LAM 2004;14(1):19-25.

ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK

A gastroduodenalis fekélyek akut vérzéseinek diagnosztikája és terápiája; a stresszfekély profilaxisa

dr. Rácz István
Petz Aladár Megyei Oktató Kórház, I. Belgyógyászat-Gasztroenterológia
9024 Győr, Vasvári Pál út 2.
E-mail: raczi@petz.gyor.hu

Érkezett: 2003. november 28. Elfogadva: 2004. január 5.

A felső gastrointestinalis traktusból származó akut vérzés kórházi ellátást igénylő, életet veszélyeztető állapot. A kórkép mortalitása napjainkban is 5–20% között van. A mortalitást számos körülmény befolyásolja, így a vérzés oka, a vérzésforrás helye, mérete, jellege, a vérzés üteme, a beteg kora, társbetegségei, alvadási paraméterei. A prognózist befolyásolja az akutan zajló vérzés fennállásának időtartama, a beteg keringési és cardialis állapota, valamint az, hogy otthon vagy a kórházban kezdődött-e a vérzés.

Az akut gastrointestinalis vérzés gyakorisága hazánkban 140/100 000 lakos/év, ami jelentősen meghaladja a Nyugat-Európában és az Egyesült Államokban tapasztalt 60-100/100 000 lakos/év prevalenciaadatokat (1–3).

Az akut gastrointestinalis vérzésnek klinikailag különböző megnyilvánulási formái vannak: haematemesis, melaena, haematochesia és olyan hiperakut vérzés, amelynek zajlására a kezdeti időszakban praesyncope, dyspnoe, angina vagy sokk utal.

A hirtelen fellépő felső gastrointestinalis vérzések mintegy 45-50%-a gastroduodenalis fekélyekből, míg 15-20%-a az oesophagus és a cardiatáj varixaiból származik (1. ábra). A varicositasból eredő vérzések klinikuma, endoszkópos és gyógyszeres kezelése önálló, speciális terület, így az alábbiakban csak a nem varix eredetű, felső tápcsatornai vérzések többségét adó fekélyvérzések diagnózisáról és kezeléséről esik szó.

1. ábra. Az akut felső gastrointestinalis vérzések okai

Az irodalmi adatok szerint az akut vérzést okozó elváltozások között az alkoholos eredetű és a nem szteroid gyulladásgátlók által kiváltott, diffúz haemorrhagiás elváltozások aránya növekvőben van, ugyanakkor – elsősorban a Helicobacter pylori tömeges eradikációja miatt – a peptikus fekélyből származó akut vérzések aránya némileg csökkenő tendenciájú (2, 4). A konkrét vérzésforrások előfordulási gyakorisága tehát az epidemiológiai adatok és közlemények metaanalízise alapján becsülhető csupán, ami egyes területeken – elsősorban az életmód és főleg az alkoholfogyasztási szokások miatt – lényegesen változhat (1., 2. táblázat).

1. táblázat. Az akut felső gastrointestinalis vérzések eredete

Anatómiai megközelítés Patofiziológiai megközelítés Oesophagogastricus varix eredetű Portalis nyomásfokozódás   Nem szteroid gyulladásgátló Nem varix eredetű Stresszulcus   Peptikus laesio   Tumor   Mechanikus laesio

2. táblázat. Akut felső gastrointestinalis vérzések endoszkópos diagnózisai (A szerző metaanalízise alapján)

Peptikus fekély 48%         Duodenalis 26%         Ventricularis 20%         Stomalis 2% Haemorrhagiás gastropathia 23% Haemorrhagiás duodenopathia 5% Oesophagealis varicositas 14% Subcardialis varicositas 3% Mallory–Weiss-laesio 8% Oesophagitis 5% Oesophagealis ulcus 2% Daganatok 4% Angiodysplasia 0,5% Nem identifikálható ok 4% Megjegyzés: Egy beteg esetében egyidejűleg több vérzésforrás is lehet, emiatt az összeg több mint 100%.

