LAM 2005;15(2):117-22.

KLINIKAI IMMUNOLÓGIA

A vasculitisek immunpatogenezise

dr. Zeher Margit
Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum, Belgyógyászati Intézet,
III. Sz. Belgyógyászati Klinika, Klinikai Immunológia Tanszék
4004 Debrecen, Pf. 3.

Érkezett: 2004. augusztus 16. Elfogadva: 2005. január 4.

A vasculitis heterogén betegségcsoport; az erek falának gyulladásos infiltrációja, elzáródása jellemzi. Jelentkezhet primeren, ilyenkor a kiváltó ok nem ismert, és szekunder formában, tumorokhoz, infekcióhoz, autoimmun betegségekhez stb. társulva. A gyulladás mindkét formában immunológiai mechanizmusok útján jön létre. Ezek a megállapítások elsősorban azokon a korai klinikai megfigyeléseken alapulnak, hogy a szérumbetegség kialakulásában idegen antigén játszik szerepet, és ugyanakkor vasculitis is megjelenik. Másrészt az immunkomplex-vasculitisnek létezik állatmodellje, illetve számos humán vasculitisformában is vannak bizonyító adatok. További megerősítő tény az, hogy a vasculitisek jól reagálnak a különböző immunmoduláns kezelésekre. Természetesen ismert az is, hogy egyes vasculitisek kialakulásában a hiperszenzitív reakciónak nincsen vagy kicsi a szerepe, így például a malignus lymphomákhoz, sugárterápiához, transzplantációhoz társuló vasculitisekben.

Jelen munkámban elsősorban a felnőttkori primer immunvasculitisekre koncentrálok.

A primer vasculitisekben kevés provokáló ágens ismert, így például a hepatitis B és C vírusok a polyarteritis nodosában (PAN) és a kevert cryoglobulinaemiában (1). Az antineutrophil cytoplasmaticus antitest (ANCA) asszociált vasculitisekben kevés adat támogatja az infekció etiológiai szerepét: a Wegener-granulomatosis kifejezett szezonalitást mutat, a tavasszal és ősszel gyakoribb fertőző ágensek triggerelhetik a proteináz 3 elleni antitest (PR3-ANCA) megjelenését, másrészt PR3-ANCA-asszociált vasculitis alakulhat ki akut bakteriális endocarditis gyógyulása után. Hidralazin- és propiltiouracilkezelés alatt nekrotizáló glomerulonephritis és egyéb ANCA-asszociált kisérvasculitist is közöltek.

A genetikai fogékonyságot támogatják azok az adatok, miszerint a HLA-DQ_w7 Wegener-granulomatosishoz, míg a DR1 és HLA-B_w52 óriássejtes vasculitishez asszociálódik. Az a₁-antitripszin (a₁AT) genetikai polimorfizmusa Wegener-granulomatosisban meghatározza a betegség progresszióját és mortalitását.

Nómenklatúra

A vasculitisszindrómáknak több klasszifikációs kritériuma is ismert, napjainkban legáltalánosabban használt a Chapel Hill-i Konferencián megfogalmazott osztályozás. Ez klinikai és hisztopatológiai jellegzetességeken alapul; figyelembe veszi az érintett erek méretét, az immunszerológiai markereket (például ANCA) és a károsodott szövetben lévő elváltozásokat (például immundepozitumok) (2).

A vasculitisszindrómák legáltalánosabban használt osztályozása klinikai és hisztopatológiai jellegzetességeken alapul.

A kritériumrendszer nagy lépést tett az újabb diagnosztikai eljárások befogadására, például a PR3-ANCA (c-ANCA) 95%-ban specifikus a Wegener-granulomatosisra vagy a Henoch–Schönlein-purpura esetén az érintett kiserekben immunhisztokémiai módszerrel IgA-depozitumok találhatók. A Chapel Hill-i klasszifikáció a betegségeket az érintett erek nagysága szerint (kis-, közepes, nagyerek) osztályozza, és kimondja, hogy a klinikai megjelenés az erek méretén túl a gyulladásos erek számától is függ. A muscularis arteriák fokális laesiója az érfal és az ér egy-egy szakaszát érintve aneurysmaképződéshez, esetleges rupturához vagy teljes elzáródáshoz, distalis infarktushoz vezet. Ha a kisér- (arteriola, kapilláris, venula) vasculitis szisztémásan jelentkezik és sok kiseret érint, a vesében nekrotizáló glomerulonephritist, a tüdőben alveolaris haemorrhagiás szindrómát okoz.

