LAM 2004;14(8):571-6.

ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK

Az erectilis diszfunkció vascularis háttere

dr. Tóth Károly
Jahn Ferenc Dél-pesti Kórház, II. Sz. Belgyógyászati Osztály
1204 Budapest, Köves út 1.

Érkezett: 2004. május 9. Elfogadva: 2004. augusztus 3.

Az erectilis diszfunkció a hímvessző merevedésének részleges vagy teljes hiánya. A merevedés képtelenségét, az impotenciát már egy 5000 éves sumér legenda is említi (1). A modern orvostudomány fejlődésében is nyomon követhető a probléma egyre újabb megközelítése. A probléma hátterének újbóli megfontolása az úgynevezett intracavernosus kezelési módszerek elterjedésével, majd a sildenafil 1989-es bevezetésével került igazán napirendre és számos – a kóreredetet, a patofiziológiás folyamatot és a klinikai képet elemző – kutatás tárgya lett. Az orvostudományban – mivel, mint látni fogjuk, itt korántsem csupán az örömszerzésről és az életminőségről van szó – jó értelemben véve a szexualitás kutatásának egyfajta forradalmáról beszélhetünk.

Az életkor előrehaladtával az erectilis diszfunkció mind gyakoribbá válik (2). Az egészséges ember nemi élete normális életfunkció. A nemi aktivitás és az élettartam között egyenes arányosság áll fenn. A The Duke First Longitudinal Study of Aging 25 éves nyomon követéssel 270 férfit és nőt (átlagéletkor: 70 év, 60–94 év) vizsgálva megállapította, hogy a közösülés gyakorisága és az élet hosszúsága között férfiakon pozitív összefüggés áll fenn (3).

A Swedish Study során 128, hetvenes éveiben járó férfit követtek öt éven át. Azoknál a férfiaknál, akik 70 éves koruk előtt felhagytak az aktív nemi élettel, magasabb volt a halálozási rizikó, mint a szexuálisan tovább aktív férfiak esetében (4).

A Caerphilly Cohort Study szerint 918, 45–49 éves férfi tízéves mortalitása annak okától függetlenül, fordított összefüggést mutatott a havi orgazmusok számával, de a megállapítás érvényes a cardiovascularis mortalitásra is (5).

Az erectilis diszfunkció és az érrendszer

Úgy látszik tehát, a nemi élet – amelynek alapfeltétele a megfelelő erekció – és az élettartam között pozitív összefüggés áll fenn, ám alighanem az a megfontolás is helyes, hogy az erectilis diszfunkció megjelenése olyan kórfolyamat része, amely megrövidíti az élettartamot. Inkább utóbbi tetszik valószínűnek, hiszen az erectilis diszfunkció meghatározott vascularis funkciókhoz – endothelialis folyamatok, vasodilatatio, perfúzió – kötött, és ha ezek károsodnak, a hímvesszőben merevedési zavar, másutt az érmeder szervi specifikumait hordozó megbetegedés – coronariabetegség, agyi érbetegség, perifériás keringési zavar stb. – jön létre.

Az erectilis diszfunkció megjelenése olyan kórfolyamat része, amely megrövidíti az élettartamot.

Túlságos egyszerűsítés volna egyszersmind azt állítanunk, hogy az erectilis diszfunkció az általánosult érsclerosis része, de a szakirodalomban ez az álláspont is ismeretes (6).

Az endotheldiszfunkció megelőzi a manifeszt atheroscleroticus elváltozásokat, azaz az idősödéssel párhuzamosan megjelenő, mind gyakoribb erectilis diszfunkció nem feltétlenül jelenti a penist ellátó artériák atherosclerosisát. Behr-Roussel és munkatársai patkánykísérlet eredményei alapján megállapították, hogy az atherosclerosissal összefüggő erectilis diszfunkció nem azonos mechanizmusú az „öregedési” folyamattal. Utóbbi a corpus cavernosum endothelialis és simaizom-funkcóival függ össze (7).

Ferrini és munkatársai ugyancsak állatkísérletben a penis, az abdominalis aorta, az arteria femoralis és brachialis szövettani vizsgálatával bizonyították, hogy az erectilis diszfunkció általában, és az atherosclerosis az öregedő férfin egyazon etiológiájú folyamat következménye, azaz a mediarétegben bekövetkező változások az aortától a rezisztenciaerekig azonosak azzal, ami a corpus cavernosumban is látható, azaz csökken a simaizomsejtek száma, és növekszik a kollagén menynyisége (8).