Feladatok a vérző beteg ellátása során

Az akut felső gastrointestinalis vérzésben szenvedő beteg vizsgálatának és kezelésének céljai a következők: 1. hemodinamikai stabilizálás; 2. a vérzés okának, helyének és ütemének tisztázása; 3. az aktív vérzés megállítása; 4. az újravérzés megelőzése (3. táblázat).

3. táblázat. Az ellátás lépései akut felső gastrointestinalis vérzésekben

Laboratóriumi tesztek, volumenpótlás Ž Sürgősségi endoszkópia, vérzéscsillapítás Ž Protonpumpagátló iv. bolusban, majd 72 órás infúzió Célok: a keringés stabilizálása primer haemostasis az újravérzés megelőzése   Ż – a gyomor-pH növelése   – a thrombocyta aggregáció biztosítása   szekunder haemostasis – az alvadás plazmatikus faktorainak érvényesülése

Az akut vérzés tényének megállapítása után a keringés stabilizálása, a vitális paraméterek vizsgálata, a vérkép, a vércsoport, az alvadási paraméterek és a kémiai laboratóriumi adatok (ureanitrogén, releváns májfunkciók, ionok) vizsgálata a legfontosabb azonnali teendő.

Az anamnézis és a vérzés klinikai megnyilvánulásának jellege már az endoszkópos vizsgálat előtt fontos következtetések levonására ad módot a laesio helyére és a vérzés ütemére vonatkozóan. Ezek az adatok az endoszkópos vizsgáló számára rendkívül fontosak már az endoszkópia előtt is.

Terminológiai és szervezési alapelvek

A felső tápcsatornából származó akut vérzés a klinikai kép súlyosságát illetően masszív vagy manifeszt jellegű lehet. A masszív és manifeszt vérzés melaena, haematemesis és haematochesia formájában egyaránt jelentkezhet.

Masszív vérzésről beszélünk, ha haemorrhagiás sokk tünetei észlelhetők, vagy ha a beteg vérnyomása felültetéskor 15 Hgmm-nél nagyobb mértékben csökken, továbbá pulzusa 100/min fölé emelkedik. A gyomor-bél traktus felső szakaszába hirtelen bekerülő 100 ml vér már biztosan melaenás székürítést okoz. Ha a felső gastrointestinumból származó vérzés esetén haematochesia lép fel, az arra utal, hogy 1000 ml-nél nagyobb volumenű, akut vérzés történt.

A masszív és manifeszt gastrointestinalis vérzés potenciálisan életveszélyes állapot, és a sürgősségi, tehát 12 órán belül végzett endoszkópos vizsgálatnak egyértelmű javallatát képezi. A vérzés forrásának endoszkópos kimutatási esélyei a vérzés jeleinek észlelését követő 12 órán belül a legnagyobbak, 24 órán túl már csökken a diagnosztika szenzitivitása.

A vérzést okozó gastroduodenalis fekélyek endoszkópos leírására a módosított Forrest-féle klasszifikáció ajánlott (4. táblázat).

4. táblázat. A vérző fekélyek endoszkópos képe a módosított Forrest-beosztás szerint

Forrest Ia spriccelő vérzés Forrest Ib csordogáló vérzés Forrest Ic szivárgó vérzés a fekély széléből Forrest IIa aktuálisan nem vérző ércsonk úgynevezett őrröggel vagy a nélkül Forrest IIb coagulummal fedett fekély Forrest IIc nem vérző fekély savhematinos beivódással Forrest III nem vérző, tiszta alapú fibrines fekély

Primer haemostasis esetén az endoszkópos vizsgálat idejére a vérzés már spontán megszűnt, vagy endoszkópos vérzéscsillapító eljárással azonnal megszüntethető. Definitív vagy szekunder haemostasisról beszélünk, ha a korábban vérző laesio vérzése tartósan megállt, az elváltozás hámosodik, hegesedik, és a keringési paraméterek tartósan rendeződtek.