Immunmediált vasculitis

A vasculitis kialakulásában részt vevő immunológiai mechanizmusok osztályozására tradicionálisan a Goombs–Gell-terminológiát használjuk, amelyben a hiperszenzitivitási reakciók különböző formáit jellemzik (1. táblázat).

1. táblázat. A szisztémás vasculitisben előforduló immunológiai jellegzetességek

A betegség neve Coombs–Gell-típus Perifériás vér Érfal-immunhisztokémia Churg–Strauss-szindróma I. IgE↑↑, Eos↑↑-, ANCA?* Pauci-immun?* és immundepozitumok?* EOS↑↑ Wegener-granulomatosis II. PR3-ANCA Pauci-immun** Mikroszkópos polyangitis II. MPO-ANCA Pauci-immun** Kawasaki-betegség II. AECA ? Polyarteritis nodosa III. hepatitis B-vírus, C↓ immundepozitumok Henoch–Schönlein-purpura III. IgA↑ IgA-immundepozitumok Essentialis cryoglobulinaemiás vasculitis III. hepatitis C-vírus, cryoglobulin, C↓ IgG/mRF immundepozitumok Óriássejtes vasculitis IV. CD3+/CD8+↓, aktivált CD68+↑ CD3+/CD4+↑, aktivált CD68+↑ I.: azonnali hiperszenzitivitás; II.: antitest mediálta hiperszenzitivitás; III.: immunkomplex mediálta hiperszenzitivitás; IV.: T-sejt mediálta hiperszenzitivitás; AECA: antiendothel cytoplasmaticus antitest; ANCA: antineutrophil cytoplasmaticus antitest; C↓: komplement-consumptio; CD68: macrophagmarker; EOS↑↑: hypereosinophilia; MPO: myeloperoxidáz; mRF: monoclonalis reumatoid faktor; PR3: proteináz 3 * Az irodalomban mind ANCA-pozitív, mind immundepozitumokra ismertek adatok. ** Pauci-immun: immunszegény, kevés (vagy nincs) immundepozitum a szövetben.

Atópiás betegségekkel asszociált vasculitisek

Az I. típusú hiperszenzitivitási reakció atópiás egyéneken jelentkezik. Környezeti allergénexpozíció után indul az IgE termelődése, ezt a hízósejtek az Fc-receptoraikon kötik meg. Az allergénreexpozíció után a hízósejtek degranulálódnak és mediátorok szabadulnak fel. Az allergiás betegségek típusos példája a rhinitis és az asthma bronchiale, amely a Churg– Strauss-szindrómát megelőzi.

A Churg–Strauss-szindróma kialakulásában három fázist különböztetünk meg: 1. prodromalis fázis allergiás betegséggel (I. típusú); 2. hypereosinophilia; 3. szisztémás vasculitis.

A betegség teljes képére jellemző a – vérben és a szövetekben – hypereosinophilia, az extravascularis granuloma és a nekrotizáló vasculitis (3). A patogenezisben az IgE-stimulációnak és a hypereosinophiliának van jelentősége, ezek létrejöttében a Th2 típusú sejtek által termelt IL-4, -5, -9, -13 játszik szerepet. A CD95 ligand mediálta lymphocyta- és eosinophil killing a CD95 receptor izoformáinak expressziójától függ, ez szintén fontos tényezője a patomechanizmusnak. A Th2 sejtek aktivitását gátló gyógyszerek – például az interferon-a (IFN-a) – sikeresen alkalmazhatók a Churg–Strauss-szindróma kezelésében (4).

A felsorolt irodalmi adatok és megfigyelések alapján a Churg–Strauss-szindróma patogenezisében tehát nem vethető el a megelőző allergiás betegség provokáló szerepe. Hangsúlyoznám azonban, hogy a betegség kórfolyamatában a patológiás immunkomplexek képződését és az ANCA szerepét ismertetik, és az ANCA-asszociált vasculitis csoportjába sorolják.

