LAM 2004;14(1):7-16.

ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK

Metabolikus szindróma

Klinikai kép, diagnózis, patomechanizmus

dr. Kékes Ede (levelező szerző): Óbuda Egészségcentrum, Kardiológia/Óbuda Health Centre, Cardiology; 1035 Budapest, Vihar u. 29. E-mail: ede.kekes@imskft.hu, dr. Czuriga István: Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum, Kardiológiai Intézet; Debrecen

Érkezett: 2003. november 28. Elfogadva: 2004. január 5.

A klinikai észlelések indították útjára a metabolikus szindrómának nevezett tünetcsoport kutatását mintegy két évtizeddel ezelőtt. A magas vérnyomás, a testsúlytöbblet, a szénhidrátanyagcsere-zavar és a dyslipidaemia együttes előfordulása olyan összetett anyagcserezavart idéz elő, amelyet nem méltánytalanul neveztek „halálos négyesnek”, hiszen a gyakran társuló atheroscleroticus szövődmények (koszorúér-betegség, perifériás érbetegség) nagyban rontják a betegek életkilátásait.

Klinikai kép, diagnózis

Reaven már 1988-ban (1) írt a szindróma hátterében álló inzulinrezisztenciáról. Szintén ő írta le 1991-ben, hogy a normotoniások és a hypertoniások cukorterhelése jellemző módon eltér egymástól, egyrészt a glükózszint emelkedésének mértékében, másrészt a hypertoniásoknál kialakuló szignifikáns inzulinszint-növekedésben (2).

A másik jelentős klinikai észlelés 1990-re tehető, amikor a San Antonio tanulmány eredményeit közölték (3). Ebben egyértelmű bizonyítékokat adtak arra nézve, hogy a fentiekben említett anyagcsere-abnormitások meglepő gyakorisággal fordulnak elő esszenciális hypertoniában. Testsúlytöbbletet az esetek 80%-ában, szénhidrátanyagcsere-zavart (glükózintolerancia vagy 2-es típusú diabetes mellitus) 25-35%-ban, dyslipidaemiát 25-30%-ban találtak. Szokatlannak tűnt a kijelentés, miszerint a hypertoniás betegek ¹/₃-ánál vagy ¹/₄-énél anyagcserezavar fordulhat elő (1. ábra). Az ábrán jól elkülönül a manifeszt diabetes mellitus a glükózintoleranciától. Ebben a szindrómában valóban gyakran látunk olyan eseteket, amikor az éhomi vagy postprandialis vércukorszint-emelkedés nem jár cukorürítéssel a vizeletben, nincs más diabeteses manifesztáció. A dyslipidaemiára a csökkent HDL-koleszterin-szint mellett nem elsősorban a magas összkoleszterinszint volt a jellemző, hanem a trigliceridszint jelentős mértékű és gyakori emelkedése. Hazánkban Pados (4) és Kékes (5) munkacsoportja észlelt a fentiekkel csaknem teljesen megegyező adatokat, amelyek alapján jogos az a feltételezés, hogy a hypertoniás betegeknek nálunk is ¹/₄-¹/₃-a szenved ebben a tünetegyüttesben. Ezek a megfigyelések csak megerősítették Castellinek (6) a Framingham tanulmány alapján 1986-ban leírt tapasztalatait, amelyek szerint a trigliceridszint emelkedése együtt jár a coronariabetegség gyakoribb megjelenésével, bár kétségtelen, hogy csak a jóval később végzett Münster vizsgálat (7) után vált teljesen elfogadottá, hogy a magas trigliceridszint (2. ábra) (és a magas testtömegindex, BMI) önálló cardiovascularis rizikófaktor (8).

1. ábra. A hypertoniához társult anyagcserezavarok százalékos előfordulása. San Antonio tanulmány, 1990 (3)

2. ábra. A trigliceridszint emelkedése együtt jár a coronariaesemények számának emelkedésével (százalékos előfordulás), és a relatív rizikó 1,8 mmol/l-nél már 2 felett van. PROCAM tanulmány (7)

A metabolikus szindrómának keresztelt komplex anyagcserezavar betegség volta akkor domborodott ki, amikor egymás után jelentek meg közlemények arról, hogy ebben a betegcsoportban igen gyakori a koszorúér-betegség és a perifériás erek szűkülete (9). Egyáltalán nem véletlen, hogy De Fronzo (10) 1992-ben metabolikus cardiovascularis szindrómának nevezte az együttest.

A legfontosabb előrelépést az jelentette, hogy megvizsgálták a szindróma egyes komponensei közötti összefüggéseket. Ezen a téren Berglund és Lithell (11) munkája kiemelkedő, mert egyrészt igazolták a trigliceridszint, a testtömegindex, a vérnyomás és az inzulinszint párhuzamos emelkedését (1. táblázat), másrészt matematikai modell kialakításával – a trigliceridérték és a testtömegindex felhasználásával – egy könnyen kezelhető, grafikus táblázatot nyújtottak a gyakorló orvos számára az emelkedett inzulin- és vércukorszint mögötti alapjelenség, az inzulinrezisztencia becslésére (3. ábra). Ez azért is fontos megállapítás volt, mert egyébként az inzulinszenzitivitás meghatározása „glucose clamp” technikával a mindennapi gyakorlatban megoldhatatlan (12).

1. táblázat. A trigliceridszint összefüggése más rizikófaktorokkal metabolikus szindrómában (11)

Paraméter <1,5 mmol/l TG 1,5–2,5 mmol/l TG >2,5 mmol/l TG P-érték Testtömegindex (kg/m2) 22 23 27 <0,001 Szisztolés vérnyomás (Hgmm) 118 128 135 <0,02 Glükóz (mmol/l) 4,9 4,9 5,4 – Inzulin (µU/ml) 7,5 7,8 16,6 <0,002 Szabad zsírsavak (mmol/l) 0,65 0,62 0,90 <0,02 TG: triglicerid

3. ábra. A sejt inzulinérzékenységének egyszerű becslése matematikai modell segítségével. Minél magasabb a trigliceridszint és a testtömegindex, annál alacsonyabb a sejt inzulinérzékenysége

