LAM 2002;12(9):567-70.

A TÁRSSZAKMÁK HALADÁSA

Per os clodronat az emlőrák csontáttéteinek kezelésében és az áttétképződés megelőzésében

dr. Nagykálnai Tamás
Fővárosi Önkormányzat Uzsoki Utcai Kórháza, Onkoradiológiai Központ
1145 Budapest, Uzsoki u. 29.
E-mail: nagykalnai@uzsoki.hu

Érkezett: 2002. november 6. Elfogadva: 2002. november 27.

Az előrehaladott emlőrákos esetek mintegy 70%-ában csontáttét alakul ki. Ez hazánkban évente körülbelül 2000 emlőrákos beteget érint. Sajnos, a korai esetekben is van kockázat: a csontáttétek gyakorisága jelentősen függ a primer tumor diagnózisa idején észlelt prognosztikai faktoroktól, elsősorban a hónalji nyirokcsomók érintettségétől. Negatív nyirokcsomók esetén csak 8%-ban, 1–3 pozitív hónalji nyirokcsomónál már 16%-ban, négynél több érintett nyirokcsomó esetén pedig 27%-ban várható a betegség lefolyása során valamikor keletkező csontáttét. Az arányokat a szövettani típus, a szöveti grade, a receptorok és más tényezők is befolyásolják (1).

Biszfoszfonátok a már fennálló malignus csontlaesiók kezelésében

A klinikai gyakorlatból tudjuk, hogy a vegyes, de leginkább a tisztán zsigeri szóródás esetén az életkilátások igen rosszak: rendszerint egy évet meg nem haladó élettartamra számíthatunk csak, míg az egyedüli („bone only”) csontáttétek esetén jóval hosszabb, megfelelő kezelés esetén ma már akár évekig tartó remisszióba hozható a beteg. Szervi áttétekkel kombináltan várhatóan csak átlag 1,6 évet élnek a betegek, egyedüli csontáttétekkel viszont 2,1 évet, ami szignifikáns különbség (p<0,001) (2). Nagyon fontos megfigyelést közöl Domchek (3) a Massachusetts General Hospital 781 emlőrákos nőbetegének adatai alapján: a csontrendszeri komplikációk (törések stb.) körülbelül egy évvel megrövidítik a betegek várható élettartamát. Rossz jel az emelkedett alkalikusfoszfatáz-érték és az áttét korai megjelenése, azaz a rövid – három évnél rövidebb – tünetmentes időszak is.

Általánosságban elmondható, hogy az emlőrákos csontáttétes betegek mintegy 50%-a sugárkezelést igényel, körülbelül 10%-uknál hypercalcaemia lép fel, és kevesebb mint 10-10%-ban patológiás törés, illetve gerincvelő-kompresszió következik be.

A biszfoszfonátkorszak előtt a csontáttétek kezelése elsősorban palliatív sugárkezelésből (külső sugárforrásból vagy izotópos, belső sugárforrásból), ortopédiai-traumatológiai műtétekből és folyamatos fájdalomcsillapításból állt, természetesen a szisztémás kemoterápia, illetve endokrin kezelés mellett. Voltak próbálkozások acetilszalicilsavval, indomethacinnal is (4). E „klasszikus” kezelések eredményeképpen az esetek mintegy felében objektív és szubjektív javulás következett be, de további kezelési lehetőség nem volt.