Autoantitestekhez asszociált vasculitisek

A II. típusú hiperszenzitivitási reakciót sejtfelszíni és extracelluláris mátrixantigének ellen irányuló IgG vagy IgM típusú (auto)antitestek okozzák. Az antitestek vagy citotoxikus reakciót (komplement-effektorsejt interakciót), vagy a célsejt (target) aktivációját (AT+ sejtreceptor vagy FcgR), vagy gátlást okoznak, ha nem celluláris keringő molekulákhoz – enzimekhez, enziminhibitorokhoz – kötődnek.

Az antineutrophil cytoplasmaticus antitest az autoantitestek heterogén csoportját jelentik. Az indirekt immunfluoreszcens festés mintázata alapján megkülönböztethető a klasszikus granularis citoplazma festődésű c-ANCA, a perinukleáris (p-ANCA) és az atípusos (a-ANCA) forma. A c-ANCA a proteináz 3 ellen termelődik, nagyon szenzitív és specifikus a Wegener-granulomatosisra, a generalizált és aktív forma esetén csaknem 100%-osan. A p-ANCA a myeloperoxidáz ellen képződik, elsősorban a mikroszkópos polyangitis szerológiai markere. Napjainkban a Wegener-granulomatosis és a mikroszkópos polyangitis diagnózisa klinikai, immunhisztokémiai és szerológiai jellegzetességekre épül. Szövettani mintát általában tüdőből vagy veséből nyerhetünk: a kisartériák, kapillárisok vagy venulák nekrotizáló vasculitisét láthatjuk. A jellemző granuloma segít a két betegség differenciálásában (5, 6). A proteináz 3 és a myeloperoxidáz a polymorphonuclearis granulocyták, a monocyták azurophil granuláiban tárolódnak, és ezek a major ANCA-antigének az aktivált vagy apoptotikus polymorphonuclearis granulocyták felszínén expresszálódnak. A proteináz 3 multifunkcionális fehérje; proteolyticus aktivitása révén szabályozza a haemopoeticus sejtek növekedését, differenciálódását, befolyásolja a microbicid aktivitást, és különböző citokineket aktivál (7).

A myeloperoxidáz a reaktív oxigéngyökök termelé-sében tölt be fontos szerepet. A PR3-ANCA és a myeloperoxidáz-ANCA szokványos konformációs epitopokat ismer fel (8). Az ANCA patogenetikai szerepe a nekrotizáló vasculitisek kiváltásában nem minden részletében tisztázott. In vitro az ANCA aktiválja a már előaktivált stádiumban lévő polymorphonuclearis granulocytákat, kötődik a proteináz 3-hoz, és meggátolja a PR3-a₁AT-komplexációt és -inaktivációt, amely kifejezett szöveti károsodáshoz és necrosishoz vezet (9). Az ANCA célantigénjeinek expresszióját a proinflammatorikus citokinek idézik elő. Az ANCA-targetantigén kötődés a polymorphonuclearis granulocyta teljes aktivációját eredményezi, amely az endothelsejt és az ér károsodásával jár. Az ANCA aktiválja a TNFa-val előkezelt polymorphonuclearis granulocytákat, reaktív oxigéngyökök termelődnek, lysosomalis enzimek szabadulnak ki, s ezek károsítják az endothelsejteket. További állatkísérletes adatok az ANCA-asszociált vasculitisek kialakulásának számos részletét tisztázták (10–17). Jelenleg a legelfogadottabb az ANCA-citokin szekvenciateória, amelyet az 1. ábrán mutatunk be.

