LAM 2005;15(2):96-107.

ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK

Az aldoszteronról a XXI. század elején

dr. Gláz Edit (levelező szerző), dr. Szűcs Nikolett, dr. Varga Ibolya
Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, II. Sz. Belgyógyászati Klinika
1088 Budapest, Szentkirályi u. 46.

Érkezett: 2004. október 28. Elfogadva: 2005. január 4.

A humán szervezet fő mineralokortikoid hormonját, a szervezet só- és folyadékháztartásának egyensúlyáért felelős aldoszteront több mint 50 éve, 1953-ban fedezték fel. Patofiziológiai és klinikai jelentőségének megismerése párhuzamosan haladt az orvostudomány klasszikus ágainak fejlődésével, azaz a szteroidkémiával, az izotóptechnikával, a biológiával és a genetikával. A XX. század második felétől a molekuláris biológia, a genom alapú biológia, a genomika, valamint a bioinformatika rohamos fejlődése új szemszögből világította meg az aldoszteron patofiziológiai és klinikai szerepét. E tudományágak eredményei vezettek ahhoz az új felismeréshez, hogy az aldoszteron klasszikus, úgynevezett lassú genomikai hatásai mellett (keringő vérvolument szabályzó, szisztémás vascularis rezisztenciát növelő, hipertenzív) sokkal szerteágazóbb, úgynevezett rapid nem genomikai hatással is rendelkezik (proinflammatoricus, profibroticus stb.), amely a különböző megbetegedések gyulladásos, fibroticus, arterioscleroticus elváltozásainak az előidézésében nyilvánul meg kóros szöveti átépüléshez (remodellinghez) vezetve. Az aldoszteron jelentősége mindezek alapján messze túlmutat a kórosan megnövekedett produkcióját fémjelző klasszikus kórképeken, mint a primer és a hypertoniával járó szekunder hyperaldosteronismusok. (A kézirat terjedelmének korlátai nem teszik lehetővé a normotoniás, szekunder hyperaldosteronismussal és az aldoszteron csökkent produkciójával járó kórképek, a hypoaldosteronismusok tárgyalását.) Ma már nem kérdőjelezhető meg etiopatogenetikai szerepe a cardiomyopathiák, a vasculopathiák és a nephropathiák szerteágazó formáiban sem, ahol egyértelműen rizikóhormonnak kell tartanunk.

Történelmi visszapillantás

Az aldoszteron felfedezésének története jó példa arra, hogyan lehet egy régi problémát új technika alkalmazásával megoldani. Az 1930-as évek óta ismert volt, hogy a mellékvese-kivonat amorf frakciója adrenalectomizált állatokat életben tud tartani (1). E frakció kifejezett Na⁺-retenciót idézett elő és megvédte az állatokat a kiszáradástól. E kivonat nem volt azonos az időközben felfedezett deoxikortikoszteronnal (DOC) és kortizollal.

Simpson és Tait 1952-ben a Na⁺-retenció, azaz a mineralokortikoid-aktivitás mérésére igen érzékeny biológiai titrálási módszert dolgoztak ki, amely azon alapult, hogy ²⁴Na⁺- és ⁴²K⁺-izotópok alkalmazásával adrenalectomizált patkányok vizeletéből meghatározták a Na⁺/K⁺ hányadost (2). Módszerük lehetővé tette, hogy az akkor forgalomban levő Eucortone készítmény (szarvasmarhamellékvese-kivonat) szokatlanul erős Na⁺-visszatartó hatásával foglalkozzanak. E szteroid természetű anyag azonosítását jelentősen segítette az időközben a kortikoszteroidok szétválasztására alkalmas kromatográfiás módszerek kifejlesztése (3). Miután anyaguk igen kifejezett nátriumretineáló tulajdonsága alapján eltért az eddig ismert kortikoszteroidoktól, átmenetileg elektrokortinnak nevezték el. A további azonosításhoz, illetve kristályos előállításhoz szükséges kellő mennyiségű anyag nyeréséhez 500 kg marhamellékvesét dolgoztak fel sziszifuszi munkával. Különböző extrahálási és tisztítási procedúrák után végül is 27 g kivonatot állítottak elő, amelyet 70 napon át kromatografáltak, és 140 frakciónak a mineralokortikoid-, azaz Na⁺-retineáló aktivitását ellenőrizték az említett biológiai titrálással. Végül átkristályosítások után 21,2 mg anyagot nyertek, azaz a kiindulási menynyiség kétmilliomod részét.

Az izolált vegyület birtokában sikerült megállapítaniuk a kémiai szerkezetet is. Miután ez az új szteroid a többi kortikoszteroidtól eltérően a 18-as szénatomon nem metil- (CH₃), hanem aldehid- (CHO) csoportot tartalmazott, aldoszteronnak nevezték el. E munkában az angol Tait házaspár (Simpson és Tait) mellett a svájci CIBA gyár munkatársai, Wettstein és Neher, valamint a szintén svájci kortikoszteroidkutatás egyik úttörője, Reichstein és munkatársa, Euw is részt vettek. Munkájukról 1953-ban számoltak be (4), pár héttel megelőzve az amerikai munkacsoportot (5).

Az aldoszteron izolálását rövidesen követte szintetikus előállítása (6), valamint a biológiailag aktív, természetes D-izomer forma szintézise is (7).

Az aldoszteron felfedezése után két évvel, 1955-ben Conn írta le a később róla elnevezett primer aldosteronismust, a Conn-szindrómát, a mellékvesekéreg aldoszteront termelő benignus adenomáját, amely súlyos hypertoniát és hypokalaemiát okozott (8). Hazánkban ezt követően, 1956-ban került sor az első Conn-szindrómás beteg diagnosztizálására, és 1958-ban sikeres műtétjére (9).

1956-ban Giroud és munkatársai igazolták az aldoszteronképzés helyét a mellékvesekéreg külső zónájában, a zona glomerulosában (10), majd a mellékvesevénában is kimutatták, bizonyítva ezzel hormonvoltát (11).

Az aldoszteronelválasztás főbb szabályozóelemeinek a megismerése 1958-ban Gross munkásságával kezdődött, aki felvetette a vese stimuláló szerepét az aldoszteronelválasztásban (12). Feltételezése az angiotenzin II aldoszteronszekréciót stimuláló hatásáról a későbbiekben, 1961–1962-ben igazolódott (13, 14). Az aldoszterontermelés szabályozásában serkentő hatással rendelkező egyéb faktorok közül az adrenokortikotrop hormon (ACTH) és a K⁺ szerepe szintén az 1962-es években vált ismertté (15). Az aldoszteron Na⁺-retenciót előidéző és K⁺-exkréciót növelő – mineralokortikoid-aktivitásra jellemző – hatásának mechanizmusát békahúgyhólyag egyrétegű szövetpreparátumán sikerült feltárni 1961-ben (16). A modell alkalmasnak bizonyult még az aldoszteronantagonista spironolactonszármazékok kifejlesztésére is (17). Már az 1960-as évek második felében nyilvánvalóvá vált, hogy az aldoszteron elektrolitokra, azaz a Na⁺/K⁺-mozgásra kifejtett hatása meghatározott latenciaidő után (30–90 perc) érvényesül, klasszikus genomikai mechanizmusokra jellemzően (18).