BMI: testtömegindex

A további előrelépést az obesitas tisztázása jelentette, ugyanis kiderült, hogy megjelenési formájának számottevő a jelentősége. A BMI által szabályozott klaszszifikáció (NHLBI Obesity Task Force) (13) önmagában nem elegendő a metabolikus szindrómában észlelhető felsőtest-obesitas jellemzésére. Így került előtérbe a visceralis obesitas elnevezés, mert valójában a mesenteriumban elhelyezkedő zsírtömeg szerepe a jelentős. Ezért terjedt el az egész világon az „alma típusú” elhízás jellemzésére a derékméret nagysága centiméterben (14). Ez a tényező függ össze – különösen férfiaknál – a magas triglicerid- és összkoleszterinszinttel, a magas vérnyomással és az alacsony HDL-koleszterin-szinttel (15). A 2. táblázatban mutatjuk be a WHO által is elfogadott BMI-, valamint derékméret-klasszifikációt. A 88, illetve 102 cm-es derékméret (nő, férfi) határértékének túllépése már jelentős kockázat az egyén számára, különösen akkor, ha hypertoniás is. A probléma súlyosságát jelzi, hogy a testsúlynövekedés Amerikában és Európában egyaránt endémiás méreteket öltött (16). Természetesen mi most csak a hypertoniához társuló obesitassal foglalkozunk.

2. táblázat. A testtömegindex és a derékméret nemzetközi klasszifikációja

Testtömegindex (kg/m2) Obesitas Rizikóérték Derékméret (cm) Rizikóérték <25 normális testsúly normális férfi <94; nő <80 normális 25–29,9 testsúlytöbblet fokozott férfi 94–102; nő 80–88 fokozott rizikó 30–34,9 elhízott I. magas férfi >102; nő >88 erős rizikó 35–39,9 elhízott II. nagyon magas     >40 elhízott III. extrém magas

Ma egyértelműen a 2001-ben publikált ATP III. állásfoglalást (17) fogadjuk el a gyakorlat számára a szindróma diagnosztikai kritériumainak:

1. 1. Deréktérfogat >102 cm (férfi), >88 cm (nő).
2. 2. Trigliceridszint >1,7 mmol/l.
3. 3. HDL-koleszterin-szint <1,0 (férfi), <1,29 (nő) mmol/l.
4. 4. Vérnyomás >130/85 Hgmm.
5. 5. Éhomi vércukor >6,0 mmol/l.

Három kritérium teljesülése elegendő a diagnózis bizonyítására, ha az egyik egy lipidre vonatkozó kritérium.

Meglepő, hogy a Magyar Diabetes Társaság metabolikus csoportja – különösen a derékméret és a vérnyomás tekintetében, valamint a HOMA (Homeostasis model assessment) index ajánlásában – ettől jelentősen eltér (18), pedig a European Society of Cardiology idei prevenciós állásfoglalásában is a fentiekben leírt kritériumrendszert fogadja el (19).

Patomechanizmus

Első megközelítésben tetszetős az a nézet, hogy metabolikus szindrómában az inzulinrezisztencia a lényeg, pontosabban az, hogy a vázizomzat sejtjei inzulin jelenléte ellenére sem képesek felvenni a cukrot. Ez természetesen igaz, de ennél sokkal összetettebb jelenséggel állunk szemben.

1. A sejt inzulinérzékenységének megváltozása; az inzulinrezisztencia és a 2-es típusú diabetes mellitus kapcsolata.
2. A zsírsejtek anyagcserezavara és hatásuk a szénhidrát- és lipidanyagcserére.
3. A lipidanyagcsere zavara; enzimdefektusok.
4. A szimpatikus idegrendszer fokozott aktivitása és kapcsolata az obesitassal, valamint a hyperinsulinaemiával.
5. Microangiopathia kialakulása.
6. A hypothalamus-hypophysis-mellékvesekéreg tengely egyensúlyi állapotának megváltozása.

A sejt inzulinérzékenységének megváltozása

Az összegyűlt óriási kísérletes és humán adatok alapján mondhatjuk, hogy a vázizomzatban, a zsírsejtekben, a májban és a pancreas b-sejtjeiben olyan celluláris defektusok észlelhetők, amelyek a szénhidrát-anyagcsere teljes zavarát eredményezik, de hatással vannak a lipidmetabolizmusra is. Az inzulinreceptor zavara mellett a glükóztranszport és a glükóztárolás is gátolt, sőt, érdekes módon a végtagok izomzatában csökken a vérellátás is (3. táblázat) (20–23).

3. táblázat. Az inzulinrezisztencia esetében leírt celluláris hibák

A defektus helye Hiba Célszövet Az érintett metabolikus út Inzulinreceptor tirozinkináz izom, zsírsejt, máj összes út Glükóztranszporter expresszió izom, zsírsejt glükózfelvétel Glükózszintáz aktivitás izom glükóztárolás Glükokináz aktivitás máj, b-sejt glükózanyagcsere Lipoproteinlipáz inzulinválasz izom, zsírsejt triglicerid-anyagcsere Érrendszer véráramlás izom összes út

A sejtek szintjén az utóbbi években sok minden tisztázódott. Az egyik legfontosabb, hogy a vázizomzatban egyértelműen csökken az inzulin által stimulált glikogénszintézis. Ezért elsősorban a GLUT-4 (glükóztranszporter) leállása a felelős. Ennek kialakulásában döntő szerepe van a szabad zsírsavnak (FFA), mert – a proteinkináz C (PKC) és IkkB (Ik kináz b) révén – az IRS1/IRS2 (inzulinreceptor-szubsztrát) rendszeren keresztül gátolt PI-3-kináz-aktivitás blokkolja az inzulin érvényesülését és a GLUT-4 működését, azaz a glükóz inzulin jelenléte ellenére sem jut be a sejt belsejébe (24) (4. ábra).

4. ábra. A glükóztranszport-aktivitás zsírsav okozta gátlásának folyamata a vázizomzatban

IkkB: Ik kináz b; IRS: inzulinreceptor-szubsztrát; PKC: proteinkináz; FACoA: zsírsav-koenzim A; GLUT-4: glükóztranszporter; DAG: diacil-glicerol

E felsorolt defektusok hátterében számos genetikai faktor, keringő anyag (inzulin, szabad zsírsav, nemi hormonok, tumornekrózisfaktor-a) és morfológiai eltérés (a kapillárisdenzitás zavara) áll (20, 21). Ennyi adat birtokában már azon is elgondolkodhatunk, hogy a szindróma hátterében mennyi genetikai hatás érvényesül, másrészt jogosan feltételezhetjük, hogy szoros összefüggés van a hypertoniához társult metabolikus jelenség és a 2-es típusú diabetes mellitus között (25).

