az OATP, illetve a P-glikoproteinek szintjein is, jelen ismereteink szerint azonban ezek önállóan nem vezetnek súlyos klinikai mellékhatásokhoz.

A statinok klinikai hatásossága

Az elmúlt években minden kétséget kizáróan bizonyították a statinkezelés hatásosságát a cardiovascularis halálozás csökkentésében (25–32). Az összefüggést az atorvastatin és a pravastatin hatásának összevetése közvetlenül is bizonyította akut coronariaszindrómában (ACS) szenvedő betegeken (33). Az elért LDL-C-szint 1,6 és 2,46 mmol/l volt a két csoportban. A második év végén az összetett végpont, halál bármi okból, myocardialis infarctus, visszatérő instabil angina, revascularisatio és stroke 22,4 és 26,3%-ban fordultak elő, ami a relatív kockázat 16%-os csökkenésének felel meg az atorvastatin javára (p<0,005). A cikket kísérő szerkesztői megjegyzés azonnal felhívta a figyelmet arra, hogy ez az eredmény a statinterápia jelentős fokozásához fog vezetni (34). Egy hasonló, de valamivel rosszabb prognózisú betegcsoporton simvastatinnal végzett vizsgálat is a lipidszintcsökkentés mértékének jelentőségére hívta fel a figyelmet, noha az eredmény kevésbé volt meggyőző. Az egyik csoportban a betegek a cardiovascularis eseményt követően négy hónapon keresztül placebót, majd később napi 20 mg simvastatint kaptak. A másik csoportban 40 mg/nap simvastatinnal kezdtek pár nappal az ACS esemény után, majd egy hónap múlva 80 mg/nap dózissal folytatták a kezelést. Az agresszív simvastatinterápia az egész vizsgálatot tekintve nem mutatott szignifikáns túlélési előnyt. Szignifikáns különbség csak akkor volt kimutatható, ha a 4–24 hónap közötti periódust külön elemezték. A szerzők véleménye szerint a két vizsgálat eredményeinek eltérését az magyarázza, hogy a pravastatin-atorvastatin összehasonlításban az LDL-C-szint jóval nagyobb mértékű, 0,85 mmol/l-es csökkenését érték el, míg a két simvastatinkezelés esetén csupán 0,36 mmol/l volt a különbség (35). Ezenkívül a nagy dózisú simvastatin a betegek 0,4%-ánál vezetett súlyos myositishez, míg jelentős izomártalom nagy dózisú atorvastatin esetén sem volt kimutatható. A két vizsgálat arra utal, hogy a hatásosabb „szuperstatinok” használata klinikai farmakológiai előnyökkel jár, amikor a cél az LDL-C-szint nagyobb mértékű csökkentése és ehhez kapcsolódóan a cardiovascularis kockázat csökkenése.

Az LDL-C-szint csökkenésének mértéke és a kedvező szív- és érrendszeri végeredmény közötti szoros összefüggést számos kisebb tanulmány metaanalízise is megerősíti. Law és munkatársai (36) 164, általában pár hetes tartamú vizsgálat elemzése alapján kimutatták, hogy valamennyi statin a dózissal lineárisan összefüggő LDL-C-szint-csökkenést eredményez, továbbá a százalékos LDL-C-szint-csökkenés nem függ a kiindulási koncentrációtól. A legkevésbé hatásos vegyületnek a pravastatin és a fluvastatin bizonyult, ezekkel maximálisan csupán 27–33%-os LDL-C-szint-csökkenés volt elérhető. Lovastatinnal és simvastatinnal 42–45%-os a maximális különbség. A „szuperstatinok”, az atorvastatin és a rosuvastatin az összesítés alapján az LDL-C-koncentráció 50–55%-os csökkenéséhez vezettek; ehhez a klinikailag alkalmazható maximális, napi 80 mg atorvastatin, illetve 40 mg rosuvastatinadagra volt szükség (36). A rosuvastatin, a klinikailag leghatásosabb vegyület, 80 mg dózisban csak kismértékű további LDL-C-csökkenést okozott, azonban e dózistartományban a súlyos myopathiák száma ugrásszerűen megemelkedett. Ilyen nagy dózis alkalmazása tehát indokolatlan és veszélyes, következésképpen nem is törzskönyvezték (3). A metaanalízisbe vont vizsgálatok közül 58 esetben a betegeket minimálisan 24 hónapon keresztül követték, ezért a lipidszintcsökkentés mértékét párhuzamba lehetett állítani a kezelés klinikai eredményével. Az elért abszolút LDL-C-szint-csökkenést három csoportba sorolták: 0,2–0,7; 0,8–0,14 és ł1,5 mmol/l. A klinikai előny a kezelés hosszával arányosan nőtt. Háromtól öt évig terjedő kezelés nyomán az ischaemiás eredetű cardialis események előfordulása a fenti csoportokban 19, 31, illetve 50%-kal csökkent.