Az aldoszteronelválasztás szabályozásának, hatásmechanizmusának, patofiziológiai és klinikai szerepének további megismerését alapvetően kimutatásának módszertani fejlődése segítette elő. Az aldoszteron aktivitását meghatározó biológiai módszereket fizikokémiai metódusok váltották fel, ám ezek pontatlanok voltak. 1960-tól a nagy specificitású, az izotópok biológiai dilúciós elvén alapuló, igen nehézkes, kettősradioizotóp-derivációs módszerek jelentős előrelépést hoztak (19). 1970-től a viszonylag egyszerűbb, ugyanakkor igen érzékeny és nagy specificitású radioimmunoesszé módszerek rohamos léptekkel vitték előre az aldoszteronnal kapcsolatos ismereteket (20). Hasonló jelentőségű volt a reninaktivitás meghatározásában a biológiai titrálást felváltó radioimmunoesszé bevezetése 1976-ban (21).

Az 1970-es évektől fokozatosan a képalkotó eljárások kifejlesztése (koleszterinizotóp-scan, mellékvese-angiográfia, venográfia, a mellékvesevénák hormonanalízise, CT-vizsgálat) nyújtott jelentős segítséget az ismeretek klinikai vonatkozásainak feltárásában (22).

A molekuláris biológia, ezen belül is a molekuláris genetikai módszerek térhódítása nyomán túlnyomóan az 1980-as évektől számos új ismeretet nyertünk az aldoszteron bioszintéziséről, szekréciójáról, hatásmechanizmusáról, patofiziológiájáról, illetve a klinikumáról is.

Az aldoszteron bioszintézise

Az aldoszteron a mellékvesekéreg három zónája közül a külső zónában, a zona glomerulosában koleszterinből szintetizálódik számos enzimatikus reakció útján. Ugyanis csak ez a zóna expresszálja az aldoszteronszintézishez szükséges többfunkciójú mitochondrialis enzimet, az aldoszteronszintázt, amely a deoxikortikoszteront (DOC) kortikoszteronná, 18-hidroxikortikoszteronná és végül aldoszteronná alakítja (1. ábra). Ezt az enzimet aldoszteronszintáznak is nevezik, miután az aldoszteron bioszintéziséhez szükséges 11-hidroxilációt, a 18-hidroxilációt és a 18-oxidációt egyaránt elvégzi a CYP11B2 gén által kódolva. Hasonló, igen homológ enzim a 11b-hidroxiláz (CYP11B1 gén által kódolt), amely a zona fasciculatában működik és a 11-deoxikortizolt alakítja át kortizollá. A két gén egymás után helyezkedik el az emberi 8-as kromoszómán, és számos vonatkozásban homológok (93%). Végeredményben az egyes mellékvesekéreg-zónák hormontermelését az egyes zónákban expresszálódó enzimek határozzák meg (22, 23).

1. ábra. Az aldoszteron és a kortizol bioszintézisének sémája

CYP11B1: a 11b-hidroxilázt kódoló gén; CYP11B2: az aldoszteronszintázt kódoló gén

Extraadrenalis aldoszteron-bioszintézis

Az aldoszteron bioszintézisét korábbi ismereteink szerint egyértelműen a mellékvesekéreg kizárólagos képességének tartottuk. A szenzitív molekuláris biológiai technikák azonban igazolták az extraadrenalis (parakrin) kortikoszteroidogenezis és ezen belül az aldoszteronbioszintézis lehetőségét. A legnagyobb érdeklődés a cardiovascularis szisztéma és a központi idegrendszer felé irányult. Ezen rendszerekben a kortikoszteroid-bioszintézishez szükséges enzimek génjeinek, így az aldoszteron szintéziséhez szükséges CYP11B2 gén jelenlétét, valamint a bioszintézis fő regulációs tényezőinek (Ang II, ACTH, K⁺) módosító hatását mutatták ki részben állatkísérletekben, részben humán vonatkozásban patológiás állapotokban. Az extraadrenalisan szintetizálódó aldoszteron mennyisége nagyságrendekkel kisebb – több mint ezerszer – a mellékvese-bioszintézis által termelt mennyiséghez képest, amelynek alapján talán megkérdőjelezhető fiziológiai jelentősége. Kóros állapotokban, mint például szívelégtelenségben, a szívizom aldoszteronkoncentrációja jelentősen megnövekszik, míg a plazmaaldoszteron-koncentráció változatlanul normális marad. Ez lokális, extraadrenalis bioszintézisre utal. Az extraadrenalis aldoszteronszintézis jelentősége – bár számos vonatkozásban még megerősítésre szorul – kiemelkedően fontos az aldoszteron patofiziológiai, nem genomikai hatását illetően (24–27).

Az aldoszteron hatásmechanizmusa

Ha az aldoszteron, a szervezet fő mineralokortikoid hormonjának hatását a nátriumretenciót növelő és káliumexréciót fokozó effektusával jellemezzük, akkor aktivitása 25-ször nagyobb, mint a szervezet második mineralokortikoid hormonjáé, a DOC-é, és 3000-szer nagyobb, mint a kortizolé (fő glükokortikoid hormon). Klasszikus genomikai hatását a célszervein, azaz a mineralokortikoid-receptorokkal rendelkező szervek epithelsejtjein fejti ki az iontranszport útján, ezáltal szabályozva a szervezet só- és vízháztartását (18, 22).

Az aldoszteron sejten belüli Na⁺-transzportot szabályozó szerepe de novo messenger RNS- és fehérjeképződésen alapul. Emiatt klasszikus genomikai hatása egy 30 perces latencia után érvényesül. Az aldoszteronnak a veseepithelsejten a Na⁺-, illetve K⁺-transzportra kifejtett hatásának mechanizmusát sémásan a 2. ábra mutatja be. A basolateralis membránon diffúzióval átjutó aldoszteron a citoplazmában lévő receptorokhoz kötődik. Az aktiválódott és a nucleusba került aldoszteronreceptor-komplex különböző interakciók útján a megfelelő génekhez kötődik és specifikus messenger RNS transzkripcióját váltja ki, amelynek transzlációja során a nátriumtranszportért felelős új fehérje képződik. Ennek hatására növekszik a Na⁺-visszaszívás és a K⁺-kiválasztás a vesekéreg gyűjtőcsatornáiban, valamint a distalis nephronban. A mineralokortikoid-receptor relatív szelektivitásának fenntartásához a kortizolt metabolizáló enzim, a kettes típusú 11b-hidroxiszteroid-dehidrogenáz (11b-HSD2) működése szükséges. Hatásosan védi a mineralokortikoid-receptort az aldoszteronnál százszor nagyobb mennyiségben jelen lévő kortizoltól azáltal, hogy kortizonná, egy biológiailag inaktív származékká alakítja át, így meggátolva a mineralokortikoid-receptorhoz való kötődését (28). A vesén kívül egyéb szervek epithelsejtjei is rendelkeznek klasszikus mineralokortikoid-, azaz aldoszteronreceptorokkal (nyál-, izzadságmirigy, pneumocyták).