A sürgős műtét fogalma alatt az értendő, ha – a primer haemostasis hiányából fakadóan – nem csillapodó vagy nem csillapítható vérzés miatt kényszerülünk műtétre, vagy a primer haemostasis biztosítása után a beteg azonnal műtétre kerül. Korai elektív a műtét, ha a szekunder haemostasis körülményei között, de a vérzés észlelését követően nem több mint 48 órán belül kerül sor a sebészi beavatkozásra. Elektív jellegű a műtét, ha tartósan stabilizált haemostasis mellett, tervezetten operálják a beteget.

Újravérzés esetén a primer haemostasist korábban már elérő vérzésforrás aktivizálódik.

Masszív vagy manifeszt vérzés esetén a beteget mi- előbb olyan intézetbe kell szállítani, ahol a keringés stabilizálása és a sürgős oesophagogastroduodenoscopia elvégezhető.

A sürgős endoszkópiát olyan fekvőbeteg-részleggel együttműködő endoszkópos munkahelyen célszerű végezni, ahol képzett endoszkópos szakemberek és gasztroenterológiai szakasszisztensek dolgoznak, és rendelkezésre áll a szükséges műszerpark. Nem előnyös, ha a sürgős endoszkópia a kórteremben történik, mivel ilyen esetben a korszerű endoszkópos technika feltételei, így a vérzéscsillapítás eszközei hiányozhatnak. Az úgynevezett helyszíni endoszkópia tehát csak kivételes esetben ajánlható, például akkor, ha a beteg nem mobilizálható, vagy ha a vizsgálatra műtét közben kerül sor. A sürgős endoszkópiát végző orvosnak és asszisztensnek az endoszkópos vérzéscsillapításra is fel kell készülnie.

A szubintenzív jellegű gasztroenterológiai részleg ideálisan a gasztroenterológiai profilú belgyógyászati vagy sebészeti osztály keretén belül működik.

Sürgősségi endoszkópia

A felső gastrointestinum sürgősségi endoszkópiája során a vizsgáló körülbelül 50%-os valószínűséggel találkozik a vérzés forrásaként peptikus fekéllyel (5, 6). Ez esetben a fekély Forrest szerinti besorolása a feladat (7). Az észlelt fekély képe alapján dönteni lehet az endoszkópos vérzéscsillapítás indikációjáról, továbbá az elváltozás megjelenése prognosztikus tényező is.

Aktív vérzés (Forrest Ia, Ib) esetén a vérzéscsillapítás megkísérlése kötelező a primer haemostasis elérésére. Látható ércsonk (Forrest IIa) esetében is feltétlenül ajánlott az endoszkópos vérzéscsillapítás a vérzés kiújulását megelőzendő. A látható ércsonkban zajló aktív keringés kimutatására kedvező szenzitivitással Doppler-ultrahang-fejes, úgynevezett miniszondákat is gyártanak, azonban a legtöbb munkahelyen ez nem érhető el, így célszerű minden Forrest IIa típusú képletet potenciálisan aktív keringésű, nem trombotizált képletnek tekinteni. Egyes szerzők szerint az újravérzés kockázata látható ércsonk esetén eléri az 50%-ot (5, 6).

Forrest IIb típusú fekély esetén a vérzéscsillapítás nem kötelező, de elvégezhető. Az újravérzés kockázata körülbelül 5-15% (8–10).

Endoszkópos vérzéscsillapító módszerek

Jellegük és a felhasznált eszközök alapján az endoszkópos vérzéscsillapító módszerek injekciós (kémiai), mechanikus és termikus csoportba oszthatók (5. táblázat).