Az inzulinrezisztencia a teljes test glükózfelvételének gátlásán túl a glükóz- és zsíroxidáció folyamatát is csökkenti, növeli az intracelluláris káliumszintet (aritmogén hatás). Jelzi a jelenség bizonyos fokú „önállóságát”, hogy nemcsak 2-es típusú diabetesben és hypertoniában, hanem obesitasban és szívelégtelenségben is találkozunk a felsorolt defektusokkal (20). Az inzulinrezisztencia kulcskövetkezménye az inzulinfelszaporodás, a hyperinsulinaemia. Ha ebből a szempontból vizsgáljuk a diabetest, akkor látnunk kell, milyen progresszív folyamattal állunk szemben. Először a rezisztencia miatt kompenzáló és állandósult, fokozott inzulintermelés indul, ez okozza a glükózintoleranciát – amely egyébként nagyon jellemző a metabolikus szindrómára –, de végül is a b-sejtek diszfunkciójához (és hypoinsulinaemiához) vezet, és manifeszt diabetes mellitus alakul ki (20). A kérdés másik oldala, hogy a hyperinsulinaemia milyen úton eredményez hypertoniát. A leginkább elfogadott koncepció szerint megnő a vesében a Na⁺/víz reabszorpció, csökken a Ca²⁺-ATP-áz aktivitás, fokozódik a szimpatikus aktiváció, sőt, a növekedési faktorok stimulációja is érvényesül (5. ábra). Ennek eredményeképpen metabolikus szindrómában Na⁺- és vízretenció, valamint fokozott értónus alakul ki, majd a szimpatikus aktivitás növekedése vasoconstrictiót idéz elő, így megjelenik a magas vérnyomás két fő komponense: a vérvolumen növekedése és a perifériás rezisztencia emelkedése (9, 26, 27). Nem meglepő, ha újabban az inzulint presszor anyagnak nevezik, amely normotoniában és hypertoniában egyaránt képes a vérnyomás emelésére (28), sőt, önálló cardiovascularis rizikófaktorként is említik, amelynek meghatározása perdöntő a rizikószint értékelésénél.

5. ábra. A hyperinsulinaemia kiváltotta vérnyomás-emelkedés patomechanizmusa

Az inzulinrezisztencia egyik karakteres tényezője a hyperglykaemia. Ebből a szempontból több fázist lehet elkülöníteni: az elsőben még csak emelkedett vércukorértékkel, a másodikban pozitív glükózterheléssel (glükózintolerancia) találkozunk, a harmadikban már manifeszt a diabetes. A szabad zsírsav jelentősége nemcsak az, hogy gátolja a sejtek glükózfelvételét, hanem az is, hogy csökkenti a pancreas inzulintermelését. A hyperglykaemia megjelenése döntő az atheroscleroticus folyamat kialakulásában. Különösen a postprandialis hyperglykaemia fontos, mert a glikációs végtermék (advanced glycation end product: AGE) oxidatív stresszt idéz elő, a szuperoxid anion aktiválja az NF-kb-t, amely elindítja az endothelialis sejtek apoptosisát (endotheldiszfunkció), így kedvezőtlen circulus vitiosus alakul ki (29, 30). Az inzulinrezisztencia átalakulása 2-es típusú diabetessé minőségi ugrást jelent a szövődmények megjelenésében, másrészt a hyperinsulinaemia helyett hypoinsulinaemia alakul ki (6. ábra) (31).

6. ábra. A metabolikus szindrómában észlelt glükózanyagcsere-zavar progrediálása manifeszt 2-es típusú diabetes mellitusba. A vércukorszint emelkedésével a szövődmények (főképp macroangiopathia) megjelenésével párhuzamosan a kezdeti hyperinsulinaemia csökken, majd hypoinsulinaemia alakul ki

Az obesitas és a zsírsejtek anyagcserezavara

Az utóbbi években a kutatási eredmények arra utaltak, hogy az obesitasnak, a kórosan átalakult zsírszövetnek kulcsszerepe van a metabolikus szindróma patogenezisében. Kétségtelen tény, hogy a testsúlytöbblethez gyakran társul hypertonia, ischaemiás szívbetegség, szívritmuszavar, ezért az obesitast Hubert és munkatársai már 1983-ban (32) önálló cardiovascularis rizikófaktornak írták le. Bizonyos ellentmondások fennmaradtak, mert sok egyenletesen elhízott egyén esetében semmiféle kóros jelenséget nem tudtak kimutatni. Ekkor került előtérbe az obesitás tipizálása és a visceralis forma hangsúlyozása.

A további vizsgálatok igazolták, hogy a mesenterium kóros zsírsejtjeiből leptin szabadul fel. A leptin a hypothalamusban elhelyezkedő leptinreceptorok ré-vén elindítja a védekezőmechanizmust, amely végül a szimpatikus aktivitás fokozódását idézi elő és termogenezist indukál. (7. ábra). Inzulinrezisztenciában, jelentős obesitas mellett ez a védekezőmechanizmus elmarad több igazolt receptorhely károsodása (mutáció?) miatt (33).

7. ábra. Az adipocytákból felszabaduló leptin a szimpatikus aktiváció fokozása révén elősegíti az energialeadást. Enzim- vagy receptorhiba miatt ez a mechanizmus nem érvényesül (a két sötét karika a feltételezett defektus helye), így a testsúlytöbblet kompenzálása inzulinrezisztenciában nem valósul meg. Yanovski adata alapján készült rajz (33)

A kóros mesenterialis zsírsejtekből szabad zsírsav (FFA) szabadul fel. A folyamat első eleme nagy valószínűség szerint a b-3-adrenoceptor, amely adenilcikláz-aktiváció révén megemeli a cAMP-szintet, és ez beindítja a lipolitikus enzimreakciót. A folyamat gátlása a-2-adrenoreceptoron át történik, így az adott zsírszövetben a b-3- és az a-2-receptorok aránya dönti el, milyen mértékű lesz a szabadzsírsav-kiáramlás. Nőknél gyakori a glutealis zsírszaporulat, itt az előbbi arány 1,0 alatt van, ez védőeffektust fejez ki, míg a mesenteriumban fordított az arány. Sokak szerint ezért gyakoribb a coronariasclerosis a férfiaknál. Ez azonban nem teljesen igaz, mert a menopauzában ebben a vonatkozásban is megszűnik az ösztrogén védőhatása, és az androgénszaporulat elősegíti a lipolízist (34).