1. ábra. ANCA-citokin szekvenciateória

I. A neutrophil-proteináz 3 (PR3) az azurophil granulomákban. II. Aktivált és apoptotikus PR3 a sejtfelszínre transzlokálódik és hozzáférhető az ANCA számára. Adhéziós molekulák expressziója. III. A PMN az endothelsejtekhez tapad. IV. Az ANCA-PR3 kötődése a neutrophilek aktivációját és degranulációját indukálja, oxigéngyökök termelődnek és az endothelsejtek sérülnek. V. A PMN-k intravascularis lysise és nekrotizáló vasculitis. ANCA: antineutrophil cytoplasmaticus antitest, AT: antitest, FcgRII: Fc-g-receptor II, IC: immunkomplex, LFA: lymphocytafelszíni adhéziós molekula, PMN: polymorphonuclearis sejt, sICAM: szolúbilis intercelluláris adhéziós molekula, VCAM: vascularis sejtadhéziós molekula

Immunkomplex-asszociált vasculitis

Idetartozik a primer vasculitisek közül a polyarteritis nodosa, a Henoch–Schönlein-purpura, az essentialis cryoglobulinaemiás vasculitis, az urticariavasculitis, valamint a szekunder vasculitisek nagy csoportja (például az autoimmun betegségekhez társult vasculitisek). Az immunkomplex-vasculitisekre a keringő immunkomplexek; a cryoglobulin, a hypocomplementaemia jellemzőek, és immunhisztokémiai módszerekkel az erek falában immundepozitumok jelenléte mutatható ki. A 2. táblázatban tüntettem fel a III. típusú hiperszenzitivitási reakció főbb lépéseit, amelyek az immunkomplex-asszociált vasculitisek kialakulásában játszanak szerepet.

2. táblázat. Az immunkomplex-vasculitis kialakulásának főbb lépései

Az immunkomplex interakciója a komplementtel, a C3a és a C5a stimulálja a vazoaktív aminok felszabadulását, a kemotaktikus faktorok, a proinflammatorikus citokinek (IL-1, TNF-a) és az adhéziós molekulák (P és E szelektinek az endothelsejtben) termelődését. A vazoaktív aminok indukálta endothelsejt-retrakció után immunkomplex-depozíció az erek falában. Az endothelsejtekben szelektinexpresszió indukálódik. A polymorphonuclearis sejtből felszabadult lysosomalis enzimek nem képesek beborítani a deponálódott immunkomplexeket. Az aktivált polymorphonuclearis sejt in situ (Fc-kötésen keresztül) degranulálódik, reaktív oxigéngyökök képződnek, és gyulladás alakul ki. IL-1: interleukin-1; TNF-a: tumornekrózis-faktor-a

A keringő immunkomplexek önmagukban nem okoznak vasculitist, csak a szövetekhez kötődő immunkomplexeknek van erős, gyulladást kiváltó hatásuk. Fiziológiás körülmények között a mononuclearis phagocytarendszer felelős az immunkomplexek eltávolításáért. Az immunkomplex-depozíciót sok tényező befolyásolja: az erek áramlási sajátosságai, a kvantitatív vérellátottság, a vascularis endothelium permeabilitása, az immunkomplex mérete stb. Az immunkomplex-mediált érfalkárosodást vazoaktív mediátorok, komplementből származó anaphylatoxin (C3a, C5a) és mechanikus tényezők idézik elő. Az érfalsérülésből klinikailag is észlelhető vasculitis kialakulása immunológiai és fizikokémiai faktorok befolyásától, illetve a javító (repair) mechanizmus nem megfelelő aktivitásától függ. Ismert, hogy a hepatitis C-vírus-fertőzés gyakran társul az essentialis cryoglobulinaemia II. típusával. A lymphocyták krónikus fertőzése polyclonalis B-lymphocyta-proliferációt indít el, amely „benignus” lymphoproliferativ betegséghez vezet. A hepatitis C vírus celluláris felvételének két útja ismert: a hepatitis C vírus felszíni proteinje kötődik a CD81-et expresszáló hepatocytákhoz és B-sejtekhez, vagy a VLDL-hepatitis C-vírus-komplex az LDL-receptor mediálta endocytosis útján árasztja el a sejteket (18). Hosszabb ideje fennálló betegség esetén az oligoclonalis B-lymphocyta-proliferáció malignus lymphomába transzformálódhat.