5. táblázat. Endoszkópos vérzéscsillapító módszerek nem varix eredetű vérzésekben

Mechanikus terápia Termikus terápia Injekciós terápia Érklip Elektrokoaguláció Alkohol Hurok (endo-loop) – monopoláris Adrenalin   – bipoláris Fiziológiás sóoldat   – elektrohidrotermikus szonda Aethoxysclerol   Lézer Nátrium-tetradecil-szulfát   – Nd:YAG Fibrinogén-trombin komplex (szövetragasztás)   – argon-plazma-koaguláció

A számos kémiai lehetőség közül „arany standardnak” tekinthető a hígított (1:10 000) tonogénes eljárás (5, 11, 12). Előnye, hogy olcsó, kis anyagigényű, technikailag egyszerű, minden endoszkópos munkahelyen bevezethető. Általában 80-90%-os primer haemostasis érhető el a tonogénes oldat injektálásával, ami nem marad el sem az alkoholos, sem a szklerotizáló, sem pedig a termikus eljárások eredményeitől (13–15). A módszerek kombinációja közül a hígított tonogén-polidocanol nem növeli a haemostasis arányát és nem csökkenti az újravérzés esélyét, ugyanakkor a tonogén-szövetragasztó kombináció gyorsítja a fekélygyógyulást és csökkenti az újravérzés kockázatát (10). Általános alapelv, hogy minden endoszkópos munkahely készüljön fel legalább egy injekciós vérzéscsillapító beavatkozási módszerre. Nagy forgalmú gasztroenterológiai centrumokban a termikus eljárások is szükségesek (elektrohidrotermikus koaguláció vagy bipoláris elektrokoaguláció).

Az újravérzés kockázata, prognosztikai faktorok

Endoszkópos kezelés nélkül a vérző fekélyek 80%-ában a vérzés spontán szűnik, de ezek között 20%-ban 24–48 órán belül újravérzés lép fel. Sikeres endoszkópos vérzéscsillapítás után is átlagosan 10-15%-os az újravérzés kockázata. A folyamatosan vérző és az újravérző betegek halálozása eléri a 20-30%-ot, a vérző beteg életkilátásait tehát meghatározza az újravérzés kockázata. Az endoszkópos és gyógyszeres ellátás egyik legfőbb célja az újravérzés megakadályozása. Az újravérzés kockázata összefügg a vérző fekély és a laesio endoszkópos képével. A primer haemostasist elérő Forrest Ia és Ib típusú fekélyekben, valamint a Forrest IIa fokozatú laesiókban körülbelül 30%-os az újravérzési arány. Forrest IIb beosztású fekélyben 15% alatti az újravérzés, Forrest III fokozatban gyakorlatilag nincs veszélye a vérzés kiújulásának (8, 9).

Az újravérzés és a mortalitás kockázatának megítélésére újabban klinikai prognosztikai faktorokat használnak. Cook és munkatársai négy független prognosztikai faktort különítettek el: 1. a vérző képlet endoszkópos megjelenése; 2. sokk; 3. haematemesis; 4. magas (>65 év) életkor (16). A faktorok külön-külön is, de együttesen még inkább növelik az újravérzés kockázatát. A Baylor-féle vérzési pontrendszer preendoszkópos (kor és társbetegségek), valamint endoszkópos (a vérzés helye és megjelenése) prognosztikai faktorokkal számol, magas összpontérték (>10) esetén 30% újravérzési arányt kalkuláltak (17). Más prognosztikai módszerek a kórházi felvétel napján szükséges vértranszfúziós igényt is számításba veszik (18).

Gyógyszeres kezelés, a Helicobacter pylori eradikációja

A peptikus fekélyből vérző betegek intragastricus aciditásának csökkentése elméletileg előnyös, mivel savas közegben (pH <3) a thrombocyták aggregációja megszűnik, és a pH emelése a fibrinolitikus folyamatok prevenciója szempontjából is kedvező (12, 19). A savszekréciót gátló kezelés célja tehát az, hogy a primer haemostasis biztosítása után mielőbb pH 6 feletti vegyhatást érjünk el a gyomorban, ezáltal megszűnik a peptikus aktivitás is. Ez a cél H₂-receptor-antagonistákkal biztonsággal nem valósítható meg, ellenben a parenteralisan adagolt protonpumpagátlókkal (PPI) elérhető a kívánt savcsökkenés (20–22). Jelenleg e gyógyszerek közül a pantoprazol és az omeprazol adható parenteralisan. Bolus adagú (40–80 mg) PPI után három napon át tartó, 8 mg/h adagú folyamatos infúziós adagolással a pH-érték közel neutrális szinten stabilizálható, a thrombocyták aggregációja biztosított és a fekélyfelszíni thrombus nem lökődik le. Korábbi tanulmányok kétségbe vonták a gyomorsav-szekréció gátlásának hasznát vérző betegek esetében (12, 23). Újabban kontrollált vizsgálatok igazolták az endoszkópos eljárásokkal kombinált parenteralis PPI-kezelés kedvező hatását mind a műtéti igény, mind a vértranszfúziós igény csökkenése tekintetében (24–26).