A kiváló klinikai eredmények hatására a statinterápia célját egyre ambiciózusabban határozták meg. A National Cholesterol Education Program, Adult Treatment Panel III (37, 38) és az európai Third Joint Task Force (39) is módosította az optimálisnak elfogadott lipidértékeket. Az európai irányelvek szerint, amelyeknek kidolgozásában hazánk is részt vett, a kívánatos LDL-C-szint 3 mmol/l érték alatt van (40). Azoknak a betegeknek, akik klinikailag megállapított coronaria-, perifériás vascularis, cerebrovascularis betegségben, illetve diabetes mellitusban vagy metabolikus szind- rómában szenvednek, a következő célértékek javasoltak: LDL-C <2,5 mmol/l, triglicerid <1,7 mmol/l, HDL-C >1,0 és 1,2 mmol/l férfiaknál, illetve nőknél. Ezeket az értékeket nehéz elérni. Ha az életmód és az étrend változtatása nem vezet célhoz, gyógyszeres kezelésre is szükség van.

A STELLAR elnevezésű nyílt, párhuzamos csoportos, randomizált vizsgálatban 10–40 mg pravastatin, illetve 10–80 mg simvastatin, atorvastatin és rosuvastatin lipidszintcsökkentő hatásosságát vizsgálták a fent kijelölt célértékek alapján (41). (A lipidszinteket más statinokkal nyert adatokkal együtt az 1–3. ábra mutatja.) Az összehasonlító vizsgálat szerint a rosuvastatin 10–40 mg-os dózisokban szignifkánsan hatásosabb volt az atorvastatinnál is, azonban a klinikailag engedélyezett legmagasabb, 80 mg atorvastatin- és 40 mg rosuvastatindózisok hatásossága között már nem volt szignifikáns a különbség. A vizsgálat világosan rámutatott a jelenleg alkalmazott statinterápia határára. A cikkben megjelölt, Ł2,6 mmol/l LDL-C-célértéket a különböző statinok klinikailag alkalmazható legmagasabb dózisaival sem sikerült elérni a súlyos betegek jelentős hányadában: rosuvastatin 20%, atorvastatin 30%, simvastatin 47%, illetve pravastatin 97%. Hasonlóan a triglicerid- és HDL-C-szintek sem érték el a kívánt értéket még a legnagyobb rosuvastatinadagokkal sem az esetek mintegy 20%-ában. A metaanalízisek és a közvetlen összehasonlító vizsgálatok eredményei alapján tudomásul kell vennünk, hogy a nagyobb kockázatú betegek esetében a hatásos lipidszintcsökkentés érdekében a leghatásosabb statinanalógok használata szükséges az engedélyezett legnagyobb dózisban. A klinikai farmakológia szabályai szerint azonban a maximális határig fokozott statinterápia mellett a mellékhatások súlyossága és gyakorisága is törvényszerűen jelentősen emelkedik. E veszélyesebb tartományban a beteget nagyon szoros megfigyelés mellett szabad csak kezelni, gondolva az esetleges interakciók megelőzésére.