A cryoglobulinaemiás vasculitis jellegzetes klinikai tünetei: tapintható purpura (bőrvasculitis), arthralgia arthritis, gyengeség, polyneuropathia és glomerulonephritis. A bőrvasculitis kiváltásában a hepatitis C vírus, IgM, reumatoid faktor és IgG-komplexek deponálódása játszik szerepet, míg a glomerularis laesióban a hepatitis C vírus C22 antigénje mutatható ki, immunkomplex-depozitumok nélkül (19).

A Henoch–Schönlein-purpura etiológiája nem ismert, de igazolták az IgA fontos szerepét a betegség immunpatogenezisében. A Henoch–Schönlein-purpura magas szérum-IgA- (elsősorban IgA₁-) koncentrációval jár; a keringő immunkomplexben IgA és IgA-reumatoid faktor van. Az IgA kóros glikozilációja az IgA glomerularis depozíciójához és veseérintettséghez vezet. Az IgA- és a fibrinogéndepozíció alapvetően megkülönbözteti a Henoch–Schönlein-purpurát a többi immunkomplex-mediált vasculitistől, ahol a vascularis depozitumok IgG-, IgM- és korai komplementkomponensekből állnak.

A polyarteritis nodosa immunpatogenetikai mechanizmusai nem tisztázottak minden részletükben és heterogének. A betegség gyakran társul hepatitis B-vírus-fertőzéssel, de HIV-fertőzéssel, hajas sejtes leukaemiával, illetve egyéb autoimmun betegséggel való társulását is közölték, ennek alapján nem csak primer, de szekunder formája is létezik. A polyarteritis nodosa klaszszikus immunkomplex mediálta vasculitis: a vascularis károsodást előidéző fő mechanizmus az immunkomplex-depozíció, a komplementaktiváció és a neutrophil kemotaxis. Emellett a polyarteritis nodosában kialakuló laesióban CD4-sejtes infiltráció és macrophagakkumuláció figyelhető meg; ennek alapján a vasculitis kifejeződésében és perpetuálódásában az immunkomplex-mediált immunológiai mechanizmus mellett T-sejt-mediált folyamat is részt vesz.

A T-sejt mediálta hiperszenzitivitással asszociált vasculitisek

A T-helper-sejt-alcsoportok (Th1 és Th2) citokintermelésben és effektorfunkcióban fennálló eltérései olyan modell felállítására adtak lehetőséget, amely segít megérteni a citokineknek a patológiás immunválaszban és a gyulladásos folyamatban betöltött szerepét.

Wegener-granulomatosis

A Wegener-granulomatosis a kötőszövetben kifejlődő primer granulomákkal kezdődik. Ebben a stádiumban még nincsen vasculitises elváltozás. A granulomaképződés tanulmányozásában a figyelem a T-sejtek szerepére irányult. A Wegener-granuloma „diverz” sejtöszszetételű – neutrophil granulocyták, macrophagok, epitheloid sejtek, óriássejtek, lymphocyták, eosinophil granulocyták taláhatók –, indukciójában a Th1- és Th2-citokinek egyaránt részt vehetnek. A granulomában és a perifériás sejtekben végzett citokinvizsgálatok Wegener-granulomatosisban – elsősorban az iniciális fázisban – a Th1-polarizációt igazolták (20). A lokálisan termelődő IFN-g fontos szerepet tölt be a macrophagok és a granulocyták aktivációjában, a termelődött proinflammatorikus citokinek és toxikus metabolitok felelősek a szövetpusztulásban és a gyulladásos folyamat amplifikálásában (21).

Az ismertetett T-sejtes mechanizmus mellett lényeges, hogy a Wegener-granulomatosis kialakulásában patogenetikai szerepe van a korábban ismertetett ANCA-mechanizmusnak.