2. ábra. Az aldoszteron hatásmechanizmusa az epithelsejteken

AR: aldoszteronreceptor; 11b-HSD2: 2. típusú 11b-hidroxiszteroid-dehidrogenáz; ENaC: epithelium Na+-csatorna

A múlt század végén vált ismertté az aldoszteronreceptorok új, nem epithelialis eredetű csoportja. Ezek szerint az endothelsejtek, cardiomyocyták, cardiofibroblastok, vascularis simaizomsejtek, adipocyták, hypocampusneuronok is expresszálnak patológiás állapotokban mineralokortikoid-receptorokat. Hatásukat gyors, pár perces, nem genomikai mechanizmus szerint fejtik ki, mivel működésükhöz új fehérjeszintézis nem szükséges. A nem epithelialis sejtek aldoszteronreceptorainak jelentőségét mutatja, hogy az aldoszteroneffektus megegyezik a vese- és colonepithelsejteken észlelt klasszikus hatással, azaz Na⁺-visszatartást és K⁺-kiválasztást idéz elő. Miután e csoport egyik fő képviselője, az endothelsejtek mennyisége emberi vonatkozásban megegyezik a vérvolumennel (körülbelül 5 l), felszínük extrém nagyságrendű, megközelítőleg 1000 m² aldoszteronreceptort reprezentálhat. Patológiás állapotokban a megnövekedett aldoszteroneffektus súlyos következményekkel járhat: kollagénlerakódás, myocardialis fibrosis és necrosis, kóros myocardiumátépülés, perivascularis gyulladásos infiltráció, endotheldiszfunkció, arteriosclerosis, szívelégtelenség, agyi és egyéb szervek vascularis károsodása következhet be (24–27).

Az aldoszteronszintézis regulációja

Az aldoszteron-bioszintézis sejtszintű szabályozásában legfontosabb stimuláló faktor az angiotenzin II (Ang II), amely az aldoszteronszintáz gén, a CYP11B2 transzkripciója útján fejti ki hatását. Az extracelluláris K⁺-ion-koncentráció növekedése is alapvető fontosságú. A szérum-K⁺-szint 0,1 mmol/l emelkedése 35%-os aldoszteronszint-növekedéshez vezet, míg 0,3 mmol/l csökkenése 46%-kal csökkenti a plazmaaldoszteron-szintet. Mindkét tényező akut hatásként a citoplazma Ca²⁺ koncentrációjának az emelése útján serkenti a szteroidbioszintézis korai fázisát, azaz a koleszterin–pregnenolon átalakulást. Tartós hatás esetén a későbbi fázisra, a kortikoszteron–aldoszteron átalakulásra fejt ki stimuláló hatást. Az ACTH akutan (24^h) stimulálja az aldoszteron bioszintézisét, míg krónikus esetben az aldoszteronszintáz enzim aktivitását csökkentve inkább gátolja azt.

A 3. ábrán az aldoszteronszekréció szabályozásának fontosabb stimuláló faktorait tüntettük fel, amelyek részben közvetlenül, részben a renin-angiotenzin rendszeren keresztül (hypovolaemia, hypoosmosis, hyponatraemia) fejtik ki hatásukat. Az aldoszteronszekréciót gátló faktorok tekintetében – dopamin, pitvari (ANP) és agyi (BNP) natriuretikus peptid stb. – korábbi összefoglaló munkáinkra hivatkozunk (22, 28).

3. ábra. Az aldoszteronszekréció szabályozásában részt vevő serkentő tényezők

ACE-gátló: angiotenzinkonvertáz-gátló; ACTH: adrenokortikotrop-hormon; Ang: angiotenzin; JGA: juxtaglomerularis apparátus

Primer aldosteronismus

Az aldoszteron klinikai vonatkozásai közül a túltermelésével – szupprimált reninaktivitással, hypertoniával és hypokalaemiával – járó primer aldosteronismusnak (PA) elnevezett kórképekre kell kiemelkedő figyelmet fordítani. A primer aldosteronismus a leggyakoribb oka a szekunder hypertoniák azon kevés gyógyítható formáinak, amelyeknek terápiája eltér az essentialis hypertonia kezelésétől. A korai felismeréssel és az etiológiától függően alkalmazott specifikus kezeléssel a betegek potenciálisan gyógyíthatók vagy tünetmentessé tehetők, és megelőzhetők a maradandó szervi károsodások és szövődmények is.

Primer aldosteronismust okozhat az aldoszterontermelésért felelős zona glomerulosa sejtjeiből kiinduló, többnyire féloldali benignus adenoma, valamint a bilateralis mellékvese-hyperplasia. E két fő csoporton belül többféle betegséget azonosítottak. A primer aldosteronismus klinikai típusainak jelenlegi osztályozását és relatív gyakoriságát az 1. táblázat foglalja össze az endokrinrészlegünkön kezelt 190, primer aldosteronismusban szenvedő beteg adatainak a nemzetközi irodalmi adatokkal való összevetése alapján.

1. táblázat. Primer aldosteronismus típusainak gyakorisága betegeink között (n=190), összehasonlítva a nemzetközi adatokkal

Relatív gyakoriság százalékban   Saját beteg Nemzetközi adatok*     1993 előtt 1993 után Aldoszterontermelő adenoma (APA)       ACTH-szenzitív (klasszikus) 75 60** 34**       Ang II-szenzitív 1,1 5** 5** Idiopathiás hyperaldosteronismus (IHA)       Bilateralis mellékvesekéreg-hyperplasia 24 34** 60** Primer adrenocorticalis hyperplasia (PAH)       Unilateralis mellékvesekéreg-hyperplasia 0 <1 <1** Familiaris hyperaldosteronismus (FH)       Glükokortikoidokkal szupprimálható (GSH) (FH I típus) 0 1–3 1–3**       FH II típus: APA vagy IHA 0 (nem ismert) Aldoszterontermelő mellékvesekéreg-carcinoma 0,1 <1 <1 Aldoszterontermelő ectopiás (extraadrenalis) adenoma és carcinoma 0 (igen ritka) *Relatív gyakoriság: 1992-ig APA:IHA=2:1, 1993-tól, az ARR (aldoszteron, renin aránya) bevezetése óta APA:IHA=1:2 **Normokalaemia: >50%

Prevalencia

A Conn-szindróma, azaz a mellékvesekéreg aldoszterontermelő adenomájának (aldosterone-producing adenoma, APA) gyakoriságát Conn leírását követően, az 1960-as években, az essentialis hypertoniában szenvedő betegeknél körülbelül 20%-ra becsülték (29). Az 1970-es években végzett felmérések lényegesen ritkábban, a hypertoniás betegek 0,5–2,2%-ában, míg az utóbbi években már a normokalaemiás hypertoniás betegek 8–13%-ában diagnosztizálták a primer aldosteronismus különböző megjelenési formáit (30). Az eltérő adatokat a szűrésre alkalmazott, változó érzékenységű módszerek magyarázzák. Mai ismereteink szerint, hazai viszonylatban a primer aldosteronismus több 10 000 egyént érinthet(!) figyelembe véve a nemzetközi felmérések adatait.