Ismeretes, hogy a merevedés mechanizmusában központi szerepet játszik – a nem adrenerg, nem kolinerg idegvégződésekből és az endothelből származó – nitrogén-monoxid. A corpus cavernosum felszínét szintén endothel borítja. A corpus cavernosum tónusát befolyásoló bármely ok – legyen az a neurogén vagy az endothel eredetű nitrogén-monoxid szintézisének, bomlásának arányváltozása vagy az artériás vérbeáramlás csökkenése – erectilis diszfunkcióhoz vezet. Élettani körülmények között a hímvesszőben az endothelialis nitrogén-monoxid az agyi corticohypothalamicus területen keletkező szexuális inger hatására szabadul fel; segítségével ciklikus guanozin-monofoszfát keletkezik, ez végső soron – a simaizomsejten belüli kalcium-anyagcsere változása útján – izomrelaxációt hoz létre. Ez a folyamat a voltaképpeni merevedés. (A ma forgalomban lévő, erectilis diszfunkciót javító gyógyszerek a guanozin-monofoszfátot bontó foszfodiészteráz-5-izoenzim működését gátolják, azaz hatásukra a guanozin-monofoszfát nem bomlik le.) A merevedés élettani mechanizmusát az 1. ábra mutatja.

1. ábra. Az erekció mechanizmusa

cGMP: guanozin-monofoszfát, GMP: guanozin-monofoszfát, GTP: guanozin-trifoszfát, NANC: noradrenerg, nem kolinerg idegvégződés, NO: nitrogén-monoxid, PDE5: foszfodiészteráz-5

Hypertoniás betegek körében sokkal gyakoribb az erectilis diszfunkció, mint az átlagpopulációban (9). Kísérletes vizsgálatok az erectilis diszfunkció mechanizmusában a corpus cavernosum fokozott tónusát bizonyítják, függetlenül attól, magas-e a vérnyomás. Hypertoniás, erectilis diszfunkcióban szenvedő fér- fiakon az emelkedett vasoconstrictor-tónus mellett csökkent endothelfüggő vascularis relaxáció is látható (10, 11).

Okabe és munkatársai közleményük címében így fogalmaznak: „The penis is not protected...”, azaz a hypertoniás érelváltozások megjelennek a nemi szerv vasculaturájában és a corpus cavernosum simaizomzatában is (12).

Tehát az a kórállapot, amelyre az endothelfunkció károsodása jellemző – és amit összefoglalóan mint progresszív folyamatot vascularis remodellingnek nevezünk –, nemcsak az egész artériás rendszerre, benne a penis ereire, hanem a corpus cavernosumra is jellemző. A remodelling és az e folyamat során, illetve folyományaként bekövetkező atherosclerosis nem választható külön egymástól. Erectilis diszfunkció már a remodelling egészen korai időszakában felléphet (13).

Állatkísérletben azt igazolták, hogy az öregedés során a corpus cavernosum endotheliumában fokozott a nitrogén-monoxid-szintáz képződése. A feltételezések szerint ez kompenzálómechanizmus. A corpus cavernosum elernyedési képessége a fokozott nitrogén-monoxid-szintáz szintézise ellenére csökken (14). Kísérletes és klinikai adatok szerint az erectilis diszfunkció mechanizmusában azonban nemcsak az endothelfunkció zavara, hanem a plakk-képződés is szerepet játszik. Ha a penist ellátó artériák valamelyikében a lumen felére szűkül, igen nagy az erectilis diszfunkció valószínűsége (15).

Grein és Schubert 120 esetben, boncolással igazolta a penis artériáinak szűkületét és e szűkületek lokalizációját elemezve magyarázatát adta, miért eredménytelen sokszor a penis ereit érintő érsebészeti beavatkozás. A valószínű ok a plakk perifériás, a penis distalis felén való elhelyezkedése, tehát a proximálisabb plakkok műtéti megoldása nem lehet célravezető (16).

