|
|
|
LAM 2003;13(1):42-3.
GYÓGYSZERVIZSGÁLATOK
A celecoxib hatékonysága, tolerabilitása és gastrointestinalis biztonságossága osteoarthritisben és rheumatoid arthritisben
Randomizált, kontrollált vizsgálatok metaanalízise
A celecoxib – szelektív ciklooxigenáz-2- (COX-2-) inhibitor, nem szteroid gyulladásgátló (NSAID) – kifejlesztésével egy olyan, más, a klasszikus NSAID-készítményekkel egyenértékű molekulát kívántak létrehozni, amelynek kedvezőbb a gastrointestinalis mellékhatásprofilja. Jelen tanulmányban olyan kilenc, randomizált, kontrollált, legalább 12 héten át tartó vizsgálat eredményeit tekintették át, amelyekben a celecoxibot placebóval vagy más klasszikus NSAID-vel hasonlították össze. E metaanalízisben áttekintő értékelést adtak a celecoxib hatékonyságáról, tolerálhatóságáról, a felső gastrointestinalis traktussal kapcsolatos biztonságosságáról osteoarthritisben és rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél.
Azokat a randomizált, kontrollált vizsgálatokat vonták be az elemzésbe, amelyekben legalább 12 héten át alkalmaztak celecoxibot regisztrált dózisban, placebóval vagy klasszikus NSAID-vel szembeállítva. A kezelt betegek osteoarthritisben vagy aktív rheumatoid arthritisben szenvedtek. A teljesség kedvéért figyelembe vettek minden, celecoxibbal végzett randomizált kontrollált vizsgálatot – köztük a publikáltakat, a nem publikált, de a gyártó cég adatbázisában levő randomizált, kontrollált vizsgálatokat –, emellett áttekintették a Medline-t, a Cochrane adatbázist és az Embase-t is. E beválasztási kritériumoknak a rendelkezésre álló 17 randomizált, kontrollált vizsgálatból kilenc felelt meg. A kilenc vizsgálat metaanalízise során a hatékonyságot, tolerálhatóságot és a felső gastrointestinalis traktussal kapcsolatos biztonságosságot elemezték. A vizsgált paraméterek, indikátorok osteoarthritis esetén a WOMAC osteoarthritises fájdalomindex, az ízületi merevség és funkcionális képesség, rheumatoid arthritis esetében pedig az ACR20 index volt. Ez utóbbi többek között a fájdalmas és duzzadt ízületek számát is magába foglalta. A tolerabilitást a 12 hetes kezelés elteltének időpontjában meghatározott kiesési rátával jellemezték. A gastrointestinalis biztonságosság indikátorának a 12. és 24. héten végzett rutin endoszkópia eredményét tekintették, amely a 24 héten belül bekövetkezett, tünetet okozó fekélyek, vérzések és obstrukciók gyakoriságát jelezte. Minden indikátor esetében külön metaanalízist végeztek, és a hatékonysággal kapcsolatban külön vizsgálták az osteoarthritises és a rheumatoid arthritises betegek adatait is.
Az összesen 17 elérhető vizsgálatból kilenc felelt meg a beválasztási kritériumoknak. Ebben a kilenc tanulmányban összesen 15 187 beteget vizsgáltak. Öszszességében – hatástalanság vagy mellékhatás miatt – a 12. heti időpontban a placebót szedők 56%-a, a 200 mg celecoxibot szedők 39%-a, a 400 mg celecoxibot szedők 32%-a, a napi 1000 mg naproxent szedők 39%-a és a 150 mg diclofenacot szedők 26%-a esett ki a vizsgálatokból (1. táblázat).
|
A hatékonyságot tekintve rheumatoid arthritisben a celecoxib minden vizsgálati paramétert tekintve hatékonyabb volt a placebónál. Három vizsgálatban, ahol a celecoxibot klasszikus nem szteroid gyulladáscsökkentő szerrel (napi 1000 mg naproxen vagy 150 mg retard diclofenac) vetették össze, a celecoxib ezekkel azonos effektivitásúnak bizonyult. Osteoarthritis esetén a celecoxib a WOMAC index mindegyik komponensét tekintve hatékonyabbnak bizonyult a placebónál, és azonos hatékonyságú volt, mint a napi 1000 mg dózisban adott naproxen.
A tolerabilitás szempontjából a placebocsoporthoz viszonyítva a celecoxibot szedők közül többen estek ki a vizsgálatokból valamilyen mellékhatás (relatív rizikó: 1,49) vagy valamilyen gastrointestinalis szövődmény (relatív rizikó: 1,68) miatt. Az egyes tüneteket (hasi fájdalom, hasmenés, dyspepsia stb.) külön-külön elemezve azonban nem találtak szignifikáns különbséget a celecoxib- és placebocsoport között. A klasszikus nem szteroid gyulladáscsökkentő szert szedőkhöz viszonyítva, minden mellékhatást figyelembe véve, nem mutatkozott eltérés a celecoxibot szedők kiesési rátájában. A csupán gastrointestinalis mellékhatásokat – ezen belül a dyspepsiát és hasi fájdalmat – tekintve azonban szignifikánsan kevesebben estek ki a celecoxibot szedők közül, mint a más nem szteroid gyulladáscsökkentő szert szedők közül.