Etiológia és patogenezis

Az aldoszterontermelő adenomát, az aldosteronomát (APA) 1993-ig a primer aldosteronismus leggyakoribb formájának tartották (30, 31). Az adenoma mérete legtöbbször <1 cm, amely megnehezíti, hogy a képalkotó eljárásokkal felismerjék. Az esetek túlnyomó részében az elváltozás benignus, a carcinoma előfordulása ritkább 1%-nál. Az APA patogenezise nem ismert; többségük sporadikus előfordulású, újabban azonban familiáris eseteket is megfigyeltek (FH II) (32). A daganat aldoszterontermelése látszólag autonóm; az aldoszteronképzés egyik fő stimulátora az angiotenzin II (Ang II) a betegek többségében nem vált ki plazmaaldoszteronszint-növekedést. A renin-angiotenzin rendszer (RAS) aktivitása a nátrium- és folyadéktérfogat-növekedés miatt extrém mértékben szupprimált (4. ábra). Az aldosteronomák kevesebb mint 5%-ában újabban renindependenciát mutattak ki, ezekben az esetekben az Ang II hatására az aldoszterontermelés növekszik (Ang II-szenzitív adenomák) (30, 31, 33). Az aldoszteronelválasztás részleges autonómiáját jelzi, hogy az APA-ban az ACTH szabályozó szerepe nem szűnik meg, és az aldoszteronelválasztás az ACTH-szekréció napszaki ritmusával párhuzamosan változik. Ennek magyarázatát az aldosteronomák fokozott ACTH-érzékenysége adhatja, ami az ACTH-receptor megnövekedett expressziójának következménye (34). A kálium az aldoszteronbioszintézis másik fő stimulátora; káliumvesztés, illetve hypokalaemia APA esetében is gátolja az aldoszteronbioszintézist. Az aldosteronoma időben végzett műtéti eltávolítása a tüneteket részben vagy teljesen megszünteti (22, 30, 31, 33).

4. ábra. A primer aldosteronismus patofiziológiája

Az idiopathiás hyperaldosteronismus (IHA) a primer aldosteronismus második leggyakoribb formája. Előfordulási gyakoriságát, a primer aldosteronismuson belül, korábbi vizsgálatok alapján 34% körülinek vélték, újabb felismerések alapján ma már 60%-ra becsülik (30, 35). Morfológiailag a bilaterális, diffúz és nodularis (micro- vagy macronodularis) hyperplasia jellemzi. Patogenezise nem ismert, azonban feltételezhető, hogy az elváltozást extraadrenalis stimuláló mechanizmusok váltják ki. Jellegzetessége, hogy az alacsony reninszint ellenére az Ang II iránti érzékenység fokozott (30, 31, 33, 35). Idiopathiás hyperaldosteronismusban a klinikai tünetek és a biokémiai eltérések lényegesen enyhébbek, mint az aldosteronoma esetében. Adrenalectomiával nem szüntethető meg a hypertonia. Egyes vizsgálók az essentialis hypertonia „low-renin” csoportjával való kapcsolatát hangsúlyozzák, miután e betegcsoportban az aldoszteronszintáz génjének (CYP11B2) a polimorfizmusát mutatták ki (36).

Primer unilateralis adrenocorticalis hyperplasia (PAH) előfordulása igen ritka, az összes primer aldosteronismus <1%-át teszi ki. Klinikai megjelenése, a tünetek súlyossága, terápiája és prognózisa egyaránt az APA-hoz hasonló (31, 37).

A familiaris hyperaldosteronismusnak (FH) kétféle altípusát különítjük el. A glükokortikoidokkal szupprimálható hyperaldosteronismus (GSH) bilateralis mellékvesekéreg-hyperplasiával (kivételesen adenomával) járó formáját elsőként 1966-ban írták le (38). Ma öt családban 34 személy érintettsége ismert. A primer aldosteronismuson belüli előfordulása <1%, egyes becslések szerint azonban 3%. Autoszomális domináns öröklődésű, családi halmozódást mutató formáját újabban I. típusú familiaris hyperaldosteronismusnak (FH I) nevezik. A súlyos klinikai tünetek és biokémiai eltérések már gyermek-, illetve fiatal felnőttkorban kialakulnak. A betegséget ismert géneltérés okozza: a 8q22 kromoszómarégióban eggyel több szteroidhidroxiláz gén, génkiméra, hibrid gén mutatható ki. A kóros gén terméke egy kóros szteroidhidroxiláz, amely a 11-b-hidroxilázhoz hasonlóan az ACTH szabályozása alatt áll, azonban nem kortizolt, hanem az aldoszteronszintázhoz hasonlóan, aldoszteront képez. A túlzott mennyiségű aldoszteront nem a szokásos zona glomerulosa, hanem az ACTH-stimuláció hatása alatt álló zona fascilulata termeli (5. ábra). Az aldoszteron túltermelését és ennek következményeit az ACTH-szekréciót szupprimáló dexamethason adásával lehet megszüntetni, ez a terápia alapja (39).

A familiaris hyperaldosteronismus II. típusát (FH II) 1992-ben ismerték fel (32). A kórképet napjainkban 29 család 72 tagjánál diagnosztizálták, autoszomális domináns öröklésmenetet igazolva. A klinikai és biokémiai tünetek alapján a sporadikusan előforduló APA-tól, illetve az idiopathiás hyperaldosteronismustól nem különíthető el, azaz mind adenoma, mind hyperplasia előfordul. A betegség genetikai háttere egyértelműen nem ismert, az újabb vizsgálatok a génmutációt a 7p22 kromoszómarégióban vélik megtalálni.

5. ábra. A glükokortikoiddal szupprimálható hyperaldosteronismus patogenezise (GSH, FH I). Az ábra jobb oldalán a kóros gén, a génkiméra képződése látható a 11b-hidroxiláz gén reguláló régiójából és az aldoszteronszintáz gén kódoló régiójából egyesülve, amely a mellékvesében az ACTH szabályozása alatt álló zona fasciculatában képez aldoszteront. A fiziológiás aldoszteron-bioszintézis menete az ábra bal oldalán látható, a zona glomerulosában, Ang II által szabályozottan

ACTH: adrenokortikotrop-hormon; Ang II: angiotenzin II; CYP11B1, CYP11B2: a 11b-hidroxilázt és az aldoszteronszintázt kódoló gének; DOC: deoxikortikoszteron

Az aldoszterontermelő mellékvesekéreg-carcinoma, amely a primer aldosteronismus tüneteivel jár, igen ritka, kevesebb, mint 1%-ban fordul elő. A klinikai és biokémiai tünetek rendszerint igen súlyosak (31, 33, 35).

Az aldoszterontermelő, ectopiás (extraadrenalis) adenoma és carcinoma szórványosan fordulhat elő. A vesében benignus, míg a petefészekben malignus aldoszterontermelő daganatot (arrhenoblastoma) észleltek (22, 31).

Klinikai tünetek és laboratóriumi eltérések

A primer aldosteronismus vezető klinikai tüneteit és a laboratóriumi jellemzőket a 2. táblázat tünteti fel. A hypertonia mellett a hypokalaemiát korábban 100%-os gyakoriságúnak véltük, ma már egyértemű, hogy a normokalaemia nem zárja ki a primer aldosteronismust. Egyéb jellegzetes tünetek vonatkozásában korábbi összefoglaló munkáinkra hivatkozunk (22, 31). Az utóbbi évek megfigyelései alapján egyértelművé vált, hogy primer aldosteronismusban a vascularis rendszer károsodása korábban jelentkezik és súlyosabb, mint más etiológiájú, de hasonló mértékű hypertoniával járó kórképekben. Mindez az aldoszteron proinflammatoricus és profibroticus hatásának tulajdonítható (26, 27, 35).