Az erectilis diszfunkció mechanizmusául több patogenetikai faktor összeadódása szolgálhat magyarázatul, kiváltképp időskorban, azaz a medencei artériák lumenszűkülete csökkent perfúzióhoz vezet, és kimutatható a corpus cavernosumban a nitrogén-monoxid-függő relaxáció zavara, valamint a rezisztenciaerekre jellemző remodelling is (17–22).

Vascularis rizikótényezők és az erectilis diszfunkció

Első megközelítésben azt mondhatjuk, az erectilis diszfunkció és az ismert artériás betegségek rizikófaktorai azonosak. Az erectilis diszfunkció kialakulásában a dohányzás, a diabetes mellitus, a hypertonia és a hyperlipidaemia éppúgy szerepet játszik, mint a coronariák betegségében vagy más, atheroscleroticus folyamatban. Ez ugyancsak kétségtelen bizonyíték amellett, hogy az erectilis diszfunkció az esetek döntő többségében vascularis eredetű betegség. Régebben – a nyolcvanas évekig – az a vélekedés terjedt széles körben, hogy az erectilis diszfunkcióval küszködők legnagyobb részénél a háttérben pszichogén eredet áll.

Magát az erectilis diszfunkciót mint a coronariabetegség prediktorát – azaz a coronariabetegséget időben megelőző, „jósló” funkciózavart – szokás említeni (23).

Az erectilis diszfunkciót mint a coronariabetegség prediktorát szokás említeni.

Összességében az a legvalószínűbb, hogy az erectilis diszfunkció az esetek legnagyobb részében egyazon érfolyamat egyik szervi, klinikai manifesztációja.

A penis Doppler-ultrahangvizsgálatával, illetve kikérdezéses módszerrel végzett tanulmányok során egyértelmű összefüggést igazoltak az erectilis diszfunkció – illetve lokális vascularis funkciózavar – és a szervezetben lévő más atheroscleroticus lokalizációk között. Pozitív korreláció mutatkozott az erectilis diszfunkció és az elzáródott coronariaerek száma között is (24, 25). Az időbeli megjelenés – az, hogy melyik szerv artériás (nemcsak perfúziós) zavara jelenik meg először klinikai tünetek formájában – egyelőre véletlenszerűnek tűnik. Ugyanis nemcsak az gyakori, amit Montorsi és munkatársai említenek közleményükben (az erectilis diszfunkció átlagosan 38,8 hónappal megelőzi a coronariabetegséget), de az is, hogy az erectilis diszfunkció sokszor infarctus myocardii után jelentkezik (23, 26).

Lehetséges, hogy minden betegen – ugyan egyénenként változó, de az életkorral és az öregedéssel összefüggő (vagy azt okozó?) – érremodellinggel (vagy atherosclerosissal) állunk szemben, esetleg úgy, hogy az erectilis diszfunkció – akárcsak a többi artériás következmény – a különböző rizikótényezők összeadódásától is függ.

Virag és munkatársai 440 férfi retrospektív vizsgálatával az erectilis diszfunkció független rizikófaktorának találta a diabetes mellitust, a hypertoniát, a hyperlipidaemiát és a dohányzást (27). Wei és munkatársai 3250 férfit követtek négy éven át; azokban az esetekben, ahol erectilis diszfunkció fejlődött ki, egyértelmű összefüggés mutatkozott a dyslipidaemiával (magas szérumkoleszterin-szint, alacsony HDL-koleszterin-koncentráció) (28).

Dohányzás

Epidemiológiai vizsgálatok sora bizonyította a cigarettázás és az erectilis diszfunkció összefüggését (29, 30). Számos kísérlet is igazolta a dohányzás szerepét az erectilis funkció zavarában. A hatás az endothelen, illetve a simaizomzatban – kontrakciót okozva –, valamint a perifériás idegvégződéseken – neuropathia formájában – érvényesül. A nitrogén-monoxid-képződés nem változik, de lebontása fokozódik (31, 32). McVary és munkatársainak a dohányzás és erectilis diszfunkció összefüggésével kapcsolatos metaanalízise alapján egyértelmű a dohányzás, a coronariabetegség, valamint más atherosclerosis-lokalizációk és az erectilis diszfunkció párhuzama. Az is igazolható, hogy a dohányzás jelentősen fokozza mind a coronariabetegség és hypertonia, mind az erectilis diszfunkció valószínűségét. Az erectilis diszfunkcióra vonatkoztatva ez a valószínűség kétszeres. A dohányzás elhagyása kedvező hatású (33).