Újabban viszont kiderült, hogy a csontrendszerünk fontos építőanyagát adó pirofoszfát kémiai analógjai, a biszfoszfonátok gátolják az osteoclast mediálta csontfelszívódást, csökkentik a hypercalcaemiát, az osteoclastokra gyakorolt apoptotikus hatáson kívül a macrophagokra és közvetlenül a tumorsejtekre is hasonlóan hatnak. Bár a litikus áttétek keletkezésének pontos mechanizmusa ma sem ismert, azt tudjuk, hogy az emlőrákos sejtek osteoclastaktiváló faktorokat bocsátanak ki; ezzel távolról is hatnak a csontokra, de helyileg is infiltrálják és pusztítják őket. Mindkét mechanizmus esetén az osteoclastok idézik elő a csontszerkezet megbomlását, felszívódását különböző citokinek stimulációjára. A citokineket maguk a tumorsejtek vagy az általuk szintén stimulált osteoblastok termelik (5–8). A csont egyébként is kedvező megtapadási hely az emlőrákos sejtek számára, mivel a sejtek parathyreoid hormone-related peptidet expresszálnak ebbe a környezetbe, és igen aktív növekedésre képesek (9). A biszfoszfonátoknak közvetlen daganatellenes hatásuk is bizonyított: csökkentik a humán emlőráksejtek és myelomasejtek életképességét, apoptózisra jellemző morfológiai képet okozva (10–15).

Még ma sem tudjuk pontosan, hogy a klinikai gyakorlatban a biszfoszfonátoknak a tumorsejtekre gyakorolt közvetlen hatásáról (apoptózisindukció, a tumorsejteknek a csontmátrixhoz való adhéziójának gátlása, az endothel proliferációjának gátlása stb.) vagy citokineken keresztüli, közvetett hatásról van-e szó; valószínűleg a kettő kombinációjáról.

Mindenesetre a malignus folyamatok mellé társuló fokozott osteoclasttevékenységet gátló, új gyógyszercsoport került kifejlesztésre, amelynek csaknem minden tagja (etidronat, clodronat, pamidronat, ibandronat, zoledronat) már bizonyította hatásosságát előrehaladott emlőrákos betegek csontáttéteinek kezelésére. [A risedronat, az alendronat, a tiludronat inkább osteoporosisban vizsgált szerek (16)]. A százszámra megjelent közleményekből csak a tanulságokat érdemes itt röviden felsorolni:

• A csontreszorpció jellegzetes markerei többé-kevésbé csökkentek.
• A hypercalcaemia előfordulása körülbelül 39%-kal csökkent.
• A fájdalom lényegesen enyhült, illetve a várhatónál lassabban progrediált.
• Az áttétek radiológiai képe a betegek 20-30%-ánál lényegesen javult.
• A skeletalis események (skeletal related events – SRE) száma minimum 25-35%-al csökkent.
• A komplikációk hónapokkal (körülbelül 40-50%-kal) később jelentkeztek.
• A patológiás törések száma 50-60%-kal csökkent.
• A műtétek száma mintegy 50%-kal csökkent.
• A kórházi felvételt igénylő kezelések száma csökkent.
• A kórházi bentfekvések időtartama csökkent.
• Az életminőség javult stb.

Bár a túlélés rendszerint nem nőtt szignifikánsan, de különösen a fiatalabb korcsoportokban egy trend volt megfigyelhető: a túlélés hónapokkal meghosszabbodott a biszfoszfonátokkal kezelteknél a placebóval vizsgáltakhoz képest, bár ennek ellentmondó adat is létezik (17). A legnagyobb vizsgálati anyagok clodronat per os adagolásáról (18, 19) vagy pamidronat iv. adagolásáról (20–22) szólnak. Magunk is megfigyeltük a számottevő, előnyös objektív és szubjektív hatásokat 119 emlőrákos, csontáttétes beteg infúziós pamidronatkezelése során (23).

A biszfoszfonátok egyébként ma, az emlőrákon kívül, leginkább myeloma multiplexben használatosak (24), de olyan csontbetegségekben is, amelyekben eddig szinte semmiféle oki gyógyszeres kezelésre nem volt mód, például a csontok gyermekkori, kiterjedt fibrosus dysplasiájában, osteogenesis imperfectában, a csont Paget-kórjában, primer hyperparathyreoidismusban.

A csontfelszívódás gátlása biszfoszfonátokkal gátolja az áttétek keletkezését és progresszióját.