2. táblázat. A primer aldosteronismus vezető klinikai tünetei és laboratóriumi jelei

Hypertonia Emelkedett aldoszteronszint Szupprimált reninaktivitás Hypokalaemia* Korai vascularis károsodás** – balkamra-hypertrophia – myocardialis infarctus – cardialis dekompenzáció – agyvérzés – krónikus renalis insufficientia *A spontán hypokalaemia ma már nem obligát tünet. 60%-ban hiányzik 2004. évi adatok szerint. **Mértéke meghaladja a más etiológiájú – hasonló mértékű – hypertoniában észlelteket.

Diagnózis és differenciáldiagnózis

A diagnosztikus vizsgálatok alapvető feladata a primer aldosteronismus és az essentialis hypertonia, illetve a szekunder hyperaldosteronismus hypertoniával járó formáinak elkülönítése, valamint az eltérő kezelést (sebészi és gyógyszeres) igénylő primer aldosteronismus típusainak azonosítása.

A szűrővizsgálatok elsősorban hypertoniához társuló spontán vagy diuretikummal provokált hypokalaemia esetén nyújtanak hasznos segítséget (6. ábra). Primer aldosteronismus irányában történő szűrés normokalaemia esetén is indokolt (mai ismereteink szerint a betegek többsége nem hypokalaemiás) (30, 31, 33, 35), ha a hypertonia a szokványos vérnyomáscsökkentő gyógyszerekre nem reagál, ha a hypertonia családi halmozódású vagy 50 éves kor előtt alakul ki.

Megbízható szűrővizsgálat a plazmaaldoszteron-koncentráció (PAC) és a plazmarenin-aktivitás (PRA) hányadosának a meghatározása basalis állapotban (kizárandók a renin-angiotenzin-aldoszteron szisztéma aktivitását kórképtől függetlenül módosító tényezők: hypokalaemia, különböző farmakonok) (3. táblázat). Aldosteronomában a PRA csaknem minden esetben alacsony (<1 ng/ml/h) és a PAC emelkedett (>15 ng/dl). Essentialis hypertoniás betegek közel 30%-ában is alacsony PRA fordul elő normális PAC mellett. Ha a PAC és PRA hányadosa >30, és a PAC 15 ng/dl feletti, ez a primer aldosteronismus diagnózisát 90%-os szenzitivitással és 91%-os specificitással valószínűsíti (essentialis hypertoniában a hányados <20). Ha mind a PAC, mind a PRA magas, és hányadosuk Ł10, a vizsgálatokat szekunder aldosteronismus irányában kell folytatni, míg ha a PAC és PRA szintje egyaránt alacsony, egyéb mineralocorticismus valószínűsíthető (7. ábra) (31).

6. ábra. A primer aldosteronismus szűrővizsgálatát indokló tünetek

PRA: plazmarenin-aktivitás; PAC: plazmaaldoszteron-koncentráció

3. táblázat. Primer aldosterinismus gyanúja esetén a plazmaaldoszteron- és plazmarenin-aktivitás (PAC/PRA hányados) megbízható értékelésének feltételei

– normális K+-szint – krónikus veseelégtelenség kizárva – 2–6 hetes „gyógyszermentes” periódus* Álpozitív eredmény – b-blokkolók – a-methyldopa – clonidin – nem szteroid gyulladáscsökkentők Álnegatív eredmény – dihidropiridin kálciumcsatorna-blokkolók – ACE-gátlók – Ang II-receptor-blokkolók – diuretikumok – spironolactonok – ösztrogének – liquiritia *Alkalmazható terápia: doxazosin, prazosin, verapamil, hydralazin.

7. ábra. A hypertoniával és hyperkalaemiával járó kórképek elkülönítése a plazmarenin-aktivitás és a plazma aldoszteron koncentrációja alapján

DOC-oma: deoxikortikoszteront termelő daganat; 11b-HSD2: 11b-hidroxiszteroid-dehidrogenáz; PAC: plazmaaldoszteron-koncentráció (ng/dl); PRA: plazmarenin-aktivitás (ng/ml/h)

A dinamikus hormontesztek az aldoszteronszekréció részleges autonómiájának és a RAS különböző mértékű szuppressziójának kimutatásán alapulnak. Azért alkalmazzuk, hogy – a primer aldosteronismus diagnózisának megerősítése és különböző típusainak elkülönítése révén – az optimális terápiát ki lehessen alakítani (8. ábra) (22, 31, 33, 35).

8. ábra. A primer aldosteronismus diagnózisának megerősítése

ACE: angiotenzinkonvertáló enzim; CYP11B1, CYP11B2: az aldoszteron bioszintézisében szerepet játszó hibrid gének; FH I: a familiáris hyperaldosteronismus I. típusa; PCR: polimeráz láncreakció (géntechnológiai módszer)

1992 óta molekuláris genetikai módszer (long PCR) segítségével kimutatható a primer aldosteronismus FH I. típusában a kóros szteroidhidroxiláz gén, azaz a hibrid gén, az úgynevezett génkiméra (39). Várható, hogy a közeljövőben az FH II. típusáért felelős génmutáció is igazolható lesz (32).

A lokalizációs vizsgálatok közül a komputertomográfia (CT) az elsőként alkalmazandó eljárás. Az aldosteronoma rendszerint <1 cm-es mérete miatt ultrahanggal csak kivételes esetben mutatható ki. Az újabban kifejlesztett spirál-CT már <7 mm-es mellékvesekéreg-adenomát is kimutathat, pontossága azonban nagyban függ a megfelelő topográfiától és szeletvastagságtól (<5 mm szeletvastagság ajánlott). A CT-vizsgálat pontossága az 1 cm-nél nagyobb APA esetében 85%-os. A mágnesesrezonancia- (MR) vizsgálat nem múlja felül a CT diagnosztikai értékét (31, 40).

Primer aldosteronismusban a dexamethasonszuppresszió alatt végzett ¹³¹I- vagy ⁷⁵Se-koleszterin-szcintigráfia az aldosteronoma lokalizálásán kívül funkcionális adatokat is szolgáltathat. Aldosteronoma és PAH esetén az adenoma oldalán kifejezett, míg idiopathiás hyperaldosteronismusban mindkét oldalon csökkent izotópdúsulás mutatható ki. Az aldosteronoma, a PAH és az idiopathiás hyperaldosteronismus elkülönítésében a vizsgálat pontossága 70%-os (22, 31, 41).

A mellékvese vénás vérének hormonanalízise az aldosteronoma lokalizálására alkalmas, igen értékes, de nem veszélytelen módszer, pontossága 95%-os. Elvégzése akkor indokolt, ha a nem invazív módszerek eredménytelenek vagy ellentmondásosak, illetve ha az elváltozás kétoldali. Aldosteronoma esetében a kóros oldalon a plazmaaldoszteron-koncentráció 20–100-szorosan nagyobb, mint az ép, illetve mint a szupprimált működésű oldalon (9. ábra). A plazmaaldoszteron-vizsgálattal párhuzamosan a plazmakortizolszintet is meg kell határozni, ugyanis ezzel igazolható, hogy a vérminta valóban a mellékvesevénából származott. Az aldosteronoma mellett szól, ha a plazma aldoszteron és kortizol hányadosa több, mint háromszorosa a vena cava inferiorban meghatározott hányadosnak. Ezzel a módszerrel az 5 mm-es vagy annál kisebb méretű aldosteronoma is kimutatható: kétoldali adenoma esetében is alkalmas a hormontúltermelés oldaliságának a lokalizálására (22, 31, 41, 42).