A szindrómára jellemző, hogy a zsírszövetből szabad zsírsav áramlik a máj felé. Ennek oka az, hogy az inzulin nem fejt ki elegendő gátlóhatást a lipolízisre, mivel a zsírszöveti hormonérzékeny lipáz (HSL) aktivitását kevésbé képes blokkolni. A megnőtt szabadzsírsav-kiáramlás elősegíti a májban a VLDL- (very low density lipoprotein) termelést, és nő a trigliceridkoncentráció is, sőt, az inzulin a májban sem képes megakadályozni a VLDL-szekréció fokozódását. Postprandialis állapotban újabb, trigliceridben gazdag partikulumok jelennek meg (a bél felől), mivel nem megfelelő a lipidclearence a csökkent lipoproteinlipáz-aktivitás (LPL) következtében. Így éhomi állapotban és postprandialisan is hyperlipidaemia érvényesül. A magas triglicerid- és szabadzsírsav-szint gátolja az endotheliumban az áramlás mediálta vasodilatatiót (35) (8. ábra).

8. ábra. Inzulinrezisztenciában fokozott a szabadzsírsav-áramlás a máj felé, mert az inzulin nem tudja gátolni az adipocytában a hormonszenzitív lipázt, sem a májban a VLDL-termelés növekedését. Az érrendszerben a lipoproteinlipáz csökkent működése növeli a szabadzsírsav- és VLDL-szintet, majd IDL és LDL alakul ki. Végül a hepaticus lipáznak van döntő szerepe abban, hogy az LDL-ből hidrolizálja a trigliceridet, és kialakul az atherogen „small, dense” LDL-koleszterin

TG: triglicerid; VLDL: nagyon alacsony denzitású lipoprotein; FFA: szabad zsírsav; LPL: lipoproteinlipáz; HSL: hormonszenzitív lipáz; IDL: közepes denzitású lipoprotein; CETP: koleszterinészteráz-transzport protein; HL: hepaticus lipáz

A zsírszövetben számos aktív anyagot, citokint találtak (rezisztin, adiponektin). Ezek közül a legjelentősebb az adiponektin, amely a zsírsav-oxidációt fokozza – ezzel csökken a májban és az izomszövetben a sejtek trigliceridtartalma –, valamint fokozza a sejtek inzulinérzékenységét. Ugyanakkor az adiponektin gátolja a monocyták, macrophagok migrációját és a habos sejtek kialakulását. Inzulinrezisztenciában és 2-es típusú diabetes mellitusban erősen csökken az adiponektin szintje (36, 37).

A peroxiszóma-proliferátor aktiválta receptort stimuláló glitazonok emberben fokozzák a zsírsejtek adiponektinszekrécióját, ezért egyre nagyobb figyelmet szenteltek szerepüknek. A táplálkozás folyamatában az ételek zsírsavösszetétele és -tartalma a génexpresszió szabályozásával megváltoztatja a lipid- és glükózmetabolizmust, mert a nukleáris hormonreceptorokat (PPARs) a zsírsav és annak metabolitjai szabályozzák közvetlen vagy közvetett úton. Ezek a receptorok tehát azoknak a géneknek a transzkripcióját kontrollálják, amelyek érintettek a zsírsav-metabolizmusban (38). A PPAR (peroxiszómaproliferátor-aktivált receptor) g-effektus elsősorban a zsírszövetben regisztrálható, szabályozza a zsírsejtek differenciálódását és a lipidraktározást. Aktivációjuk gátolja a zsírsavak áramlását a májba és a vázizomzatba, tehát egy zsírredisztribúciós folyamat indul meg. Metabolikus szindrómában és 2-es típusú diabetes mellitusban a génexpresszió zavara áll fenn, és ez a gátlási folyamat nem érvényesül (39). A PPARa-expresszió elsősorban a májban érvényesül, és döntő szerepe van a zsíroxidáció növelésében, de valószínű, hogy a vázizomzatban is képes a lipidakkumulációt csökkenteni (40).

A szabad zsírsav önmagában is endotheldiszfunkciót okozó tényező, de a kóros zsírsejtekből még más érkárosító citokinek (IL-6, TNF-a), illetve thrombogen anyagok (PAI-1) is felszabadulnak, amelyek magyarázzák az inzulinrezisztenciában kialakuló atherogen szövődményeket (41, 42).

Az obesitas és a fokozott szimpatikus aktivitás szoros összefüggését bizonyítja, hogy kövér egyéneknél akkor is fokozott az izmokban az idegaktivitás a soványakkal szemben, ha egyébként azonos a plazma katecholaminszintje (43).

A lipidanyagcsere zavara

Ma már bizonyossággal mondhatjuk, hogy az inzulinrezisztenciában kialakuló lipidtriász (alacsony HDL-, emelkedett trigliceridszint, a megnőtt denzitású, de kisebb méretű LDL-koleszterin szaporulata) megjelenése összefügg a visceralis obesitassal, a zsírsav-metabolizmus zavarával. Obesitasban a HDL-koleszterin-szint azért csökken, mert a koleszterinészter-transzferáz protein (CETP) hatására a molekula gazdagabb lesz trigliceridben, és ezáltal a hepaticus lipáz (HL) erősen metabolizálja. A metabolizmus gyorsítása jelentősen csökkenti a védő hatású HDL2-koleszterin mennyiségét (20, 34).

Ez a lipidzavar azért is döntő, mert a HDL az endothel felszínén gátolja az adhéziós molekulák megjelenését, valamint a lipidoxidációt (44).