Az enyhébb esetekben természetesen a „szuperstatinok” alacsonyabb dózisaival, illetve a kevésbé hatékony analógokkal is eredményes a kezelés. A STELLAR vizsgálatban például egyes betegeknél már a legalacsonyabb, 10 mg-os rosuvastatindózissal is elérték a 2,6 mmol/l célértéket. Ismert továbbá, hogy az 5 mg-os dózis is közel 40%-kal csökkenti az LDL-C-szintet (36, 42), ezért hasznos lenne a rosuvastatint ilyen hatáserősségű kiszerelésben is forgalmazni hazánkban. (A rosuvastatin Magyarországon teljes áron már elérhető, a támogatásával kapcsolatos tárgyalások még folyamatban vannak.)

A statinok összességükben nagyon biztonságosan adagolható gyógyszercsoportot képeznek, közepes vagy súlyos mellékhatások a kezelteknek csak <1%-ánál fordultak elő (18). Emelkedő dózisok alkalmazásakor máj-, vese- és izomkárosodások egyre gyakrabban jelentkeztek. Az esetek mintegy 3%-ában SGOT- és az SGPT-szintek – együtt vagy külön – a felső határérték háromszorosa fölé emelkedtek, ami csak nagyon ritkán járt jelentősebb májsejtkárosodással és sárgasággal (43). A vesetubulussejtekben a HMG-CoA-reduktáz gátlása a betegek 1–3%-ánál kisebb mértékű proteinuriát okozott, amelyhez ritkán haematuria is társult. Önmagukban a statinok nagy valószínűséggel nem okoznak veseelégtelenséget. Fontos kiemelni, hogy valamennyi, eddig jelentett súlyos renalis mellékhatás eredhetett az alapbetegségből, a statinok oki szerepe nem volt bizonyítható (44).

Klinikai szempontból a legsúlyosabb az esetenként halálos kimenetelű izomtoxicitás. Myalgia placebo adagolása mellett is előfordul. Az emelkedett kreatininkináz- (CK) érték már az izomsejtek sérülését jelzi. A jelenlegi toxikológiai értelmezés szerint a CK-szint tünetmentes emelkedését a normálérték ötszöröséig jóindulatúnak tartjuk, ilyenkor izomkárosodásra utaló szubjektív panaszok sincsenek. Myopathiáról akkor beszélünk, ha a CK-szint a normálérték tízszerese fölé emelkedik, és a betegek generalizált myalgiáról, fáradtságról és gyengeségről panaszkodnak. A rhabdomyolysis klinikai szindróma, amelyet súlyos és nagy kiterjedésű izomkárosodás jellemez. A vérbe jelentős menynyiségű izomlebomlási termék kerül, eltömeszelheti a vesetubulusokat és másodlagosan veseelégtelenséghez vezet. Ha a mellékhatás fellépését hamar diagnosztizálják, azonnal abbahagyják a statinterápiát és a beteget kielégítően hidrálják, a halálos kimenetel megelőzhető (7, 18, 22). Az Egyesült Államokban nyilvántartott mellékhatás-jelentések alapján, 1987 és 2001 között 100 000, statinrendelést tartalmazó receptre számolva a rhabdomyolysis előfordulási aránya a következő volt: 0,18 a lovastatin, 0,02 a pravastatin, 0,11 a simvastatin, 0,0 a fluvastatin, illetve 0,03 az atorvastatin esetében (7). A csak nemrégen bevezetett rosuvastatin esetében is – mono- és kombinált terápiában egyaránt – leírtak már rhabdomyolysist (8, 44). Az FDA által, a 2004 októberéig rendelkezésre álló adatok alapján végzett elemzés szerint a súlyos myopathia és a rhabdomyolysis előfordulása együtt vagy külön, összesen 0,3– 0,4/100 000 recept volt. A klinikai vizsgálatokban részt vett, tehát a közvetlenül megfigyelt betegeknek csupán a 0,01%-ánál észleltek rhabdomyolysist. Az eredmények összehasonlíthatóságához fontos rámutatni arra, hogy a még aránylag rövid alkalmazási időszakra visszatekintő rosuvastatinról készített jelentésben a súlyos myopathiát és rhabdomyolysist az FDA összevonva értékelte az elemzés érzékenységének növelése céljából (44). Ezzel szemben a Chang és munkatársai (7) által készített összefoglalóban, amelyben csak több éve forgalmazott statinok kerültek megtárgyalásra, az elemzés kizárólag a bizonyított rhabdomyolysises esetekre korlátozódott. Valamennyi statinra vonatkozó adat elemzése alapján az FDA arra a következtetésre jutott, hogy a rosuvastatin a klinikai gyakorlatban alkalmazott többi statinszármazékhoz hasonló biztonsággal alkalmazható (44). A rhabdomyolysis előfordulása dózisfüggő, továbbá jóval gyakrabban észlelhető gyógyszer-interakció eredményeként. Gemfibrozillal együtt adagolva a mellékhatás gyakorisága 15–30 szorosára emelkedik (7, 18, 22, 45, 46). A gemfibrozillal többszörös biokémiai kölcsönhatásba lépő cerivastatin esetében monoterápiában 1,81/100 000 recept volt a rhabdomyolysis előfordulási aránya, míg kombinációban 1249/100 000 recept (7). A drámai súlyosságú és gyakoriságú rhabdomyolysis vezetett végül a cerivastatin kivonásához. A gemfibrozillal való kölcsönhatás biokémiai hátterét már fentebb tárgyaltuk. Mivel a bezafibrát és fenofibrát nem a statinok glükuronidációjában kiemelkedő szerepet játszó, UGT1A1 és UGT1A3 izoformák segítségével metabolizálódnak, ma a statin-fibrát kombináció szükségessége esetén gemfibrozil helyett fenofibrátot, illetve bezafibrátot javasolnak. A kombinációs kezelés beállításához, bármely fibráttal, nagy körültekintés, lehetőleg kórházi háttér ajánlott (14, 15, 47–49).