A csontáttétek profilaxisa, a daganatos halálozás csökkentése

Az összefoglaló közlemények igen lényeges megfigyelése az azonnali palliatív hatáson kívül az volt, hogy áttétes esetekben az újabb progresszióig eltelt idő biszfoszfonátkezelés mellett meghosszabbodott, ezenkívül az áttétek később jelentek meg, azaz a gyógyszereknek a csontáttétekre gyakorolt kedvező hatásán kívül az egész daganatos betegség lefolyása is lelas- sult (23).

A jelenség magyarázata az áttétképződés során létrejövő hibás kör megszakítása: A daganatsejtek aktiválják az osteoclastokat. Az ennek hatására fellépő csontreszorpció során citokinek és növekedési faktorok szabadulnak fel, amelyek a másik irányban hatva növelik a tumorsejteknek a csonthoz való kötődését, emelik a proliferációs rátát. Ebből következik, hogy a csontfelszívódás gátlása biszfoszfonátokkal gátolja az áttétek keletkezését és progresszióját, mint azt állati modellekben bizonyították is (25, 26).

Az elmélet az emberi emlőrákban is igazolódott: Powles és munkatársai (27) egy placebokontrollált, kettős vak, multicentrikus vizsgálat keretében 1069, operábilis emlőrákos betegnek adtak profilaktikusan, adjuváns kezelésként – tehát áttét nélküli esetekben – clodronatot, illetve placebokészítményt. Az 1989 és 1995 között az Egyesült Királyságban, Kanadában és Skandináviában kezelt betegeket hosszú ideig követték, és 1069 beteg adatai átlagosan csaknem hat év múlva is értékelhetők maradtak. Az 1069 betegből 530 kapott clodronatot és 539 placebót. A kétéves, napi 1600 mg-os per os clodronatkezelés alatt a csontáttétek száma valóban szignifikánsan csökkent (clodronat= 12 eset, placebo=28 eset, HR (hazard ratio, kockázati arány: 0,44, p=0,016). Négy év után a gyógyszert szedőknél mindössze 5,2%-ban (28 eset), míg a placebót szedőknél 8,1%-ban (44 eset) láttak csontáttéteket (p=0,054). A kétéves per os clodronatkezelés okozta, jelentősnek mondható előny a hatodik évre, a megfigyelési idő végére csökkent, elvesztette szignifikanciáját (clodronat=63 eset, placebo=80 eset, HR: 0,77, p=0,127). Látható, hogy a csontáttétek megelőzése valójában a gyógyszer adagolása alatti két év során volt jelentős, később ez az előny csökkent. Fontos megfigyelés volt az is, hogy a nem ossealis áttétek száma valóban kissé kevesebb volt (clodronat=112 eset, placebó=128 eset, p=0,257), de csak trend jelleggel, ezek a különbségek inkább a későbbiekben jelentkeztek. A bőr-, lágyrész-, nyirokcsomó-, ellenoldali emlőáttétek (recidívák) száma gyakorlatilag nem változott, a zsigeri áttétek száma csökkent (clodronat=89 eset, placebo=106 eset).

A hosszú megfigyelésnek és a jó adatszolgáltatásnak köszönhetően már értékelhető túlélési adatokat is nyerhettek: a betegek mortalitása a clodronatcsoportban lényegesen csökkent a placebót szedőkhöz képest (clodronat=98 halál, placebo=129 halál, p=0,047). Ilyen módon a két részre bontott (a gyógyszerszedés kétéves periódusa után, valamint a későbbi követés után) „actuarial” összesített túlélési görbe a következőképpen alakult: két évnél 92,7%-os volt a túlélés a clodronat- és 92,4%-os a placebocsoportban, azaz megegyezett (p=0,212), de öt évnél már 82,9%-os volt a clodronat- és 79,3%-os volt a placebocsoportban (p=0,047), ami már szignifikáns különbség a clodronatot szedők javára (28).

A betegek mortalitása a clodronat-csoportban lényegesen csökkent.