Bizonyítást nyert, hogy a H. pylori-pozitív, vérző fekélybetegek között magasabb a fekély kiújulásának gyakorisága és a vérzés ismétlődésének aránya is a fekély gyógyulását követő években (27). Bár az eradikációs kezelés gyorsítja a fekély gyógyulását, arra nézve ellentmondóak az adatok, hogy maga az eradikációs kezelés csökkenti-e az újravérzési arányt a vérzés akut szakában.

6. táblázat. A jelenleg elfogadott kezelési séma akut fekélyvérzésekben

1. 40–80 mg pantoprazol vagy omeprazol iv. bolusban. 2. 72 órán át 8 mg/h pantoprazol vagy omeprazol infúzióban. 3. A harmadik nap után per os standard dózisú protonpumpagátló.

A stresszulcus patomechanizmusa

A gyomormucosa akut károsodásához vezető iniciális epithelsérülés mind a gyomor lumenében érvényesülő agresszív hatások, mind a káros szisztémás hatások nyomán bekövetkezhet. A gyomor lumenébe kerülő alkohol, acetilszalicilsav, nem szteroid gyulladásgátló készítmények, epesavak és más káros kemikáliák is a gastroduodenalis barrier gyors károsodásához vezetnek. A nyálkahártya-barrier sérülése miatt megindul az intraluminalis hidrogénionok rediffúziója, majd úgynevezett kémiai gastritis, mélyülő epithelkárosodás, necrosis alakul ki.

Káros szisztémás hatások, így szöveti hypoxia, ischaemia, reperfúziós ischaemia és szisztémás acidosis, valamint szepszis és hő okozta sérülés, sőt, kemoterápia következtében is kritikusan meggyengülhet a mucosalis barrier. Akut zavara legtöbbször kisméretű, felszíni laesiók kialakulásához vezet a gyomornyálkahártyán, amelyek morfológiailag leginkább eróziók képében jelentkeznek. A károsodás további menete döntően attól függ, hogy van-e sav a gyomorban, azaz hogy milyen az aktuális intragastricus pH. Savas miliőben (pH <3,5) az excesszív hidrogénion-rediffúzió gyorsan csökkenő intramucosalis pH-értékeket eredményez, és a robbanásszerű mucosakárosodás, sejtnecrosis miatt manifeszt gyomorvérzés lép fel. A mucosalis barrier károsodásával párhuzamosan csökken az endogén prosztaglandin-, nyák- és bikarbonáttermelés is, tovább növelve az epithelkárosodás súlyosságát (28, 29).

Ha az intragastricus pH nem savas, azaz a pH-érték meghaladja a 3,5-et, akkor a mérsékelt hidrogénion-rediffúzió mellett és a peptikus aktivitás hiányában a gyomor epithellaesiói csekély, klinikailag nem szignifikáns mértékűek maradnak, és nem lép fel akut vérzés (2. ábra).

2. ábra. A gyomormucosa akut károsodása

Ha az intragastricus pH nem savas, nem lép fel akut vérzés.