A citokróm szintjén létrejövő interakciók esetében is gyakrabban írtak le rhabdomyolysist. Ezért fontos, különösen nagy dózis esetén, a lehetséges interakciót okozó gyógyszerek kerülése a terápia során. A hazánkban is gyakran alkalmazott, interakciókat okozó gyógyszerek a 3. táblázatban találhatók, természetesen ezek száma növekedik az új gyógyszerek bevezetésével. Érdekes kiemelni a CYP3A4-szinten létrejövő cyclosporin-interakciót, mivel vesetranszplantált betegeken gyakran kell kezelni a kóros lipidszinteket (18). Ha a kombináció szükségessé válik, akkor például előnyösebbnek látszik a simvastatin, illetve az atorvastatin helyett a CYP2C9-en metabolizálódó fluvastatin vagy rosuvastatin használata. A glükuronidáció szintjén létrejövő interakció azonban fennáll, ezért cyclosporin mellett a rosuvastatin adagolását 5 mg napi dózissal javasolt kezdeni, és egyedenként kell az optimális dózist titrálni (44). Noha a rosuvastatin metabolizmusában a CYP2C9 aránylag alárendelt szerepet játszik (50), mégis nagy dózisban alkalmazva előnyös a CYP2C9 szintjén létrejövő interakcióban részt vevő gyógyszerek figyelembevétele.

Az egyre hatásosabb statinok bevezetésével szerencsére nemcsak a lipidszintcsökkentés mértéke nőtt, hanem egyben szélesedett a terápiás ablak is. Máj- és izomkárosodás esetén is kimutatható volt, hogy a simvastatin, de különösen az atorvastatin és a rosuvastatin adagolásakor jelentkező rhabdomyolysis jóval nagyobb mértékű LDL-C-szint-csökkenés mellett fordultak elő, mint a hatástalanabb analógok esetén (51). Ennek ellenére a statinok hatásmechanizmusa alapján világos, hogy a HMG-CoA-reduktáz egyre hatékonyabb gátlása mellett emelkedni fog az egyéb szövetkárosodások száma, különösen az izomszöveté, hiszen a mevalonsav mennyiségének csökkenése más fontos metabolitok szintézisét is fokozottan gátolja.