A szabad zsírsav fokozott kiáramlása a máj felé elindítja a trigliceridszint emelkedését, hiszen a szabad zsírsav a májban a VLDL prekurzora, így a máj több trigliceridben gazdag VLDL-t termel. A hyperinsulinaemia fokozza a VLDL, IDL fő apolipoproteinjének, az apoB 100-nak a termelődését. Ez utóbbi is igazolt coronaria-rizikófaktor (Quebec tanulmány) (45).

Inzulinrezisztenciában a lipidanyagcsere szintjén két lényeges enzimdefektussal állunk szemben, amely magyarázza a tünetegyüttesben kialakuló dyslipidaemia típusát: a lipoproteinlipáz csökkent és a hepaticus trigliceridlipáz fokozott aktivitása. Az előbbi a VLDL-clearance gátlása révén elősegíti annak felszaporodását, így közvetve a nagyobb mennyiségű triglicerid termelődését. A CETP, majd a hepaticus lipáz fokozott aktivitása alakítja ki a kisméretű, de erősen atherogen, kóros LDL-molekulát. A hepaticus lipáz szerepét a HDL-koleszterin vonatkozásában már említettük. A 9. ábrán összefoglaljuk a kóros lipidmetabolizmus patogenetikus lépcsőit. Mai tudásunk szerint a „rosszindulatú” LDL-koleszterin molekulának döntő szerepe van a vascularis károsodások kialakulásában, az ereken belül az atherogen elváltozások megjelenésében azáltal, hogy – különböző ingerek (például ischaemiában oxidatív stressz) hatására – oxidált állapotba kerül és beolvad a macrophagból lett „habsejtbe”. Ez a folyamat az érfalkárosodás első lépcsője, ezért nem meglepő metabolikus szindrómában a kóros érfolyamatok bekövetkezése (46).

9. ábra. A metabolikus szindrómában kialakuló dyslipidaemia mechanizmusának vázlata. (Értelmezését lásd a szövegben!)

A szimpatikus idegrendszer és a hyperinsulinaemia kapcsolata

Klinikai tanulmányok sokasága támasztotta alá, hogy a szimpatikus aktivitásnak jelentősége van metabolikus szindrómában és 2-es típusú diabetesben (20). Jones (47) azt találta, hogy a fokozott szimpatikus aktivitást megbízhatóbban és gyakrabban észlelték visceralis obesitasban és férfiaknál. Grassi (48) írta le, hogy a kövér hypertoniásoknál az izomzat szimpatikus idegaktivitása (MSNA) kétszerese volt a sovány hypertoniásoknál észlelt értékekhez képest. A vegetatív funkció zavara, az aritmiahajlam is nagyobb volt visceralis obesitasban. Az egyik legdöntőbb bizonyíték, hogy a szabad zsírsav rontja a baroreceptor-érzékenységet, mialatt fokozza a pulzus szimpatikus kontrollját, illetve csökkenti a paraszimpatikus aktivitást (49). A Paris Prospective Studyban igazolták az emelkedett szabad- zsírsav-szint és a hirtelen halál közötti szignifikáns összefüggést (50).

A szimpatikus aktivitás patogenetikus szerepét illetően a kutatók álláspontja nem egységes. Alapvetően két teória áll egymással szemben. Az egyik a Lansberg-féle koncepció (51), amely szerint a genetikai és környezeti hatások révén kialakuló speciális testsúlytöbblet vezet az inzulinrezisztenciához, hyperglykaemiához, illetve hyperinsulinaemiához, majd ezek következményeképpen a hypothalamicus rendszeren keresztül – mint kompenzáló mechanizmus – alakul ki a fokozott szimpatikus aktiváció és a hőközpont izgalma. A testsúly döntően hat a kialakuló szimpatikus aktiváció mértékére. Sovány egyének esetében a trigger mechanizmusokra fiziológiás mértékben emelkedik a vérnyomás és a szívfrekvencia. Elhízott egyéneknél a baroreceptor-rendszer zavara miatt kóros reakció jelentkezik, nagyobb mértékű hemodinamikai válasz lép fel (43).

A fentiekkel szemben a Julius (52) nevével fémjelzett teória szerint mindenképpen a fokozott szimpatikus aktivitás az elsődleges, mert ennek metabolikus hatásai a szervezetben (a glükózfelvétel gátlása, inzulinszaporulat, glikogénlebontás, szabadzsírsav-kiáramlás, vérnyomás-emelkedés) kísértetiesen hasonlítanak ahhoz a jelenséghez, amelyet diabeteses anyagcserezavarban vagy metabolikus szindrómában találunk. Az is új ismeret, hogy a katecholaminok a zsírszövetben elhelyezkedő b-3-adrenoreceptorokon keresztül segítik elő a lipolízist.

Lansberg elméletét támasztják alá Lembo és munkatársai (53), akik szerint az inzulin a hypothalamus centromediális neuronjaira gyakorolt hatása révén fokozza – elsősorban hypertoniás egyéneken – a szimpatikus aktivációt, sőt, ezen keresztül gátolja a vázizomzatban a vérátáramlást. A látszólagos ellentmondást – amely szerint az inzulin vasodilatator, és más a reakció normotoniás, illetve hypertoniás egyének esetében – az oldja fel, hogy normotoniás egyénben a hyperinsulinaemia megemeli ugyan a szimpatikus aktivációt, de gátolja a szimpatikus hatás a-2 adrenerg receptoron történő érvényesülését, így gátolja a vasoconstrictiót (Ca²⁺-mobilizáció gátlása). Ezzel ellentétben hypertoniás egyénekben elmarad a vasoconstrictiót gátló effektus, így maradéktalanul tud érvényesülni a szimpatikus túlprodukció (34). A két teória csak növelte ismeretanyagunkat és újabb lehetőséget nyújtott a terápiás megoldásokban, de nem változtatta meg azt a felfogást, hogy a metabolikus szindróma egyik lényeges központi eleme a hyperinsulinemia. Nem meglepő, hogy Despres (42) 1996-ban a European Heart Journal szerkesztőségi közleményében az inzulint mint új cardiovascularis rizikófaktort mutatta be.