Óriássejtes arteritis

A nagy artériák gyulladása granulomatosus óriássejtes arteritist okoz, ebbe a csoportba az arteritis tempora- lis és a Takayasu-arteritis tartozik. A két forma sok hasonlóságot hordoz a klinikai tünetekben, főleg a hisztopatológiai jellegzetességekben, de a Chapel Hill-i Konferencia ajánlása alapján fontos a differenciálásuk. Az ázsiai népcsoportban jellegzetes genetikai asszociációt írtak le, a HLA Bw₅₂ allél súlyosabb aortaív-szindrómával járt. Az artéria fala a lokális sejt mediálta immunválasz színhelye; a sejtes infiltrációban CD4+ T-sejtek, histiocyták, epitheloid sejtek és óriássejtek találhatók, a betegség a IV. típusú hiperszenzitivitási reakció példája. A macrophagok, az epitheloid sejtek és az óriássejtek adhéziós molekulákat – LFA₁, LFA₃, ICAM₁ – és aktivációs antigéneket – HLADR, IL-2R – expresszálnak. A gyulladásban Th1 típusú citokinek mutathatók ki, a macrophagaktiváció granulomaképződéshez vezet. A kauzatív antigén (autoantigén?) a lamina elastica internában helyezkedhet el, mert a gyulladás erre a területre összpontosul. Autoantigénként a megváltozott antigenitású elasztint tételezik fel. A gyulladás az adventitiára, a media külső részére és a vasa vasorumra is ráterjed. A perforint termelő, hősokkproteint felismerő gdT-sejtek mint citotoxikus sejtek felelősek a szöveti pusztulásért (22). A betegség kiváltásában részt vevő extrinsic triggerek között megtaláljuk az adeno-, a cytomegalo-, a respiratory syncytial (RS-) vírust és a parvovirus B19-et, valamint a Mycoplasma pneumoniae-t. Bár az óriássejtes arteritises betegek szérumában keringő immunkomplexek előfordulnak a gyulladás színterében, immunkomplex-depozíció nem mutatható ki.

Összefoglalás

A vasculitisek heterogén betegségcsoportot alkotnak; primer és szekunder formában (egyéb betegségekhez társulva) jelentkeznek. A kialakuló érfalgyulladás, -elzáródás döntően immunológiai reakciók következtében jön létre. A szervkárosodás mértéke alapvetően meghatározza a betegség súlyosságát, és bár ritka kórképekről van szó, hangsúlyozni kell klinikai jelentőségüket (23). Az újabb epidemiológiai vizsgálatok eredményei alapján egyes formák – például a mikroszkópos polyarteritis nodosa, a Wegener-granulomatosis – gyakorisága a különböző népcsoportokban nő.

A vasculitisek immunpatogenezisének tanulmányozása, az egyes lépések pontosabb megismerése számos lényeges momentumra világít rá, amelynek jelentős szerepe van vagy lehet a kezelési lehetőségek meghatározásában (24, 25). Napjainkban a „hagyományos” immunmoduláns kezelés mellett egyre szaporodik a biológiai terápiák hatékonyságát ismertető közlemények száma.

A vasculitisek immunpatogenezisének pontosabb megismerése jelentôs szerepet játszhat a kezelési lehetôségek meghatározásában.

Jelen közleményben az immunpatogenezis áttekintésével elsősorban a klinikai immunológiai ismeretanyag frissítése és bővítése állt szándékomban.