A mellékhatások nélküli „csodastatin” előállítása elméletileg álomnak tekinthető csupán. E tények alapján klinikai farmakológiailag nehezen érthető a Public Citizen’s Health Research Group követelése, hogy a rosuvastatint mellékhatásai miatt azonnal vonják ki a klinikai gyakorlatból (52). Az FDA fentebb részletesen ismertetett elemzése szerint az eddig észlelt mellékhatásarány ezt nem teszi szükségessé, ezért a kérvényt az FDA elutasította (44). Természetesen a széles körű klinikai alkalmazás mindig tartogathat meglepetéseket a jövő számára, ezért az FDA a gyógyszer kiemelt ellenőrzését a gyártó céggel együttműködve tovább folytatja. Ezenkívül újfent felhívta az orvosok figyelmét arra, hogy az engedélyezett 40 mg-os dózist is csak akkor szabad alkalmazni, ha kisebb dózissal a kívánt lipidszintcsökkenés nem volt elérhető. Erre azért volt szükség, mert az FDA a mellékhatások elemzése alapján megállapította, hogy számos esetben a súlyos mellékhatás oka az alkalmazási előirattól eltérő rosuvastatinfelhasználás volt. Emelkedő dózisban alkalmazva a statinokat, az orvos és a beteg felelőssége egyaránt növekszik. Csak a gyógyszer leggondosabb kiválasztása és a szoros megfigyelés, valamint a beteg felvilágosításán alapuló céltudatos orvos-beteg kapcsolat garantálhatja a biztonságos statinterápiát. Ezzel kapcsolatban elgondolkodtató egy, az FDA véleményét alátámasztó hollandiai felmérés eredménye, amely szerint a rosuvastatin bevezetését követően az esetek 23%-ában olyan betegeknek írták fel az új gyógyszert, akiknél adagolása az alkalmazási előírat szerint relatíve ellenjavallt volt a rhabdomyolysis fokozott veszélye miatt (53). A bizonyíték alapú orvoslás egyik legjobban alátámasztott tétele szerint a cardiovascularis kockázat csökkentésének egyik leghatásosabb módszere a lipidszintcsökkentés, amely a legtöbb esetben csak gyógyszeres kezeléssel, ezek közül kiemelten statinokkal érhető el (36, 37, 39). Sok esetben csak a leghatásosabb statinanalógok nagy dózisban történő alkalmazása vezet el a sikerhez. Mindezek alapján nagy hiba lenne, ha a ritkán előforduló, súlyosabb mellékhatások miatt a gyakorló orvosok elfordulnának a statinok és e csoporton belül a leghatásosabb statinok használatától, hiszen gondos klinikai farmakológiai elemzés alapján a kedvezőtlen gyógyszer-kölcsönhatások nagy valószínűséggel elkerülhetők.

A fentiekből kitűnik, hogy súlyos kockázat esetén szükséges lehet a statinokkal elérhetőt meghaladó LDL-C-szint-csökkentésre, és ez csak új módszerekkel biztosítható. Ilyen új mechanizmusú megközelítést jelent az ezetimib, amely a koleszterinfelszívódást gátolja a bélből és önmagában 17-18%-os LDL-C-szint-csökkenést eredményez. Valamennyi statinszármazékkal jól kombinálható. Atorvastatin, illetve simvastatin 80 mg-os dózisaival együtt adva az LDL-C-koncentráció maximálisan mintegy 60%-os csökkenését lehetett elérni. Talán még fontosabb, hogy e két statin 10 mg-os dózisaival kombinálva a kialakult LDL-C-koncentrációk gyakorlatilag azonosak voltak az e szerek maximális adagjaival elérhető eredményekkel. Az ezetimib enyhe, közepes fejfájást, hasi fájdalmat, hasmenést és igen ritkán különböző súlyosságú izomkárosodást okozhat (54–56). Statinokkal együtt adagolva a mellékhatások súlyossága és gyakorisága általában nem különbözik a statinok okozta nemkívánatos reakciókétól. Óvatosságra int azonban a közelmúltban ismertetett két eset. Mindkét beteg esetében a normálérték többszörösére emelkedett a CK-szint ezetimib és atorvastatin, illetve ezetimib és simvastatin együttes adagolása nyomán. A kombináció oki szerepét bizonyította, hogy az ezetimib elhagyása és a statinterápia folytatása mellett a CK-értékek normalizálódtak (57). Jelenleg a pár hetes vizsgálatokban mért LDL-C-szint-csökkenés, mint köztes végpont alapján feltételezzük, hogy a szív- és érrendszeri végpontok javulása ez esetben is arányban fog állni az alacsonyabb LDL-C-koncentrációval. Ezt a feltevést azonban még hoszszabb, többéves vizsgálatokkal igazolni kell. A kombináció kiváltképpen azoknak a betegeknek lesz hasznos, akiket genetikusan nagyfokú koleszterinabszorpció és viszonylag alacsony de novo koleszterinszintézis jellemez (12). (Hazánkban az ezetimib teljes áron már elérhető, a támogatásával kapcsolatos tárgyalások még folyamatban vannak.)