A stresszulcus endoszkópos képe és klinikai megjelenése

A stresszulcus makromorfológiai és hisztológiai szempontból lényegesen eltér mind a klasszikus peptikus fekélyek, mind az egyre gyakoribb, nem szteroid gyulladásgátlók okozta fekélyek megjelenési formáitól. A stresszulcus elnevezésétől eltérően csak ritkán ölti a tipikus fekély képét, endoszkópos vizsgálattal leginkább többszörös, felszínes eróziócsoportok észlelhetők, jellegzetesen a gyomor fundusában. Az elváltozások a mucosa felső rétegének károsodásai, ritkán penetrálják a lamina muscularis mucosaet és rendszerint fájdalommentesek. Legfőbb veszélyük, hogy nagy mortalitással járó, súlyos vérzésekhez vezethetnek.

A stresszfekély az intenzív osztályon kezelt betegek 50-70%-ánál kialakulhat, rendszerint az intenzív ellátás megkezdését követő egy-két napon belül. A stresszulcus kialakulásának kockázata a következő állapotokban a legnagyobb: égési sérülések, úgynevezett nagy műtétek, súlyos gerinc- és koponyatrauma, myocardialis infarctus, vese- és májelégtelenség, ventilációt igénylő légzési elégtelenség, szepszis és elhúzódó hipotenzió. Manifeszt vérzés ugyan csupán a kritikus állapotú betegek 2–10%-ánál alakul ki, de a vérzéssel járó esetek mortalitása eléri az 50–70%-ot (30, 31).

Klinikailag tehát a vérzés megjelenése, illetve megelőzése a mortalitást meghatározó tényező, a laesio maga kevésbé kritikus jelenség. A vérzés kockázatát növeli a coagulopathia, a hypoprothrombinaemia, a thrombocytopenia és a thrombocytadiszfunkció, valamint az egyidejűleg megjelenő disszeminált intravascularis coagulatio (DIC). Cook és munkatársai 2252 kritikus állapotú betegen 1,5%-ban észleltek stresszulcusból származó manifeszt vérzést. Tanulmányuk adatai szerint a coagulopathia és a mechanikus ventiláció volt a vérzés két rizikófaktora. A stresszulcusból származó vérzés esetén a mortalitás 48,5% volt, szemben a vérzés nélküli esetek 9,1%-os mortalitásával (16).

A stresszulcus profilaxisa

Endoszkópos vérzéscsillapító vagy vérzést megelőző módszer nem áll rendelkezésre. Az endoszkópia csupán a stresszulcus diagnosztikájában adhat segítséget. A stresszulcusból már létrejött vérzés gyógyszeresen sem befolyásolható érdemben, ugyanis a vérzés felléptekor a kórfolyamat következtében már egyébként is kritikusan csökkent vagy megszűnt a savszekréció, így sem a savszekréció-gátlók, sem a felületbevonó sucralfatkészítmények nem fejtenek ki érdemi hatást. A vérzés fázisában tehát csupán a szöveti perfúziót, oxigenizációt javító általános terápiának van racionalitása (32).

A stresszulcus „kezelése” lényegében a mucosalis laesiók profilaxisát, az időben megkezdett intenzív parenteralis PPI-kezelést jelenti. A profilaxisban sem a H₂-receptor-antagonista (H₂RA), sem a sucralfatkezelés nem váltotta be a reményeket (33).

A stresszulcus „kezelése” lényegében az időben megkezdett intenzív parenteralis protonpumpa-gátló kezelést jelenti.

Azevedo és munkatársai 108, intenzív kezelésben részesülő betegen profilaxisként adott, 2×150 mg/nap dózisú iv. ranitidinnel 10,5%-os, napi 4×1 g sucralfatkezeléssel 9,3%-os vérzésgyakoriságot tapasztaltak, míg az iv. PPI-vel kezelt betegeken nem észleltek vérzést (34). Az alacsony intramucosalis pH kialakulása után elkezdett PPI-kezelés tehát már későinek bizonyult. A PPI-kezelés megkezdése a stresszulcus megelőzése és a vérzés kivédése céljából minél korábban, lehetőleg az intenzív terápia megkezdésével egy időben tanácsos (3. ábra).