A gastrointestinalis biztonságosságot tekintve, a celecoxibot szedők esetében több esetben detektáltak endoszkóppal fekélyt (relatív rizikó: 1,53), bár a különbség nem volt szignifikáns. A klasszikus nem szteroid gyulladáscsökkentő szerekkel összevetve azonban a celecoxibot szedőknél 71%-kal kevesebb fekély fordult elő, mint a nem szteroid gyulladáscsökkentő szert kapó csoportban. A 24 hetes kezelés viszonyait tükröző, 7968 beteget bevonó CLASS vizsgálatban csaknem fele olyan gyakran fordult elő tünetet okozó vérzés, fekély, obstrukció a celecoxibot szedők körében, mint a nem szteroid gyulladáscsökkentő szert kapó csoportban, bár ez a különbség statisztikailag nem bizonyult szignifikánsnak.
A celecoxib hatásait a kis dózisú acetilszalicilsavat szedők körében is vizsgálták. Négy vizsgálatot elemezve a celecoxib gastrointestinalis biztonságossága az acetilszalicilsavat szedők esetén is nagyobb volt, mint a klasszikus nem szteroid gyulladáscsökkentő szert kapó csoportban. Mindenesetre ez a biztonságosság valamelyest kifejezettebb volt a celecoxib mellett acetilszalicilsavat nem szedőknél, mint azoknál, akik acetilszalicilsavat is kaptak.
Kommentár
A COX izoenzimek felfedezése teoretikus lehetőséget teremtett hatékony, de gastrointestinalis szempontból biztonságos NSAID-készítmények kifejlesztésére. A szelektív COX-2-gátló celecoxib alkalmazása a gyakorlatban is alátámasztotta a COX-2-szelektivitás előnyeire utaló előzetes alapkutatási eredményeket. A klinikai farmakológiában objektív, minőségi vizsgálatoknak ma csak a randomizált, kontrollált vizsgálatok számítanak. Mivel egy-egy randomizált, kontrollált vizsgálat önmagában viszonylag kisebb betegcsoportot és emiatt kevésbé meggyőző eredményeket szolgáltathat, manapság leginkább metaanalízisek végzésére kell törekednünk. A celecoxib esetében publikációkban, gyógyszergyári adatbázisban, a Medline-ban, Embase-ben és a Cochrane adatbázisban összesen 17, az evidence based medicine elveinek megfelelő randomizált, kontrollált vizsgálat áll rendelkezésre. Jelen tanulmányban a szerzők azt a kilenc randomizált, kontrollált vizsgálatot elemezték tovább metaanalízis formájában, amelyben a celecoxibot és a komparátor klasszikus nem szteroid gyulladáscsökkentőt (naproxent vagy diclofenacot) vagy placebót legalább 12 hétig alkalmazták. Vizsgálták a celecoxib hatékonyságát, tolerabilitását és felső gastrointestinalis biztonságosságát, mind osteoarthritisben, mind rheumatoid arthritisben. Mindezek vizsgálatához objektív indikátorokat alkalmaztak (WOMAC, ACR20, endoszkópia stb.). Ez a metaanalízis lehetővé tette, hogy több mint 15 ezer beteg adatait vessék össze és foglalják bele egyetlen tanulmányba. Végeredményben a metaanalízis mindenben megfelel az evidence based medicine követelményeinek, jól tervezett, megfelelő számú tanulmányt és beteget foglal magába, és kiegyensúlyozottan értékeli a celecoxib hatásait és mellékhatásait a komparátorokhoz viszonyítva.
Ez a metaanalízis meggyőzően igazolta, hogy a celecoxib osteoarthritisben és rheumatoid arthritisben egyaránt hatékonyabb a placebónál, azonos effektivitású más, potens, klasszikus NSAID-készítményekkel. Bár az összes mellékhatás, illetve a kumulatív gastrointestinalis mellékhatások tekintetében a placebóhoz képest a celecoxibot szedőknél több ilyen esemény következett be, a klasszikus nem szteroid gyulladáscsökkentőkhöz viszonyítva a celecoxibot gastrointestinalis szempontból a betegek egyértelműen jobban tolerálták. Az endoszkópos vizsgálatok is igazolták, hogy a celecoxib jelentősen kevesebb ulcust okoz, mint más nem szteroid gyulladáscsökkentők és a tünetet okozó vérzések, fekélyek, obstrukciók száma is kevesebb. Végül, a celecoxib kis dózisú acetilszalicilsavval együtt adva is biztonságosabb, mint a klasszikus nem szteroid gyulladáscsökkentők. Ez nagyon jelentős eredmény, hiszen a COX-1-szelektív acetilszalicilsav elméletileg antagonizálhatná a celecoxib kedvező mellékhatásprofilját, amit azonban a gyakorlat nem támasztott alá. A celecoxibot szedők közül jóval kevesebben kényszerülnek hatástalanság vagy mellékhatások miatt idő előtt félbeszakítani a gyógyszerszedést, mint a placebót kapó betegek. Összességében, a kilenc metaanalízisből nyert adatok meggyőzően bizonyítják, hogy a celecoxib hatékony, és a klasszikus nem szteroid gyulladáscsökkentőkhöz képest jobban tolerálható és biztonságosabb készítmény.
dr. Szekanecz Zoltán
Debreceni Egyetem,
Orvos- és Egészségtudományi Centrum,
III. Sz. Belgyógyászati Klinika