A magas trigliceridérték egymagában vagy alacsony HDL-C-szinttel kombináltan – ami gyakran fordul elő 2-es típusú diabetesben és metabolikus szindrómában – statin-monoterápiával jóval kisebb mértékben befolyásolható, mint az LDL-C-koncentráció. Ilyen esetekben fibrátok adása indokolt monoterápiában vagy statinokkal kombinálva. Javasolják, hogy a kombináció beállítása kórházban történjék.

A korai klinikai fejlesztés alatt álló koleszteril-észter-transzfer-protein- (CETP) gátlók a HDL-C-szint emelésének problémáját megoldhatják a jövőben. A CETP glikoprotein, amely a HDL-részecskékhez kapcsolódva a koleszterint apolipoprotein B-tartalmú lipoproteinekre viszi át, majd ezzel ellentétes irányban egy energiasemleges trigliceridtranszfer történik. A folyamat az úgynevezett fordított koleszterintranszportban játszik szerepet, amely a periféria felől a májba szállítja a koleszterint, ahonnan az epével kiválasztódik. A korai klinikai vizsgálatban lévő két CETP-gátló (JTT-705 és a torcetrapib) 30–100%-kal emelik a HDL-C-szintet. Arra azonban emberen még nincs tapasztalat, hogy az így kialakult HDL-C-szint-emelkedés a szív- és érrendszeri kockázat csökkenését eredményezi-e (12, 58, 59). Az újabb adatok összességükben jelzik, hogy a statinok mellé számos új mechanizmusú vegyület zárkózik majd fel, és ezek eredményesebbé, biztonságosabbá teszik a komplex lipidelváltozások kezelését.