Hypertonia

Hypertoniás betegeken az erectilis diszfunkció gyakoribb, mint az egészséges populációban (34). A magasvérnyomás-betegség és az erectilis diszfunkció közötti összefüggés több okkal magyarázható. Állatkísérletben a barlangos testekben jellegzetes, az érremodelling során is látható morfológiai elváltozások – simaizomsejt-proliferáció, fibrosis – bizonyíthatók (35).

Hypertoniás fiatalokon gyakran észlelték a tesztoszteronszint – nem hypogonadalis eredetű – csökkenését, és mivel a tesztoszteron stimulálja a nitrogén-monoxid-produkciót, hypertoniában az erectilis diszfunkciónak ez a közvetett oka is feltételezhető.

Máskülönben a hypertonia gyógyszereiről – diuretikumok, béta-receptor-blokkolók, ACE-gátlók stb. – az terjedt el, hogy erectilis diszfunkciót okozhatnak; ez tehát némiképp befolyásolja a hypertonia és az erectilis diszfunkció összefüggésének kérdését. E tekintetben nincsenek bizonyítékokon alapuló vizsgálati adatok, de számos gyógyszerről kiderült, hogy nem bizonyítható erectilis diszfunkciót okozó hatásuk (34).

Diabetes mellitus

A diabetes mellitusban szenvedő férfiak több mint fele küzd merevedési zavarral. Nem annyira a diabetes mellitus súlyossága, mint fennállásának ideje fontos (36). Cukorbetegségben több faktor egymásra hatása eredményez erectilis diszfunkciót. A metabolikus zavar angiopathiához vezet, ami az endothel károsodását jelenti. Ez azután ischaemiás eredetű neuropathiát involvál. A corpus cavernosumban az idegvégződések száma és számos neurotranszmitter mennyisége csökken, a penis artériáiban patológiás változások alakulnak ki (37, 38). A corpus cavernosum simaizomzatában relaxációs zavar következik be, egyszersmind csökken a nitrogén-monoxid-termelés. Valójában ez utóbbi az erectilis diszfunkció oka, mert a simaizom relaxációs képessége megtartott. Állatkísérletben a nitrogén-monoxid-előállításhoz szükséges l-arginin-táplálás, emberen az l-argininben gazdag diéta javítja az erectilis funkciót. Az is lehetséges, hogy cukorbetegség fennállásakor a nitrogén-monoxid a barlangos testekben akkumulálódó metabolitok hatására inaktiválódik (39). Károsodott továbbá a penisben lévő kolinerg idegvégződéseken az acetil-kolin felszabadulása, s ez ugyancsak a relaxáció zavarát eredményezi. A cukorbetegeken kialakuló erectilis diszfunkcióért valószínűleg a hímvesszőben nagy mennyiségben felszabaduló endotelin (ET-1) is felelős. Az egyes metabolikus hatások mindig az érrendszer funkciójának zavarában összegződnek, tehát az erectilis diszfunkciót illetően a diabetes mellitust mint rizikóbetegséget elsősorban vazogenetikus szempontból kell értékelnünk.

Dyslipidaemia

Ismeretes, hogy az endotheliumfüggő érfali simaizom-relaxáció hypercholesterinaemiában is károsodik. Állatkísérletben a hypercholesterinaemia a corpus cavernosum sinusoidjaiban atherosclerosisszerű fokális felrakódással jár (40, 41).

Jellemző továbbá, hogy hypercholesterinaemiás állatban csökken a nitrogén-monoxid-képződés, valószínűleg a corpus cavernosumban lévő speciális endotelinreceptorok (ETB) számának csökkenése mellett. Az endotelinreceptorok szerepét az erectilis diszfunkció létrejöttében még nem ismerjük pontosan. Nyilvánvalónak látszik, hogy ha a coronariák esetében a lipidszintcsökkentő kezelés lassítja vagy visszafordítja a plakk-képződés kóros folyamatát és javítja az endothelfunkciót, hasonlóképpen javíthatja az erectilis diszfunkciót is. Sajnos a hyperlipaemiák kezelésében domináns statinok mellékhatásaként merevedési zavar léphet fel. Ez idő szerint nincsenek egyértelmű bizonyítékaink, hogy emberen a lipidstatus rendezése javítaná az erectilis diszfunkciót.