3. ábra. A stresszulcus patogenetikai összefoglalása

A patológiás mucosaváltozások megelőzése szempontjából kívánatos 5-6 körüli intragastricus pH-értékek akkor érhetők el leghatásosabban és leggyorsabban, ha az intenzív kezelés indításakor adott bolus adagú (40–80 mg) PPI-t három–öt napig folyamatos PPI-infúzió követi, 8 mg/h adagban, perfúzoron át adva. Parenteralis PPI-kezelésre jelenleg a pantoprazol- és omeprazolkészítmények egyaránt rendelkezésre állnak (35).

Célszerűen és kellő időben megkezdett PPI-kezelés a stresszfekély kialakulásának bizonyított profilaxisát ígérik a súlyos állapotú betegek halálozásának számottevő csökkenésével együtt (4. ábra).

4. ábra. Stresszulcusból fakadó vérzés megelőzése

Irodalom

1. Nagy Gy, Juhász L. Jelentés a 2002. évi magyarországi gasztroenterológiai endoszkópos tevékenységről. LAM 2003;13(6): 436-7.
2. Van Leerdam ME, Vreeburg EM, Raws EAJ, Geraedts AAM, Tijssen JGP, Reitsma JB, et al. Acute upper GI bleeding: Did anything change? Am J Gastroenterol 2003;98:1494-9.
3. Yacyhyn BR, Thomson ABR. Critical review of acid supression in nonvariceal, acute, upper gastrointestinal bleeding. Dig Dis 2000;18:117-28.
4. Godil A, DeGuzman L, Schilling RC, Khan SA, Chen YK. Recent nonsteroidal anti-inflammatory drug use increases the risk of early recurrence of bleeding in patients presenting with bleeding ulcer. Gastrointest Endosc 2000;51:146-51.
5. Cotton P, Williams C. Practical gastrointestinal endoscopy. 4th edition. Oxford, London, Edinburgh: Blackwell Science; 1998.
6. Geenen JE, Fleischer DE, Wayne JD. Techniques in therapeutic endoscopy. 2nd edition. London: Gower Medical Publishing; 1992.
7. Forrest JAH, Finlayson NDC, Shearman DJC. Endoscopy in gastrointestinal bleeding. Lancet 1974;2:394-7.
8. Quan C, Talley NJ. Management of peptic ulcer disease not related to Helicobacter pylori or NSAIDs. Am J Gastroenterol 2002; 97:2950-61.
9. Marmo R, Rotando G, Bianco MA, Piscopo R, Prisco A, Cipoletta L. Outcome of endoscopic treatment for peptic ulcer bleeding: Is a second look necessary? A meta-analysis. Gastrointest Endosc 2003;57:62-7.
10. Church NI, Palmer KR. Ulcers and nonvariceal bleeding. Endoscopy 2003;35(1):22-6.
11. Swain P. What should be done when initial endoscopic therapy for bleeding peptic ulcers fails? Endoscopy 1995;27:321-8.
12. van de Mierop F, Fleischer DE. Endoscopic hemostasis in nonvariceal bleeding: An overwiev. Endoscopy 1996;28:54-65.
13. Choudari CP, Palmer KR. Endoscopic injection therapy for bleeding peptic ulcer: a comparison of adrenaline alone with adrenaline plus ethanolamine oleate. Gut 1994;35:608-10.
14. Chung SC, Leung J, Leong HT, et al. Adding a slerosant to endoscopic epinephrine injection in actively bleeding ulcers: a randomized trial. Gastrointest Endosc 1993;39:611-5.
15. Villanueva C, Balanzo J, Espinos JC. Endoscopic injection therapy of bleeding ulcer: a prospective and randomized comparison of adrenaline alone or with polidocanol. J Clin Gastroenterol 1993;17:195-200.
16. Cook DJ, Fuller HD, Guyatt GH. Risk factors for gastrointestinal bleeding in critically ill patients. N Engl J Med 1994;330:377-81.
17. Saeed ZA, Cole RA, Schneider FE. Retreatment 24 hours after successful initial endoscopic hemostasis of bleeding ulcers improves outcome: a prospective randomized trial. Gastrointestinal Endoscopy 1994;40:A293.