Egan (54) 2003-ban a következők szerint foglalta össze a szimpatikus aktiváció jelentőségét: A szimpatikus hiperaktiváció része az inzulinrezisztenciának. Döntő szerepet játszik a patogenezisben és a szövődmények (nagy vérnyomás, aktívabb renin-angiotenzin rendszer, inzulinrezisztencia, magasabb szívfrekvencia, nagy számban előforduló cardiovascularis betegség-formák, beleértve a hirtelen halált is) kialakulásában. Vannak tényezők, amelyek bizonyítottan szerepet játszanak a fokozott szimpatikus aktivitás kiváltásában; ilyenek a leptin, a szabad zsírsavak, a citokinek, a trijód-tironin, az alvási apnoe, az endorfin és a neuropeptid Y. A plazma magas zsírsavszintjének és az a-1-adrenoceptor vasoreactivitasnak jelentőséget tulajdonítanak a hypertonia, a magas pulzusszám kialakulásában, a hirtelen halál bekövetkeztében. Mindezeknek a tényezőknek a szerepe elsősorban az, hogy csökkentik a baroreceptor-érzékenységet, gátolják az endotheliumfüggő vasodilatatiót és csökkentik a vascularis compliance-t.

A microangiopathia kialakulása

Már eddigi ismereteink birtokában is azt mondhatjuk, hogy metabolikus szindrómában az érstruktúra átalakul, és a változások elsősorban a kis erek szintjén zajlanak. A visceralis zsírszövetből a szabad zsírsavak mellett olyan citokinek (IL-1, IL-6, TNF-a, rezisztin stb.) áramlanak ki, amelyek szerepet játszanak az érfalstruktúra átalakulásában, az endothelialis diszfunkció kialakulásában, valamint az atherothromboticus folyamatok elindításában (a plazminogénaktivátor-inhibitor-1 szaporulata) (55). A kialakuló microangiopathia a vascularis remodelling sajátos formája, amelyre egyaránt jellemző a mediahypertrophia és a kollagénszaporulat, másrészt kifejezett a hajlam vasoconstrictióra. Az érfal érzékenyebb lesz a katecholaminok és az angiotenzin II hatására. A hypertoniás metabolikus betegen, valamint a diabeteses betegeken észlelt microangiopathia igen hasonló, de lehetséges az is, hogy ugyanazzal a jelenséggel állunk szemben. Hypertoniás egyének esetében a microangiopathiával járó anginát külön névvel, a „microvascularis angina” elnevezéssel illetik (56, 57). Julius (58) és Slout (59) is hangsúlyozza hypertoniabetegségben az inzulin szerepét a coronariabetegség tüneteinek megjelenésében.

A hypothalamus-hypophysis-mellékvesekéreg tengely jelentősége metabolikus szindrómában

Az obesitassal összefüggésben először a leptin jelentőségét érdemes tárgyalni. Kétségtelen, hogy számos elhízott egyénen, így metabolikus szindrómában szenvedőkön is leptinszaporulatot észleltek. Ennek az a magyarázata, hogy a leptin mint kooperátor felszabadul a zsírsejtekből, eljut a hypothalamus leptinreceptoraihoz, és ezen keresztül bizonyos mértékű szabályozásban vesz részt. Szerepe elsősorban az, hogy testsúlytöbblet esetén az ellensúlyozó hatást, az energialeadást elősegíti. Ez feltehetően az a-melanocyta-stimuláló hormonon keresztül érvényesül, és fokozza a vasomotor és a hőközpont aktivitását (33, 60).

A mai modern elképzelés szerint a genetikai és környezeti hatások a hypothalamuson keresztül érik el szervezetünket. Innen az út kettéágazik. Az egyik út a szimpatikus idegrendszer aktivációja, amely az egyénre jellemző hatások és a saját adrenerg állapot függvényében hat. Ennek eredményeképpen alakulhat ki a hypertonia. A másik út a hypothalamus után a hypophysis-mellékvesekéreg vonalhoz vezet. Ezt nevezik hypothalamus-hypophysis-mellékvesekéreg tengelynek (HPA). Kétségtelen, hogy erre a rendszerre is befolyást gyakorol az autonóm idegrendszer. Mindazonáltal a hypophysis ACTH-ja ingerli a mellékvesekérget, amely kortizolt termel. Obesitasban a corticotrop releasing hormon fokozott szekrécióját írták le, amely az ACTH-szekréció serkentésén keresztül ugyancsak a mellékvesekéreg kortizoltermelését emeli. A kortizol növeli az inzulinrezisztenciát. A kortizol és az inzulin elősegíti a zsír felhalmozódását, a növekedési hormon és a tesztoszteron a lipidmetabolizmust fokozza, és befolyásolja a lipidanyagcserét (61). Az inzulinrezisztencia kialakulásában a kortizol és a szimpatikus aktiváció egyaránt részt vesz. A helyzetet bonyolítja, hogy a növekedési és a nemi hormonok gátlóhatást fejtenek ki a rendszerre, ellenben a gonadotropinstimuláló hormon elősegíti a kortizol kiáramlását. A zsírsejtekből felszabaduló szabad zsírsav erősíti az inzulinrezisztencia kialakulását (60). Az inzulinrezisztencia endokrin megközelítésének vázlatát a 10. ábra mutatja.

10. ábra. A metabolikus szindróma kialakulásának magyarázata endokrin oldalról. A hypothalamus-hypophysis-mellékvesekéreg tengely érvényesülése

GHRF: növekedési hormont stimuláló faktor; GH: növekedési hormon; GnRF: gonadotropinstimuláló faktor; NIDDM: nem inzulindependens diabetes mellitus; FFA: szabad zsírsav

Jelentős eredmények utalnak arra, hogy az egyén lelki beállítottsága meghatározhatja, hogy adott esetben melyik oldal milyen mértékben érvényesül. Azoknál az egyéneknél, akik az őket érő hatásokra erős védekezéssel (défense reakció) válaszolnak, inkább tiszta szimpatikus aktiváció indul vasoconstrictióval és hypertoniával. Akik megadóan reagálnak az eseményekre (vesztes magatartás), azoknál gyakrabban alakul ki inzulinrezisztencia, illetve metabolikus szindróma (62).