Egy másik szenzációszámba menő vizsgálatban Diel és munkatársai (29) szintén korai emlőrákos esetekben, de a csontvelőből mikroszkóposan már kimutatható áttétek esetén adtak per os clodronatot 302 betegen végzett vizsgálatukban. Körülbelül 50%-kal kevesebb csontáttétet figyeltek meg 36 hónap megfigyelési idő utána biszfoszfonátot szedőknél (11 áttét a clodronatcsoportban, 25 áttét a placebocsoportban, p<0,002), de óriási meglepetésre az is látszott, hogy az egyéb áttétek száma is szignifikánsan csökkent: a clodronatcsoportban 19, a placebocsoportban 42 egyéb áttét jelentkezett (p<0,001). A clodronat tehát legalábbis későbbre tolta a csontáttétek klinikai manifesztációjának idejét, és kétségtelenül csökkentette az egyéb áttéteket is.

Az egyéb áttétek száma is szignifikánsan csökkent.

Összegzés

A fenti rövid összefoglalás szerint a biszfoszfonátok (clodronat) krónikus orális adagolása lényegesen csökkenti – legalábbis az adagolás ideje alatt – a már meglévő csontáttétes tüneteket, valamint a skeletalis események számát, és javítja az életminőséget. Áttétes esetekben a gyógyszer adagolása az elkerülhetetlen szomorú végkifejletig javasolható.

A legújabb klinikai bizonyítékok szerint a még nem áttétes, korai emlőrák eseteiben, a primer ellátás utáni hat hónapon belül elkezdve, adjuváns céllal is javasolható adagolása a következők miatt:

• A gyógyszer adagolása alatt a csontáttétek száma szignifikánsan kevesebb.
• Az áttétekből származó események (sugárkezelés, műtétek, kórházi bentfekvések, szövődmények) száma csökken.
• Valószínűleg csökken az egyéb áttétek száma.
• A daganatos mortalitás a hosszú idejű megfigyelés alatt is szignifikánsan csökken.

Elsősorban az áttétképződésre magasabb kockázatú betegek (fiatal életkor, negatív receptorstátus, a hónalji nyirokcsomók magas pozitivitása, vascularis invázió, magas grade, erős HER2-pozitivitás stb.) esetén megfontolandó adagolása. Az adjuváns adagolás kívánatos időtartama ma még nem ismeretes, talán két vagy három év.

Coleman is megállapítja egyik legutóbbi közleményében, hogy a közvetlen tumorellenes hatás kísérletes bizonyítékai és a korai emlőrákban szerzett biztató klinikai adatok alapján különös érdeklődéssel tekinthetünk a biszfoszfonátok lehetséges adjuváns, profilaktikus használata elé (30).