Irodalom

1. Sundy JS, Haynes BF. Pathogenic mechanisms of vessel damage in vasculitis syndromes. Rheum Dis Clin North Am 1995;21:861-81.
2. Jennette JC, Falk RJ, Andrassy K, et al. Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of an International Consensus Conference. Arthritis Rheum 1994;37:187-92.
3. Chauhan A, Scott DGI, Neuberger J, et al. Churg-Strauss vasculitis and ascaris infection. Ann Rheum Dis 1990;49:320-22.
4. Kiene M, Csernok E, Müller A, et al. Elevated interleukin-4 and interleukin-13 production by T cell lines from patients with Churg-Strauss syndrome. Arthritis Rheum 2001;44:469-73.
5. Manger BJ, Krapf FE, Gramatzki M, et al. IgE-containing circulating immune complexes in Churg-Strauss vasculitis. Scand J Immunol 1985;21:369-73.
6. Gross WL, Csernok E, Helmchen U. Antineutrophil cytoplasmic autoantibodies, autoantigens, and systemic vasculitis. APMIS 1995;103:81-97.
7. Gilligan HM, Bredy B, Brady HR, et al. Antineutrophil cytoplasmic autoantibodies interact with primary granule constituents on the surface of apoptotic neutrophils in the absence of neutrophil priming. J Exp Med 1996;184:2231-41.
8. Chang L, Binos S, Savige J. Epitope mapping of anti-proteinase 3 and anti-myeloperoxidase antibodies. Clin Exp Immunol 1995;102:112-9.
9. Dolman KM, Stegemann CA, van de Wiel BA, et al. Relevance of classic anti-neutrophil cytoplasmic autoantibody (c-ANCA)-mediated inhibition of proteinase 3-alpha-1-antitrypsin complexation to disease activity in Wegener’s granulomatosis. Clin Exp Immunol 1993;93:405-10.
10. Lorenz HM, Hieronymus T, Grunke M, et al. Differential role for IL-2 and IL-15 in the inhibition of apoptosis in short-term activated human lymphocytes. Scand J Immunol 1997;45:660-9.
11. Rastaldi MP, Ferrario F, Crippa A, et al. Glomerular monocyte-macrophage features in ANCA-positive renal vasculitis and cryoglobulinemic nephritis. J Am Soc Nephrol 2000;11:2036-43.
12. Müller A, Trabandt A, Gloeckner K, et al. Localized Wegener’s granulomatosis: predominance of CD26 and IFN-gamma expression. J Pathol 2000;192:113-20.
13. Brouwer E, Huitema MG, Klok PA, et al. Antimyeloperoxidase-associated proliferative glomerulonephritis: An animal model. J Exp Med 1993;177:905-14.
14. Blank M, Tomer Y, Stein M, et al. Immunization with anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA) induces the production of mouse ANCA and perivascular lymphocyte infiltration. Clin Exp Immunol 1995;102:120-30.
15. Harper JM, Thiru S, Lockwood CM, Cooke A. Myeloperoxidase autoantibodies distinguish vasculitis mediated by anti-neutrophil cytoplasm antibodies from immune complex disease in MRL/Mp-Ipr/Ipr mice: a spontaneous model for microscopic angiitis. Eur J Immunol 1998;28:2217-26.
16. Gencik M, Meller S, Borgmann S, Fricke H. Proteinase 3 gene polymorphisms and Wegener’s granulomatosis. Kidney Int 2000; 58:2473-7.
17. Strunz HP, Csernok E, Gross WL. Incidence and disease associations of a PR3-ANCA idiotype (5/7ld) whose anti-idiotype inhibits PR3-ANCA activity. Arthritis Rheum 1997;40:135-42.
18. Wong VS, Egner W, Elsey T, et al. Incidence, character and clinical relevance of mixed cryoglobulinaemia in patients with chronic hepatitis C virus infection. Clin Exp Rheum 1996;104:25-31.
19. Lamprecht P, Moosig F, Gause A, et al. Immunological and clinical follow-up of hepatitis C virus associated cryoglobulinemic vasculitis. Ann Intern Med 2001;60:385-90.
20. Csernok E, Gross WL. Cytokines and vascular inflammation. In: Hoffman Gs, Weyand C (eds.). Inflammatory diseases of blood vessels. New York: Marcel Dekker; 2001.
21. Csernok E, Trabandt A, Müller A, et al. Cytokine profiles in Wegener’s granulomatosis predominance of type 1 (Th1) in the granulomatous inflammation. Arthritis Rheum 1999;42:742-50.
22. Weyand CM, Goronzy JJ. Molecular approaches toward pathologic mechanisms in giant cell arteritis and Takayasu’s arteritis. Curr Opin Rheumatol 1995;7:30-36.
23. Szegedi Gy, Zeher M. Primer, szisztémás vasculitisek és az antiphospholipid szindróma. In: Vascularis medicina. Válogatott fejezetek az angiológiából. Meskó É (szerk.). Budapest: Therapia Kiadó; 2004. p. 2002-24.
24. Ball GV, Bridges SL. Pathogenesis of vasculitis. Vasculitis. Oxford Univ Press; 2002. p. 34-52.
25. Gross WL. Immunpathogenesis of vasculitis. In: Hochberg MC, Silman A, Smolen J, Weinblatt ME, Weisman MH (eds.). Rheumatology (Third Edition) Mosby 2003;2:1601-11.

vasculitis, immunpathogenesis