Coronariabetegség

O’Kane és Jackson 2001-es közleményükben fölvetik a kérdést: van-e néma coronariabetegség erectilis diszfunkció fennállása esetén (42). A kérdésre egyelőre nincs kielégítő válasz. Montorsi és munkatársai az erectilis diszfunkció fontosságát a szexualitás pszichoszociális kérdése „fölé” emelik (26). Eszerint a férfi merevedési zavara azért jelzi már előre az artériás rendszer más területein egyidejűleg kialakuló atherosclerosist (plakkot), illetve annak klinikai manifesztációit, mert az egyes területeket ellátó artériák átmérője más és más. Sorra véve az a. femoralis, a. carotis interna, a. coronaria és a penisartériák lumenátmérőjét, könnyen belátható, hogy a legkisebb átmérője a penist ellátó artériának van, tehát a szervezetben másutt is föllelhető plakk itt már akkor is meghaladja a lumen 50%-át – ez már a kritikus ischaemiát jelentő lumencsökkenés –, amikor más artériákban még nem. Érthető tehát, hogy az erectilis diszfunkció prediktor értékű, azaz más perfúziós zavart időben megelőz. Sok esetben azonban – ez ismert tény – coronariaelzáródás (és szívinfarktus) alakul ki először, és később jelentkezik erectilis diszfunkció. Ez feltehetően azzal magyarázható, hogy az infarktushoz vezető coronariaplakknak nem kell elérnie az 50%-os lumenszűkület fokát, sőt, ennél jóval kisebb plakkra jellemző a ruptura és a következményes coronariaobstructio. Montorsi és munkatársai ezért az erectilis diszfunkciót a jéghegy csúcsának nevezik. Valóban, az erectilis diszfunkcióval jelentkező betegek 5–56%-ánál mutatható ki coronariabetegség (43, 44).

Valószínű azonban, hogy az erectilis diszfunkció – és a coronariabetegség – korai stádiumában az esetek felében, kétharmadában a terheléses vizsgálatok negatív eredménnyel járnak, s ennek éppen a korai coronariaplakk okozta kisebb mértékű érlumencsökkenés áll a hátterében.

Összegzés

A férfi merevedési zavara – eltekintve a traumás vagy organikus neurológiai okoktól, valamint a pszichogén faktoroktól – az esetek döntő többségében vascularis eredetű funkciózavar. A vascularis folyamat az artériás rendszer egészét érintő, az öregedéssel (ageing) bekövetkező funkciózavar, ami elsősorban az endothel károsodásában, illetve az érfali struktúra kóros adaptív mechanizmusában (remodelling) nyilvánul meg. Ettől – legalábbis a klinikai gyakorlatban – elválaszthatatlan vagy azzal azonos az atherosclerosis (plakk-képződés) folyamata. Az atherosclerosis „klasszikus” rizikófaktorai és az erectilis diszfunkció rizikófaktorai ugyanazok. Még várjuk a választ arra a kérdésre, hogy az egyes szerveket ellátó artériák átmérőjében mutatkozó különbség szerepet játszik-e abban, hogy az egyes szervekben mikor jelenik meg obliteratív érfolyamat.

A merevedési probléma az esetek döntő többségében vascularis eredetű funkciózavar.

Minden belgyógyásznak, kardiológusnak és háziorvosnak ajánlható, hogy az erekciós képességre akkor is kérdezzen rá, ha arról a beteg nem panaszkodik, hiszen a merevedési zavar csak első megközelítésben az intimszféra problémája. Sokkal inkább az érrendszer egészére jellemző patológiai folyamat – esetleg első – jele.