Irodalom

1. Istvan E. Statin inhibition of HMG-CoA reductase: a 3-dimensional view. Atherosclerosis 2003;Suppl 4:3-8.
2. Stein EA. New statins and new doses of older statins. Current Science 2001;3:14-8.
3. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research. Rosuvastatin (Crestor). Pharmacology Review(s) http://www.fda. gov/cder/fai/nda/2003/21-366_Crestor_Pharmr.P1.pdf.
4. Hamelin BA, Turgeon J. Hydrophilicity/lipophilicity: relevance for the pharmacology and clinical effects of HMG-CoA reductase inhibitors. TIPS 1998;19:26-37.
5. Klotz U. Pharmacologic comparison of the statins. Arzneim-Forsch/Drug Res 2003;53:605-11.
6. Hsiang B, Zhu Y, Wang Z, et al. A novel human hepatic organic anion transporting polypeptide (OATP2). Identification of a liver specific human organic anion transporting polypeptide and identification of rat and human hydroxymethylglutaryl-CoA reductase inhibitor. J Biol Chem 1999;274:37161-8.
7. Chang JT, Staffa JA, Parks MD, et al. Rhabdomyolysis with HMG-CoA reductase inhibitors and gemfibrozil combination therapy. Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2004;13:417-26.
8. Wooltorton E. Rosuvastatin (Crestor) and rhabdomyolysis. CMAJ 2004;171:129.
9. Jones PH, Kafonek S, Laurora I, et al. Comparative dose efficacy study of atorvastatin versus simvastatin, pravastatin, lovastatin and fluvastatin in patients with hypercholesterolemia. (The CURVES study). Am J Cardiol 1998;81:582-7.
10. Jones PH, Davidson MH, Stein EA, et al. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin, versus atorvastatin, simvastatin and pravastatin across doses (STELLAR trial). Am J Cardiol 2003;92:152-60.
11. Hegde S, Carter J. Pitavastatin (Hypercholesterolemic). Annual Reports in Medicinal Chemistry 2004;39:380.
12. Evans M, Roberts A, Davies S, et al. Medical lipid-regulating therapy. Current evidence, ongoing trials and future developments. Drug 2004;64:1181-96.
13. Ballantyne CM, Blazing MA, Hunninghake DB, et al. Effect on high-density lipoprotein cholesterol of maximum dose simvastatin and atorvastatin in patients with hypercholestrolemia: results of the comparative HDL efficacy and safety study (CHESS). Am Heart J 2003;146:862-9.
14. Prueksaritanont T, Tang C, Qiu Y, et al. Effects of fibrates on metabolism of statins in human hepatocytes. Drug Metab Dispos 2002;30:1280-7.
15. Prueksaritanont T, Zhao JJ, Ma B, et al. Mechanistic studies on metabolic interactions between gemfibrozil and statins. J Pharmacol Exp Ther 2002;301:1042-51.
16. Prueksaritanont T, Subramanian R, Fang X, et al. Glucoronidation of statins in animals and humans: a novel mechanism of statin lactonization. Drug Metab Dispos 2002;30:505-12.
17. Knopp RH. Drug treatment of lipid disorders. N Eng J Med 1999;341:498-511.
18. Ballantyne CM, Corsini A, Davidson MH, et al. Risk of myopathy with statin therapy in high risk patiens. Arch Int Med 2003;163:553-64.
19. P-450 Drug Interaction Table. http://www.medicine.iupui.edu./ flockhart/clinlist.htm.
20. Langtry HD, Markham A. Fluvastatin. Drugs 1999;57:583- 606.
21. Cooper KJ, Martin PD, Dane AL, et al. The effect of fluconazole on the pharmacokinetics of rosuvastatin. Eur J Clin Pharmacol 2002;58:527-31.
22. Thompson PD, Clarkson P, Karas RH. Statin associated myopathy. JAMA 2003;289:1681-90.
23. Guijjaro C, Blanco-Colio LM, Ortego Monica, et al. 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase and isoprenylation inhibitors induce apoptosis of vascular smooth muscle cells in culture. Circ Res 1998; 83:490-500.
24. Kaneta S, Satoh K, Kano S, et al. All hydrophobic HMG-CoA reductase inhibitors induce apoptotic death in rat pulmonary vein endothelial cells. Atherosclerosis 2003;170:237-43.
25. 4S Investigators. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344:1383-9.
26. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N Eng J Med 1995;333:1301-7.
27. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial Investigators. N Eng J Med 1996;335:1001-9.
28. LIPID Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. The Long-term intervention With Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) Study Group. N Eng J Med 1998;339:1349-57.
29. Downs JR, Clearfield M, Weis S, et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA 1998;279: 1615-22.
30. MRC Investigators. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomized-placebo controlled trial. Lancet 2002;360:7-22.