9. ábra. Bal oldali adenoma lokalizálása primer aldosteronismusban a mellékvesevénák hormonanalízisével. G. M. Besser et al. (42) után módosítva az általunk végzett hormonanalízis eredményeivel

*A hányadosok jelentése: aldoszteron (ng/dl)/ kortizol (µg/dl)

Terápia

A primer aldosteronismus eredményesen kezelhető, illetve az esetek többségében potenciálisan véglegesen gyógyítható. Féloldali mellékvese-elváltozás esetén (klasszikus és Ang II-szenzitív APA, PAH) a választandó terápia elsősorban sebészi, míg bilateralis elváltozás (IHA GSH), valamint nem egyértelmű lokalizáció esetén gyógyszeres kezelést alkalmazunk. A kezeléshez vezető és a terápia módját meghatározó algoritmust a 10. ábra mutatja (31, 43).

10. ábra. A primer aldosteronismus kezeléséhez vezető algoritmus

*Válogatott esetekben!

APA, valamint PAH esetében a sebészi terápia, a féloldali laparoszkópiás vagy laparotomiás adrenalectomia, a betegek 70–80%-ában tünetmentességhez vezet. A betegek 55–65%-a a műtét után öt évvel is tünetmentes. A műtét utáni tünetmentesség gyakorisága a hypertonia fennállásának időtartamától és a már kialakult irreverzíbilis cerebro-, cardio- és renovascularis károsodások súlyosságától függ (4. táblázat). Az APA sikeres eltávolítása esetén a szérumkáliumszint órákon belül normalizálódik, míg a hypertonia a betegek jelentős részében heteken belül megszűnik vagy jelentősen csökken. Az anesztézia kockázatának csökkentésére a hypokalaemiát és a hypertoniát a műtét előtt gyógyszeres kezeléssel rendezni kell. Idiopathiás hyperaldosteronismus esetében nem javasolt a kétoldali adrenalectomia, csak 16–20%-ban javítja a tüneteket (31, 35, 43).

4. táblázat. A műtéti terápia eredményességét befolyásoló tényezők primer aldosteronismusban. Kedvező prognózisként értékelhető az aldosteronoma eltávolítását követő átmeneti hypoaldosteronismus kialakulása, amely a megbetegedés unilateralis voltát igazolja

– az IHA és az FH I típus megbízható kizárása – az aldoszteronexcesszus fennállásának           – mértéke           – időtartama – unilateralis adrenalectomiát követően           – 100%-ban normalizálódnak a kóros metabolikus paraméterek           – 2/3 részben megszűnik a hypertonia           – 1/3 részben gyógyszeres kezeléssel tünetmentesség érhető el FH I: familiaris hyperaldosteronismus I. típusa; IHA: idiopathiás hyperaldosteronismus

A gyógyszeres terápiát elsősorban a primer aldosteronismus bilateralis mellékvese-hyperplasiás formáiban (IHA, GSH) alkalmazzuk, azonban bilateralis APA, illetve a műtétre alkalmatlan vagy műtét után sem tünetmentes APA esetében is gyógyszeres kezelésre van szükség. Egyoldali APA esetén a műtét előtt szintén gyógyszeres kezelést kell alkalmazni (5. táblázat). A kompetitív, aldoszteronantagonista spironolactonkészítmények a legeredményesebbek, hatásuk fokozatosan, napok, illetve hetek alatt alakul ki, ezért a hypokalaemia rendezéséhez szükséges per os káliumadagolást, a szérumkáliumszint ellenőrzése mellett, fokozatosan kell csökkenteni. A spironolacton napi 200–400 mg dózisban mind a hypokalaemiát, mind a hypertoniát csökkenti. Az esetek többségében más vérnyomáscsökkentő gyógyszerek is szükségesek, így például káliumcsatorna-blokkolók, esetleg ACE-gátlók (utóbbiak elsősorban az Ang II-re érzékeny idiopathiás hyperaldosteronismus esetén), illetve káliumspóroló diuretikumok. A spironolactonok hetek alatt 25–50 mg napi fenntartó adagra csökkenthetők. Tartósan magas dózisban a progesztagén és antiandrogén hatás miatt kellemetlen melléktünetek léphetnek fel: nőkben menometrorrhagia és mastodynia, férfiakban gynaecomastia és impotencia jelentkezhet. Gastrointestinalis tünetek is előfordulhatnak (hányinger, hasi fájdalmak). Egy-két éven belül várható a szelektív, kompetitív aldoszteronreceptor-antagonista készítmény, az eplerenon hazai forgalmazása is, amely csaknem teljesen nélkülözi a spironolacton nemkívánatos mellékhatásait (44). Az aldoszteronreceptor-antagonista (különösen ACE-gátlókkal együtt adva vagy vesefunkció-károsodás esetén) hyperkalaemiát, izomparalysist és fatális kamrafibrillációt okozhat, ezért szükséges a szérumkáliumszint rendszeres ellenőrzése. Spironolacton-intolerancia esetén káliumspóroló diuretikumok (naponta 5–10 mg amilorid vagy 150–300 mg triamteren) alkalmazhatók. A káliumspóroló diuretikumok nem rendelkeznek aldoszteronantagonista hatással; a vese distalis tubulusaiban a nátriumreabszorpció gátlásával párhuzamosan a káliumürítést is csökkentik. Kivételesen ritka esetben szteroidbioszintézis-gátló alkalmazása (trilostan) is indokolt lehet. GSH (FH I) esetén az ACTH-szekréció gátlására dexamethasonkezelést kell alkalmazni. A kezelés legtöbbször igen hatásos; az esti órákban adott 0,12–0,25 mg dexamethason a magas plazmaaldoszteron-szintet, a hypertoniát és a hypokalaemiát is rendezi. A iatrogén Cushing-szindróma, illetve a glükokortikoidok növekedést gátló hatásának megelőzésére gyermekkorban dexamethason helyett spironolacton és amiloridterápia is eredményes lehet. Utóbbiakat kiegészítő kezelésként felnőttkorban is alkalmazhatjuk (31, 43).

5. táblázat. Gyógyszeres terápia primer aldosteronismusban

Aldoszteronkompetitív antagonisták:         spironolactonok és származékaik Aldoszteronszelektív antagonista:         eplerenon* Káliumspóroló diuretikumok:         triamteren, amilorid Aldoszteronszekréció-gátlás:         kalciumcsatorna-blokkolók: dihidropiridinszármazékok         3b-hidroxiszteroid-dehidrogenáz inhibitor: trilostan         aldoszteronszintáz-(CYP11B2) szelektív inhibitor**         szintetikus BNP: nesiritid**         ANP és BNP lebontását gátló endopeptidáz inhibitor omapatrilat**         dexamethason (kizárólag FH I-ben) Egyéb antihipertenzív gyógyszerek (renindependencia estén)         ACE-gátlók         Ang II-receptor-antagonisták stb. *1-2 éven belül a hazai forgalomban is kapható, százszor specifikusabb a spironolactonnál, kevesebb mellékhatással. ** A jövő gyógyszere. Ang: angiotenzin; ANP: pitvari natriuretikus peptid; BNP: agyi natriuretikus peptid; CYP11B2: az aldoszteronszintázt kódoló gén; FH I: familiaris hyperaldosteronismus; ACE: angiotenzinkonvertáló enzim

Aldoszterontermelő mellékvesekéreg-carcinoma esetében a daganat műtéti eltávolítását követő gyógyszeres kezelés a residuum, illetve a metasztázisok hormonaktivitásától függ. A kemoterápia (o,p-DDD: mitotan) hatásossága nem bizonyított, gravis mellékhatásaik miatt alkalmazásuk vitatható. Átmeneti javulás a recidívák műtéti eltávolításától várható (31, 35, 43).