Irodalom

1. Kopa Zs. A merevedési zavarok kezelésének története. Orvostovábbképző Szemle Különszám 2003;október:2-4.
2. Feldman HA, Goldstein I, Hatzichristou DG, Krane RJ, McKinlay JB. Impotence and his medical and psychosocial correlates: results of the Massachusetts Male Aging Study. J Urol 1994;151:54-61.
3. Palmore EB. Predictors of the longevity difference: a 24-year follow-up. Gerontologist 1982;22:513-8.
4. Persson G. Five year mortality in a 70-year-old urban population in relation to psychiatric diagnosis, personality, sexuality and early parental death. Acta Psychiatr Scand 1981;64:244-53.
5. Davey Smith G, Frankel S, Yarnell J. Sex and death: are they related? Findings from the Caerphilly Cohort Study. BMJ 1997; 315:1641-4.
6. Rosen MP, Greenfield AJ, Walker TG, Grant P, Dubrow J, Bettmann MA, et al. Cigarette-smoking: an independent risk factor for atherosclerosis in the hypogastric-cavernous arterial bed of men with arteriogenic impotence. J Urol 1991;145:759-63.
7. Behr-Roussel D, Bernabe J, Compagnie S, Rupin A, Verbeuren TJ, Alexandre L, et al. Distinct mechanisms implicated in atherosclerosis-induced erectile dysfunction in rabbits. Atherosclerosis 2002;162:355-62.
8. Ferrini MG, Davila HH, Valente EG, Gonzales-Cadavid NF, Rajfer J. Aging related induction of inducible nitric oxide synthase is vasculo-protective to the arterial media. Cardiovasc Res 2004; 61:796-805.
9. Lewis RW, Hatzichristou DG, Laumann E, McKinlay JB. Epidemiology and natural history of erectile dysfunction; risk factors including iatrogenic and aging. In: Jardin A, Wagner AH, Khoury S, Giuliano F, Padma-Nathan H, Rosen R (eds.). Proceedings of the First International Consultation on Erectile Dysfunction. Plymouth: Health Publications Ltd.; 2000. p. 21-51.
10. Kung CF, Luscher TF. Different mechanisms of endothelial dysfunction with aging and hypertension in rat aorta. Hypertension 1995;25:194-200.
11. Taddei S, Virdis A, Ghiadoni L, Magagna A, Salvetti A. Cyclooxygenase inhibition restores nitric oxide activity in essential hypertension. Hypertension 1997;29:274-9.
12. Okabe H, Hale TM, Kumon H, Heatin JP, Adams MA. The penis is not protected: in hypertension there are vascular changes in the penis which are similar to those in other vascular beds. Int J Impot Res 1999;11:133-40.
13. Jackson G, Giuliano F. Moderators’ introduction. Eur Heart J Supplements 2002;4(SupplH):H1-H6.
14. Carlsson R. Serum cholesterol, lifestyle, working capacity and quality of life in patients with coronary artery disease: experiences from a hospital-based secondary prevention programme. Scand Cardiovasc I Suppl 1998;55:1-20.
15. Kavanagh T. Exercise in the primary prevention of coronary arterey disease. Can J Cardiol 2001;17:155-61.
16. Grein U, Schubert GE. Arteriosclerosis of penile arteries: histological findings of their significance in the treatment of erectile dysfunction. Urol Int 2002;68:261-4.
17. Forstermann U, Mugge A, Alheid U, Haverich A, Frolich JC. Selective attenuation of endothelium-mediated vasodilation in atherosclerotic human coronary arteries. Corc Res 1988;62:185-90.
18. Azadzoi KM, Goldstein I. Erectile dysfunction due to atherosclerotic vascular disease: the development of an animal model. J Urol 1992;147:1675-81.
19. Azadzoi KM, Siroky MB, Goldstein I. Study of etiologic relationship of arterial atherosclerosis to corporal veno-occlusive dysfunction in the rabbit. J Urol 1996;155:1795-800.
20. Azadzoi KM, Goldstein I, Siroky MB, Traish AM, Krane RJ, Sáenz de Tajeda I. Mechanisms of ischaemia-induced cavernosal smooth muscle relaxation impairment in a rabbit model of vasculogenic erectile dysfunction. J Urol 1998;160:2216-22.
21. Calabro A, Italiano G, Pescatori ES. Physiological aging and penile function? A study in the rat. Eur Orul 1996;29:240-4.