31. Sheperd J. The statin era: in search of the ideal lipid regulating agent. Heart 2001;85:259-64.
32. Jones PH. Lower is better: LDL-C goal achievement and statin efficacy in coronary prevention. Medscape Cardiology 2004;8(1):1-8. (http://www. Medscape.com/viewarticle/472518)
33. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al. Comparison of intensive and moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Eng J Med 2004;350:1495-504.
34. Topol EJ. Intensive statin therapy. A sea change in cardiovascular prevention. N Eng J Med 2004;350:15-7.
35. De Lemos JA, Blaying MA, Wiviott SD, et al. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes. JAMA 2004;292:1307-16.
36. Law MR, Wald NJ, Rudnicka AR. Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease and stroke: systemic review and meta-analysis. BMJ 2003;326:1423-30.
37. National Institute of Health. Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Final Report. Washington, DC: National Institute of Health, US Department of Health and Human Services, September, 2002; II-27.NIH Publication 02-5215.
38. Grundy SM, Cleeman JI, Merz NB, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation 2004;110:227-39.
39. De Backer G, Ambrosioni E, Borch-Johnsen K, Brotons C, et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J 2003;24:1601-10.
40. A kardiovaszkuláris terápiás konszenzus konferencia lipidcsökkentő ajánlásai az ateroszklerózis prevenciójára és kezelésére. Metabolizmus 2004;2:8-12.
41. McKenney JM, Jones PH, Adamczyk MA, et al. Comparison of the efficacy of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin and pravastatin in achieving lipid goals: results from the STELLAR trial. Curr Med Res Opin 2003;19:689-98.
42. Cheng JWM. Rosuvastatin in the management of hyperlipidemia. New Drug 2004; 26:1368-87.
43. Gotto AM. Safety of statin therapy. Arch Int Med 2003;163:637-9.
44. Letter to Dr. Wolfe. http://www.fda.gov/cder/infopage/rosuvastatin/crestor_CP.pdf
45. Backmann JT, Kyrklund C, Kivistö KT, et al. Plasma concentrations of active simvastatin acid are increased by gemfibrozil. Clin Pharm Therap 2000;68:122-9.
46. Schneck DW, Birmingham BK, Zalikowski JA, et al. The effect of gemfibrozil on the pharmacokinetics of rosuvastatin. Clin Pharm Therap 2004;75:455-63.
47. Ballantine CM, Davidson MH. Possible differences between fibrates in pharmacokinetic interactions with statins. Arch Int Med 2003;163:2394-5.
48. Alseikh-Ali A, Kuvin JT, Karas HR. Risk of adverse events with fibrates. Am J Cardiol 2004;94:935-8.
49. Kyrklund C, Backmann JT, Kivistö KT, et al. Plasma concentrations of active lovastatin acid are markedly increased by gemfibrozil but not by bezafibrate. Clin Pharmacol Therap 2001;69:340-5.
50. Cooper KJ, Martin PD, Dane AL, et al. The effect of fluconazole on the pharmacokinetics of rosuvastatin. Eur J Clin Pharmacol 2002; 58:527-31.
51. Brewer HB. Benefit-risk assessment of rosuvastatin 10 to 40 milligrams. Am J Cardiol 2003; 92:23K-29K.
52. Wolfe SM. Dangers of rosuvastatin identified before and after FDA approval. Lancet 2004;363:2189-90.
53. Florentinus SR, Heerdink ER, Klungel OH. Should rosuvastatin be withdrawn from the market? Lancet 2004;364:1577.
54. Anonym. Ezetimibe – a new cholesterol lowering drug. Drug Therapeutics Bulletin 2004;42:65-7.
55. Feldman T, Koren M, Insull W, et al. Treatment of high-risk patients with ezetimibe plus simvastatin co-administration versus simvastatin alone to attain National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III low-density lipoprotein cholesterol goals. Am J Cardiol 2004;93:1481-6.
56. Ballantyne CM, Blazing MA, King TR, et al. Efficacy and safety of ezetimibe co-administration with simvastatin compared with atorvastatin in adults with hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2004;93:1487-94.
57. Fux R, Mörike K, Gundel UF, et al. Ezetimibe and statin-associated myopathy. Ann Int Med 2004;671-2.
58. van der Steeg WA, Kuivenhoven JA, Klerkx AH, et al. Role of CETP inhibitors in the treatment of dyslipidemia. Curr Opin Lipidology 2004;15:631-6.
59. Brousseau ME, Schaeffer EJ, Megan LW, et al. Effects of inhibitor of cholesteryl ester transfer protein on HDL cholesterol. New Eng J Med 2004;350:1505-15.

statins, cholesterol, atherosclerosis, myopathy, rhabdomyolysis