A metabolikus szindróma komplex klinikai jelenség, amely egybeköti a magas vérnyomást az obesitassal, a szénhidrát- és lipidanyagcsere-zavarral, valamint a 2-es típusú diabetes mellitussal (41, 63, 64). A kialakuló szövődmények az alapjelenségek mellett elsősorban az érstruktúra elváltozásával függnek össze. Újabban ide sorolják a polycystás ovarium szindrómát is. Reaven (65) 2002-ben újrafogalmazta a kórkép klinikumát és a biokémiai markereket. A 11. ábra összegzi a legfőbb patogenetikai tényezőket és azok összefüggéseit. A 4. táblázat a szindróma (vagy betegség) mai tudásunknak megfelelő klinikai, vascularis és kémiai jellemzőit mutatja.

11. ábra. A metabolikus szindrómában kialakuló anyagcserezavarok és azok következményei

4. táblázat. A metabolikus szindróma klinikai, vascularis és biokémiai összetevői

Klinikai manifesztációk hypertonia, visceralis obesitas, glükózintolerancia, atherosclerosis, (coronariák, perifériás erek), polycystás ovarium szindróma. Érmanifesztációk endothelialis diszfunkció: aktivált adhéziós molekulák, monocytaadhézió. Biokémiai elváltozások dyslipidaemia: alacsony HDL-koleszterin, magas triglicerid, kis, denz LDL-koleszterin. Hyperinsulinaemia haemostaticus tényezők: kóros PAI-1, fibrinogén hyperurikaemia.