18. Chen JJ, Changchien CS, Taj DI. Success of endoscopic injection therapy in correlation with maximal one-day transfusion requirements. Endoscopy 1995;27:298-303.
19. Patchett SE, O’Donoghue DP. Pharmacological manipulation of gastric juice: thromboelastographic assessment and implications for treatment of gastrointestinal hemorrhage. Gut 1995;36: 358-62.
20. Brunner G, Chang J. Intravenous therapy with high doses of ranitidine and omeprazole in critically ill patients with bleeding peptic ulcerations of upper intestinal tract: an open randomized controlled trial. Digestion 1990;45:217-25.
21. Brunner GH, Thiesemann C. The potential clinical role of intravenous omeprazole. Digestion 1992;51(Suppl.1):17-20.
22. Cardi M, Muttillo IA, Amadori L. Intravenous omeprazole versus ranitidine in the treatment of hemorrhagic duodenal ulcer: a prospective randomized study. Ann Chir 1997;51:136-9.
23. Villanueva C, Balanzo J, Torras X. Omeprazole versus ranitidine as adjunct therapy to endoscopic injection in actively bleeding ulcers: a prospective randomized study. Endoscopy 1995;27: 308-12.
24. Labenz J, Peitz U, Leusing C. Efficacy of primed infusions with high dose ranitidine and omeprazole to maintain high intragastric pH in patients with peptic ulcer bleeding: a prospective randomized controlled study. Gut 1997;40:36-41.
25. Lin HJ, Lo WC, Lee FY. A prospective randomized comparative trial showing that omeprazole prevents rebleeding in patients with bleeding peptic ulcer after successful endoscopic therapy. Arch Intern Med 1998;158:54-58.
26. Lau JYW, Sung JJY, Lee KKC, Yung MY, Wong SKH, Wu JCY, et al. Effect of intravenous omeprazole on recurrent bleeding after endoscopic treatment of bleeding peptic ulcers. N Engl J Med 2000;343:310-6.
27. Laine L, Peterson WL. Bleeding peptic ulcer. N Engl J Med 1994;331:717-27.
28. Ritchie WP. Acute gastric mucosal damage induced by bile salts, acid and ischemia. Gastroenterology 1975;68:699-707.
29. Fiddian-Green RG, Pittenger G, Whitehouse WM Jr. Back-diffusion of CO₂ and its influence on the intramural pH in gastric mucosa. J Surg Res 1982;33:39-48.
30. Fiddian-Green RG, McGough E, Pittenger G, Rothman E. Predictive value of intramural pH and other risk factors for massive bleeding from stress ulceration. Gastroenterology 1983;85:613-20.
31. Cook D, Heyland D, Griffith L, Cook R, Marshall J, Pagliarello J. Risk factors for clinically important upper gastrointestinal bleeding in patients requiring mechanical ventilation. Canadian Critical Care Trials Group. Crit Care Med 1999;27:2812-7.
32. ASHP Therapeutic Guidelines on Stress Ulcer Prophylaxis. ASHP Commission on Therapeutics and approved by the ASHP Board of Directors on November 14, 1998. Am J Health Syst Pharm 1999;56:347-79.
33. Merki HS, Wilder-Smith CH. Do continuous infusions of omeprazole and ranitidine retain their effect with prolonged dosing? Gastroenterology 1994;106:60-4.
34. Azevedo JR, Soares MG, Silva C, Palacio G. Prevention of stress ulcer bleeding in high risk patients, comparison of three drugs. Crit Care Med 1999;27(Suppl.): A145.
35. Vorder Bruegge WF, Peura DA. Stress-related mucosal damage: review of drug therapy. J Clin Gastroenterol 1990;12(Suppl. 2):S35-S40.

gastroduodenal ulcers, ulcer bleeding, re-bleeding, stress ulcer