22. Lin JS, Lun YM, Chow NH, Wang ST, Sun YN. Novel image analysis of corpus cavernosus tissue in impotent men. Urology 2000;55:252-6.
23. Montorsi F, Briganti A, Salonia A, Rigatti P, Margonato A, Macchi A, et al. Erectile dysfunction prevalence, time of onset and association with risk factors in 300 consecutive patients with acut chest pain and angiographically documented coronary artery disease. Eur Urol 2003;44:360-4.
24. Kaiser FE, Viosca SP, Morley JE, Mooradian AD, Davis SS, Korenman SG. Impotence and aging: clinical and hormonal factors. J Am Geriat Soc 1988;36:511-9.
25. Greenstein A, Chen J, Miller H, Matkzin H, Villa Y, Braf Z. Does severity of ischaemic coronary disease correlate with erectile function. Int J Impotence Res 1997;9:123-6.
26. Montorsi P, Montorsi F, Schulman CC. Is erectile dysfunction the „Tip of the Iceberg” of a Systemic Vascular Disorder? European Urology 2003;44:352-4.
27. Virag R, Bouilly P, Fridman D. Is impotence an arterial disorder? A study of arterial risk factors in 440 impotent men. Lancet 1985;1:181-4.
28. Wei M, Macera CA, Davis DR, Hirnung CA, Nankin HR, Blair SN. Total cholesterol and high density lipoprotein cholesterol as importent predictors of erectile dysfunction. Am J Epidem 1994;140:930-7.
29. Shabsigh R, Fishman IJ, Schum C, et al. Cigarette smoking and other vascular risk factors in vasculogeic impotence. Urology 1991;38:227-32.
30. Mannino DM, Kievens RM, Flanders WD. Cigarette smoking: an independent risk factor for impotence? Am J Epidemiol 1994; 140:1003-8.
31. Ishii DN. Implication of insulin-like growth factors in the pathogenesis of diabetic neuropathy. Brain Res Rev 1995;20:47-67.
32. Jakobs MC, Lenders JW, Kapma JA, Smits P, Thien T. Effect of chronic smoking on endothelium-dependent vascular relaxation in humans. Clin Sci 1993;85:51-5.
33. McVary KT, Carrier S, Wessells H. Smoking and erectile dysfunction: evidence based analysis. J Urol 2001;166:1624-32.
34. Burchardt M, Burchardt T, Baer L, et al. Hypertension is associated with severe erectile dysfunction. J Urol 2000;164:1188-91.
35. Tobbli JE, Stella I, Ferder L, Zeller F, Mazza ON. Morphological changes in cavernous tissue in spontaneously hypertensive rats. Am J Hypertension 200;13:686-92.
36. McCulloch DK, Campbell IW, Wu FC, Prescott RJ, Clarke BF. The prevalence of diabetic impotence. Diabetologia 1980;18:279-83.
37. Fani K, Lundin AP, Beyer MM, Jimenez FA, Friedman EA. Pathology of the penis in long-term diabetic rats. Diabetologia 1983;25:424-8.
38. Lincoln J, Crowe R, Blacklay PF, Pryor JP, Lumley JS, Burnstock G. Cahnges in VIPergic, cholinergic and adrenergic innervation of human penile tissue in diabetic and non-diabetic impotent males. J Urol 1987;137:1053-9.
39. Hoffmann D, Seftel AD, Hampel N, Resnick MI. Advanced glycation end-products quench cavernosal nitric oxide. J Urol 1995;153:441A.
40. Azadzoi KM, Saenz de Tajeda I. Hypercholesterolaemia impairs endothelium-dependent relaxation of rabbit corpus cavernosum smooth muscle. J Urol 1991;146:238-40.
41. Kim JH, Klychkin ML, Svendsen E, Davies MG, Hagen PO, Carson CC. Experimental hypercholesterolaemia in rabbits induces cavernosal atherosclerosis with endothelial and smooth muscle cell dysfunction. J Urol 1994;151:198-205.
42. O’Kane PD, Jackson G. Erectile dysfunction. Is there silent obstructive coronary artery disease? Int J Clin Pract 2001;55:219-20.
43. Kim SW, Paick JS, Park DW, Chae IH, Oh BH. Potential predictors of asymptomatic ischemic heart disease in patients with vasculogenic erectile dysfunction. Urology 2001;58:441-5.
44. Kawanishi Y, Lee KS, Kimura K, Koizumi T, Nakatsui H, Kojima K, et al. Screening of ischemic heart disease with cavernous artery blood flow in erectile dysfunctional patients. Int J Impot Res 2001;13:100-3.

erectile dysfunction, endothel dysfunction, vascular remodelling, atherosclerosis, vascular risk factors