Irodalom

1. Reaven GM. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988;37:1495-507.
2. Reaven GM. Insulin resistance and compensatory hyperinsulinemia: role in hypertension, dyslipidemia, and coronary heart disease. Am Heart J 1991;212:1283-9.
3. Ferrannini G, et al. San Antonio Heart Study. J Hypertens 1990;8 (Suppl.7):169-73.
4. Pados Gy. A táplálkozással összefüggő legjelentősebb rizikófaktorok ischaemiás szívbetegségben: dyslipidaemia, obesitas, hypertonia és cukorintolerancia. Orv Hetil 1999;140:1563-72.
5. Kékes E. Berentey E. A magasvérnyomás-betegségben előforduló cardiovascularis rizikófaktorok. Orv Hetil 2001;142:819-27.
6. Castelli WP. The triglyceride issue: a view from Framingham. Am Heart J 1986;112:432-7.
7. Assmann G, Cullen P, Schulte H. The Münster Heart Study (PROCAM). Eur Heart J 1998;19:SA2-11.
8. Assmann G, Schulte H, Funke H, Von Eckerstein. The emergence of triglycerides as a significant independent risk factor in coronary artery disease. Eur Heart J 1998;19(Suppl.M):8-14.
9. De Fronzo RA, Ferrannini E. Insulin resistance: a multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia and atherosclerotic cardiovascular disease. Diabetes Care 1991;14:173-94.
10. De Fronzo RA. The metabolic cardiovascular syndrome: Insulin resistance, hyperinsulinemia, coronary heart disease, hypertension and dyslipidemia. Progr in Diabetes Mellitus 1992;2:1-12.
11. Berglund L, Lithell H. Prediction models for insulin resistance. Blood Pressure 1996;5:274-7.
12. Reims H, Hoieggen A, Fossum E, Kjeldsen SE. Assessment of insulin sensitivity by 90 min isoglycaemic hyperinsulinaemic glucose clamp in healthy young men. Blood Press 2000;9:121-3.
13. NHLBI Obesity Task Force. Clinical guidelines on the identification, evaluation and treatment of overweight and obesity in adults. The evidence report. Obes Res 1998;6(Suppl.2):51-209.
14. Lean MEJ, Han TS, Morrison CE. Waist circumference as a measure indicating need for weight management. Br Med J 1995;311:158-61.
15. Han TS, van Leer EM, Seidell JC, Lean MEJ. Waist circumference action levels: the identification of cardiovascular risk factors prevalence study in a random sample. BMJ 1995;200:1401-5.
16. Mokdad AH, Serdula MK, Dietz WH, et al. The spread of the obesity epidemic in the Unites States, 1991-1998. JAMA 1999; 282:1519-22.
17. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001;285:2486-97.
18. Az MDT metabolikus munkacsoportja. A metabolikus szindróma definíciója, diagnosztikai kritériumrendszere és szűrővizsgálata. Metabolizmus 2003;1:78-82.
19. De Backer G, Ambrosioni E, Borch-Jonsen K, et al. European guidelines on cardiovascular diasease prevention in clinical practice. Thirs Joint Task Force of European and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J 2003;24:1601-10.
20. Rösen P, Rösen R. The rationale for sympathetic modulation in NIDDM and the insulin resistance syndrome. Rev Contemp Pharmacother 1998;9:429-39.
21. Holman GD, Kasuga M. From receptor to transporter: insulin signaling to glucose transport. Diabetologia 1997;40:991-1003.
22. Taylor SI. Molecular mechanism of insulin resistance. Lessons from patients with mutations in the insulin receptor gene. Diabetes 1992;41:1373-90.
23. Vollenweider P, Raudin D, Tappy L, et al. Impaired insulin-induced sympathetic neural activation and vasodilatation in skeletal muscle in obese humans. J Clin Invest 1994;93:2365-71.
24. Shulman GI. Cellular mechanisms of insulin resistance. J Clin Invest 2000;106:171-8.
25. Himsworth HP. Diabetes mellitus: a differentiation to insulin sensitive and insulin insensitive types. Lancet 1936;I:127-30.
26. Hall JE, Brabds MW, Kivlingh SD, et al. Chronic hyperinsulinemia and blood pressure: interactions with catecholamins? Hypertension 1980;15:319-27.
27. Weidmann P, Boehlen LM, de Courten M. Pathogenesis and treatment of hypertension associated with diabetes mellitus. Am Heart J 1993;125:1498-513.
28. O’Callaghan CJ, Komersova K, Louis WJ. Insulin as a pressor agent: Effects of physiological insulin concentration on finger blood pressure. Blood Press 1996;5(Suppl.I):18-22.
29. Massi-Benedetti M, Federici MO. Cardiovascular risk factors in type 2 diabetes: the role of hyperglycemia. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1999;107(Suppl.4):120-3.
30. Lefebvre PJ, Scheen AJ. The postprandial state and risk of cardiovascular disease. Diabetes Met 1998;15(Suppl.4):63-8.
31. Haffner SM, Lehto S, Rönnemaa T, et al. Mortality from CHD in subjects with type 2 diabetes and in non-diabetic subjects with and without myocardial infarction. N Engl J Med 1998;339:229-34.
32. Hubert HB, Feinleib M, McNamara PM, Castelli WP. Obesity as an independent risk factor for cardiovascular disease: a 26-year follow up of participants in the Framingham Heart Study. Circulation 1992;16:959-67.
33. Yanovski JA, Yanovski SZ. Recent advances in basic obesity research. JAMA 1999;282:1504-6.
34. Ernsberger P, Koletsky R, Friedman JE. Contribution of sympathetic nervous system overactivity to cardiovascular and metabolic disease. Rev Contemp Pharmacother 1998;9:411-28.
35. Oostrom AJH, Cabezas MC, Rabelink TJ. Insulin resistance and vessel endothelial function. J Royal Soc Med 2002;95(S42):54-9.
36. Beltowski J. Adiponectin and resistin: new hormones of white adipose tissue. Med Sci Monit 2003;9:55-61.
37. Diez JJ, Iglesias P. The role of the novel adipocyte-derived hormone adiponectin in human disease. Eur J Endocrinol 2003;148:293-300.
38. Duplus E, Glorian M, Forest C. FA regulation of gene transcription. J Biol Chem 2000;275:749-52.
39. Smith SA. Peroxisome proliferator-activated receptors and the regulation of lipid oxidation and adipogenesis. Biochem Soc Trans 1997;25:1242-8.
40. Ye JM, Doyle PJ, Iglesias MA, et al. PPAR alfa activation lowers muscle lipids and improves insulin sensitivity in high fat fed rats-comparison with PPAR gamma activation. Diabetes 2001;50: 411-7.
41. Wilson PWF, Grundy SM. The metabolic syndrome. A practical guide to origins and treatment. Part I. Circulation 2003;108: 1422-5.
42. Despres JP, Lamarch B, Mauriege P, et al. Risk factors for IHD: is it time to measure insulin? Eur Heart J 1996;17:1453-4.
43. Grassi G, Cattaneo BM, Seravalle G, et al. Obesity and the sympathetic nervous system. Blood Pressure 1996;5:43-7.
44. Nofer JR, Kehrel B, Fabker M, et al. HDL and atherosclerosis: beyond reverse cholesterol transport. Atherosclerosis 2002;161: 1-16.
45. Lamarche B, Morrjani S, Lupien PJ, et al. Apolipoprotein A-I and B levels and the risk of ischemic heart disease. A five year follow up of men in Quebec Cardiovascular Study. Circulation 1996;94: 273-8.
46. Austin MA. The triglycerid, small dense lipoprotein, the atherogen lipoprotein phenotype. Current Atherosclerosis Reports 2000; 2:200-7.
47. Jones PP, Snitker S, Skinner JS, Ravussen E. Gender differences in muscle sympathetic nerve activity: Effect of body fat distribution. Am J Physiol 1996;270:363-6.
48. Grassi G, Seravalle G, Dell’Oro R, et al. Adrenergic and reflex abnormalities in obesity related hypertension. Hypertension 2000;36:538-42.
49. Paolisso G, Manzella D, Rosarian MR, et al. Elevated plasma FA concentration stimulates the cardiac autonomic nervous system in healthy subjects. Am J Clin Nutr 2000;72:723-30.
50. Jouven X, Charles MA, Desnos M, Ducimetiere P. Circulating non esterified FA level, as a predictive risk factors for sudden death in the population. Circulation 2001;104:756-61.
51. Lansberg L, Krieger DR. Obesity, metabolism and the sympathetic system. Am J Hypertens 1989;2:125-32.
52. Julius S, Gudbrandsson T, Jamderson K, Shahab ST, Anderson O. The hemodinamic link between insulin resistance and hypertension. J Hypertens 1991;9:983-6.
53. Lembo G, Vecchione BM, Seravalle G, et al. The crosstalk between insulin and the sympathetic nervous system: possible implications in the pathogenesis of essential hypertension. Blood Pressure 1996;5(Suppl.I): 38-43.
54. Egan BM. Insulin resistance and the sympathetic nervous system. Current Hypertension Report 2003;5:247-54.
55. Despres JP. Potential contribution of expanded visceral adipose tissue to the atherothrombotic proinflammatory profile of visceral obese patients. Ann Endocrinol (Paris) 2001;61(1):31-8.
56. Kaski JC. Myocardial ischemia in the hypertensive patients: the role of coronary microcirculation abnormalities. Eur Heart J 1993;14(Suppl.J):32-7.
57. Brush JE, Cannon NO, Schenke WH, et al. Angina due to microvascular disease in hypertensive patients without left ventricular hypertrophy. New Eng J Med 1988;319:1302-8.
58. Julius S. Pathophysiology of the elevated sympathetic tone and the risk of coronary heart disease in hypertension. Cardiovascular Risk Factors 1995;2:2-10.
59. Slout RW, Bierman EL, Ross R. Effect of insulin on the proliferation of cultured primate arterial smooth muscle cells. Circ Res 1975; 36:319-27.
60. Björntorp P, Holm G, Rosmond R, Folkow B. Hypertension and the metabolic syndrome: closely related central origin? Blood Pressure 2000;9:71-83.
61. Björntorp P. Endocrine abnormalities of obesity. Metabolism 1995;44(Suppl.3):21-3.
62. Björntorp P. Visceralis obesity. A civilization syndrome. Obes Res 1993;1:206-22.
63. Halmos T. Metabolikus X szindróma. Budapest: Springer; 1995.
64. Parragh Gy, Balogh Z, Köbling T, Bajnok L. Elhízás és dyslipidaemia. Metabolizmus 2003;1:73-8.
65. Reaven G. Metabolic syndrome. Circulation 2002;106:286-92.

metabolic syndrome, insulin resistance, hyperinsulinemia, lipid metabolism, 2T diabetes mellitus, HPA axis, abdominal obesity, sympathetic overactivity, leptin, adiponectine, cholesterol, triglyceride