Prognózis

A primer aldosteronismus időben történő felismerése és megfelelő kezelése esetén a prognózis kifejezetten kedvező. A betegek többsége műtéttel véglegesen gyógyítható. A nem műthetők, illetve azok, akiknél a műtét után tünetek maradtak, a gyógyszeres kezeléssel tünetmentessé tehetők vagy állapotuk jelentősen javítható. A betegség kezelés nélkül, a hypertonia és a hypokalaemia szervkárosító hatása miatt, fatális kimenetelű lehet (43).

Az aldoszteron nem klasszikus patogenetikai szerepe

Napjainkban az aldoszteron elméleti és klinikai kutatásának reneszánszát éljük, miután az utóbbi évtizedben ismertté vált, hogy az aldoszteron patogenetikai szerepe sokkal szerteágazóbb, mint azt korábban megismertük.

Az első experimentális adat az 1990-es évek elejéről származik, amikor fiziológiás dózisban (fokozott Na⁺-bevitel mellett) alkalmazott aldoszteronadagolás patkányokban szívizom-hypertrophiát, cardialis fibrosist és fibrinoid necrosist okozott (45). Más állatkísérletekben végzett hasonló kezelés vascularis és perivascularis inflammatorikus reakciót váltott ki, amely aldoszteronantagonista eplerenonnal kivédhető volt (46, 47). A fiziológiás aldoszteronszint patogenetikai szerepét erősítik meg azok a 2004-ben ismertetett klinikai vizsgálatok is, amikor szubklinikai hyperaldosteronismus, azaz a fiziológiás értékhatárokon belüli aldoszteronszint-növekedés az arra prediszponált egyéneknél (sok só fogyasztása) hypertoniát okozott. Nem találtak azonban korrelációt a plazmaaldoszteron-szint és a hypertonia mértéke között (48). E megfigyelés nem meglepő, ha figyelembe vesszük az al<\d>doszteron vérnyomástól független vascularis károsító, valamint cardio- és nephropathiát okozó hatását (49), amint ezt a primer aldosteronismusban végzett vizsgálatok is megerősitik. A balkamra-hypertrophia APA-ban kifejezettebb, mint hasonló mértékű, de más etiológiájú hypertoniákban, és nem mutat korrelációt a hypertonia mértékével, sőt, az aldosteronoma eltávolítása után jelentősen regrediál a hypertonia további fennállása esetén is (50). Mindezek mellett nem hagyható figyelmen kívül az újonnan azonosított mineralokortikoid-receptorok szerepe sem a nem klasszikus aldoszteronreceptort expresszáló szövetekben, a különféle patológiás állapotokban, például cardialis dekompenzáció, myocardialis infarctus stb. esetében (25, 47, 49, 51). Patológiás állapotokban ehhez járul az endothel- és az érrendszer simaizomsejtjeinek aldoszteronreceptor-expressziója mellett az aldoszteron paracrin, extraadrenalis bioszintézise (24, 26, 27, 52, 53). A kóros aldoszteroneffektus hatványozódik az „aldosteron escape” jelenség által is, ugyanis az ACE-gátlók és angiotenzinreceptor-antagonista hatású farmakonok tartós alkalmazásakor elvesztik aldoszteronprodukciót gátló hatásukat (54), amely az aldoszteroneffektus sikertelen eliminálásában nyilvánul meg.

A fiziológiás aldoszteronszint patogenetikai szerepét a RALES és EPHESUS klinikai tanulmányok adatai is megerősítik. Ezek szerint a szívelégtelenségben szenvedő és myocardialis infarctuson átesett betegek állapotának és mortalitásrátájának szignifikáns javulását látták, ha a terápiát alacsony dózisú nem antihipertenzív hatású aldoszteronantagonistákkal (spironolacton vagy eplerenon) egészítették ki (54–56).

Következtetés

Korábbi ismereteinkkel és terápiás szokásainkkal szemben egyre növekvő jelentőségű az aldoszteroneffektus eliminálása aldoszteronblokád útján nemcsak a primer és szekunder hyperaldosteronismussal járó kórképek esetén, hanem a prediszpozícióval rendelkező egyéneknél az úgynevezett fiziológiás aldoszteronszint mellett is. Mai ismereteink szerint az aldoszteronantagonista-terápia nem nélkülözhető a vascularis, cerebralis, cardialis, renalis károsodások megelőzésében, krónikus szív- és vesebetegségben, valamint arteriosclerosisban szenvedő és myocardialis és cerebralis infarctuson átesett betegek kezelésében (57).

Irodalom

1. Swingle WW, Pfiffner JJ. Studies on the adrenal cortex. Amer J Physiol 1931;96:153.
2. Simpson SA, Tait JF. Quantitative method for the bioassay of the effect of adrenal cortical steroids on mineral metabolism. Endocrinology 1952;50:150.
3. Neher R, Wettstein A. Isolierung und idenfizierung neurer Nebennieren-steroide; Charakterisierung weiterer Inhalfstoffe. Helv Chim Acta 1960;43:1171.
4. Simpson SA, Tait JF, Wettstein A, et al. Isolierung eines neuen kristallisierten Hormons aus Nebennieren mit Besonderer hoher Wirksamkeit auf den mineralstoffwechsel. Experientia 1953; 9:333.
5. Mattox VR, Mason HL, Albert A. Isolation of a sodium-retaining substance from beef adrenal extract. Proc Staff Meet Mayo Clin 1953;28:569.
6. Schimidlin J, Anner G, Billeter J, et al. Über synthesen in der aldosteron – Reihe I. Totalsynthese des racemischen Aldosterons. Experientia 1955;1:365.
7. Viescher E, Schmidlin J, Wettstein A. Mikrobiologische Spaltung-rezemischer Steroide. Synthese von d-Aldosteron. Experientia 1956;12:50.
8. Conn JW. Primary aldosteronism: a new clinical syndrome. J Lab Clin Med 1955;45:6-17.
9. Vereckei I, Gláz E, Oó M, Sáry B. A Conn-syndromáról. Orvosi Hetilap 1959;21:752-6.
10. Giroud CJP, Stachenko J, Venning FH. Secretion of aldosterone by the zona glomerulosa of rat adrenal glands incubated in vitro. Proc Soc Exp Biol Med 1956;92:154-8.
11. Singer B. Aldosterone in the adrenal vein blood of nepfrotic rats. Endocrinology 1957;60:420.
12. Gross F. Renin und Hipertensin, physiologishche oder pathologishe Wirkstoffe? Klin Wochenschr 1958;36:693-706.
13. Mulrow PJ, Ganong WF. Stimulation of aldosterone secretion by angiotensin II. Yale J Biol Med 1961;33:386-95.
14. Gláz E, Sugár K. The effect os synthetic angiotensin II on synthesis of aldosterone by the adrenals. J Endocrinol 1962;24:299-302.
15. Li CH. Synthesis and biological properties of ACTH peptides. Rec Prog Horm Res 1967;18:1.
16. Crabbe JJ. Stimulation of active sodium transport by the isolated toad bladder with aldosterone in vitro. J Clin Invest 1961;40:2103.
17. Kagawa CM, Bouska DJ, Anderson MI. Relationship of plasma aldadiene levels and antimineralokortikoid effects of spironolatone in the laboratory. Proc Soc Exp Biol 1964;115:837.
18. Gláz E, Vecsei P. Aldosterone. Int Ser Monogr in Pure and Appl Biol vol 6. Biochemistry, Pergamon Press Oxford and Akadémiai Kiadó; 1971. p. 1-626.
19. Kliman B, Peterson RE. Double isotope derivate assay of aldosterone in biological extracts. J Biol Chem 1960;235:1639.
20. Mayes D, Furuyama D, Kem DC, et al. A radioimmunoassay for plasma aldosterone. J Clin Endocrinol Metab 1970;87:1147-67.
21. Goodfriend TL, Ball DL. Angiotensin and renin. In: Handbook of radioimmunoassay. Abraham GE, Decker M (eds.). New York, Basel: 1977. p. 511.
22. Gláz E. A mellékvesekéreg. Gláz E (szerk.). Klinikai endocrinológia. Budapest: Medicina Kiadó; 1981. p. 449-638.
23. White PC. Mechanism of disease: disorders of aldosterone bioszintézis and action. N Eng J Med 1994;331:250-58.
24. Young MJ, Cline DC, Cole TJ, et al. Cardiac steroidogenesis in the normal and failing heart. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:5121-6.
25. Weber KT. Mechanism of disease: Aldosterone in congestive heart failure. N Eng J Med 2001;345:1689-97.
26. Davies E, Mackenzie SM. Extra-adrenal production of corticosteroids. Clin Exp Pharm Phys 2003;30:437-45.
27. Satob M, Nakamura M, Saitoh H, et al. Aldosterone synthase (CYP11B2) expression and myocardial fibrosis in the failing human heart. Clin Sci 2002;102:381-6.
28. Gláz E, Rácz K. Kortikoszteroidok. Rosiwall L, Kiss I (szerk.). Nephrologia. Budapest: Medintel Könyvkiadó; 2003. p. 151-6.
29. Conn JW, Rovner D, Cohen EL. Normokalemic primary aldosteronism. A frequent cause of curable ˛essential˛ hypertension. J Lab Clin Med 1965;66:863.
30. Stowasser M, Gordon, RD, Gunasekera TG, et al. High rate of detection of primary aldosteronism, including surgically treatable forms, after ”non-selective” screening of hypertensive patients. J Hypertension 2003;21:2149-57.
31. Gláz E. Primer aldosteronismus és egyéb mineralocorticismusok. Leövey A (szerk.). A klinikai endokrinológia és anyagcsere-betegségek kézikönyve. Budapest: Medicina Kiadó; 2001. p. 402-19.
32. Stowasser M, Gordon RD. Primary aldosteronism: learning from the study of familial varieties. J Hypertension 2000;18:1165-76.
33. Fehaily MA, Duh Q-Y. Clinical manifestation of aldosteronoma. Surg Clin N Am 2004;84:887-905.
34. Arnaldi G, Mancini V, Costantini C, et al. ACTH receptor mRNA in human adrenocortical tumors: overexpression in aldosteronomas. Endocr Res 1998;24:845-9.
35. Young WF. Minireview: primary aldosteronism – changing concepts in diagnosis and treatment. Endocrinology 2003;144:2208-13.
36. Davies E, Holloway CD, Ingram MC. Aldosterone excretion rate and blood pressure in essential hypertension are related to polymorphic differences in the aldosterone synthase gene CYP11B2. Hypertension 1999;33:703-7.
37. Auchus RJ. Aldo is back: recent advences and unresolved contoversies in hyperaldosteronism. Curr Opin Nephrol Hypertens 2003;12:153-8.
38. Sutherland DAJ, Ruse JL, Laidlaw JC. Hypertension increased aldosterone secretion and low plasma renin relieved by dexamethason. Canad Med Ass J 1966;95:1109.
39. McMahon GT, Dluhy RG. Glucokortikoid-remediable aldosteronism. Cardiology Rev 2004;12:44-8.
40. Magill SB, Raff H, Shaker JL, et al. Comparison of adrenal vein sampling and computed tomography in the differentiation of primary aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:1066-71.
41. Espiner EA, Ross DG, Yandle TG, et al. Predicting surgically remedial primary aldosteronism: role of adrenal scanning, posture testing, and adrenal vein sampling. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:3637-44.
42. Besser CM, Thorner MO. Slide atlas of clinical endocrinology. Fig No. 10/8. London: Pub. Mosby Wolfe; 1994.
43. Gláz E. A primer hyperaldosteronismus kezelése. Orvosi Hetilap 2004;145:583-6.
44. Funder JW. New biology of aldosterone, and experimental studies on the selective aldosterone blocker eplerenone. Am Heart J 2002;144:S8-S11.
45. Brilla CG, Weber KT. Mineralocorticoid excess dietary sodium and myocardial fibrosis. J Lab Clin Med 1992;120:893-901.
46. Rocha R, Martin-Berger CL, Yang P, et al. Selective aldosterone blockade prevents angiotensin II /salt-induced vascular inflammation in the rat heart. Endocrinology 2002;143:4826-36.
47. Williams JS, Williams GH. 50th Anniversary of aldosterone. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:2364-72.
48. Vasan RS, Evans JC, Larson D, et al. Serum aldosterone and the incidence of hypertension in non-hypertensive persons. N Eng J Med 2004;351:33-41.
49. Fritsch NM, Schiffrin EL. Aldosterone a risk factor for vascular disease. Curr Hypertens Rep 2003;5:59-65.
50. Rossi GP, Sacchetto A, Pavan E. Remodeling of the left ventricle in primary aldosteronism due to Conn’s adenoma. Circulation 1997;95:1471-8.
51. Mihailidou AS, Mardini M, Funder JW. Rapid nongenomic effects of aldosterone in the heart mediated by protein kinase C. Endocrinology 2004;145:773-80.
52. Takeda Y, Miyamori I, Yoneda T, et al. Regulation of aldosterone synthase in human vascular endothelial cells by angiotensin II and adrenocorticotropin. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:2797-800.
53. Ahmad N, Romero DG, Gomes-Sanches EP, et al. Do human vascular endothelial cells produce aldosterone? Endocrinology 2004;145:3626-9.
54. Christ M, Grimm W, Maisch B. Stellenwert der aldosteron-antagonistischen. Therapie Internist 2004;45:347-54.
55. Pitt B, Zannad F, Remme W. The effect of sipronolacton on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Eng J Med 1999;341:709-17.
56. Pitt B, Remme W, Zannad F, et al. Eplerenone post-acute myocardial infarction. Heart failure efficacy and survival study investigators. Eplerenon a selective aldosterone blocker in patient with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Eng J Med 2003;348:1309-21.
57. Tan LB, Schlosshan D, Barker D. Fiftieth anniversary of aldosterone: from discovery to cardiovascular therapy. Int J Cardiology 2004;96:321-33.

aldosterone, genomic mechanism of action, non-genomic mechanism of action, primary and secondary hyperaldosteronism, risk hormone