Irodalom

1. Colleoni M, O’Neill A, Goldhirsch A, et al. Identifying breast cancer patients at high risk for bone metastases. J Clin Oncol 2000;23:3925-3935.
2. Coleman RE, Smith P, Rubens RD. Clinical course and prognostic factors following recurrence from breast cancer. Br J Cancer 1998;17:336-40.
3. Domchek SM, Younger J, Finkelstein DM. Predictors of skeletal complications in patients with metastatic breast carcinoma. Cancer 2000;89:363-8.
4. Powles T, Clark S, Easty D, et al. The inhibition by aspirin and indomethacin of osteolytic tumour deposits and hypercalcaemia in rats with Walker tumour, and its possible application to human breast cancer. Br J Cancer 1973;28:316-21.
5. Coleman RE, Purohit OP. Osteoclast inhibition for the treatment of bone metastases. Cancer Treat Rev 1993;19:79-103.
6. Diel IJ. Antitumor effects of bisphosphonates. First evidence and possible mechanisms. Drugs 2000;59:391-9.
7. Fleisch H. Bisphosphonates: A new class of drugs in diseases of bone and calcium metabolism. In: Brunner KW, Fleisch H, Senn H-J. (eds.) Bisphosphonates and tumor osteolysis. Berlin: Springer; 1989. p. 1-28.
8. Fleisch H. Pathogenesis of tumor-induced osteolysis and mechanism of action of bisphosphonates. 11^th Supportive Care in Cancer Congress, MASCC Symposium, Nice, 1999. Abstr 71.
9. Powell GJ, Southby J, Danks JA, et al. Localization of parathyroid hormone-related protein in breast cancer metastases: Increased incidence in bone compared with other sites. Cancer Res 1991;51:3059-61.
10. Senaratne SG, Pirianov G, Mansi JL, et al. Bisphosphonates induce apoptosis in human breast cancer cell lines. Br J Cancer 2000;82:1459-68.
11. Shipman CM, Croucher PI, Russel RG, et al. Bisphosphonates induce apoptosis in human myeloma cells. Bone 1998; 22(Suppl.3):51S.
12. Mundy G. Bisphosphonates and anticancer drugs. N Engl J Med 1998;339:398-400.
13. Mundy GR. Bisphosphonates and tumor burden. J Clin Oncol 2002;20:3191-2.
14. Rogers MJ, Watts DJ, Russel RGG. Overview of bisphosphonates. Cancer 1997;80:1652-60.
15. Aparicio A, Gardner A, Tu Y, et al. In vitro cytoreductive effects on multiple myeloma cells induced by bisphosphonates. Leukemia 1998;12:220-29.
16. Lipton A. Bisphosphonates and breast carcinoma. Cancer 1997;80:1668-73.
17. Saarto T, Blomquist C, Birkkunen P, et al. Adjuvant clodronate treatment does not reduce the frequency of skeletal metastases in node-positive breast cancer patients: 5-year results of a randomized controlled trial. J Clin Oncol 2001;19:10-17.
18. Kanis JA, Powles T, Paterson AHG, et al. Clodronate decreases the frequency of skeletal metastases in women with breast cancer. Bone 1996;79:663-7.
19. Paterson AHG, Powles TJ, Kanis J, et al. Double-blind controlled trial of oral clodronate in patients with bone metastases from breast cancer. J Clin Oncol 1993;11:59-65.
20. Holtburn R, Ryden R, Ryden S, Gunderson S, et al. Efficacy of pamidronate on skeletal complications from breast cancer metastases. A randomised prospective double blind placebo controlled trial. Acta Oncol 1996;35:73-4.
21. Hortobagyi GN, Theriault RL, Lipton A, et al. Long-term prevention of skeletal complications of metastatic breast cancer with pamidronate: Protocol 19 Aredia Breast Cancer Study Group. J Clin Oncol 1998;16:2038-44.
22. Conte PF, Mauriac L, Calabresi F, et al. Delay in progression of bone metastases treated with intravenous pamidronate: Results from a multicentre randomised controlled trial. J Clin Oncol 1996;14:2551-9.
23. Nagykálnai T, Landherr L, Zatkóné Puskás G. A pamidronát használata emlőrák csontáttételes eseteiben. Magy Onkol 2002; 46:225-33.
24. McCloskey EV, Dunn JA, Kanis JA, et al. Long-term follow-up of a prospective, double-blind, placebo-controlled randomized trial of clodronate in multiple myeloma. Br J Haemat 2001;113:1035-43.
25. Van der Pluijm G, Lowik C, Papapoulos S. Tumor progression and angiogenesis in bone metastases from breast cancer: a new approaches with metastatic bone disease. Br J Cancer 2000;73:1089-95.
26. Yoneda T, Michigami T, Yi B, et al. Use of bisphosphonates for the treatment of bone metastasis in experimental animal models. Cancer Treat Rev 1999;25:293-9.
27. Powles TJ, Paterson AHG, Nevantaus A, et al. Adjuvant clodronate reduces the incidence of bone metastases in patients with primary operable breast cancer. Proc ASCO 1998;17:468a.
28. Powles T, Paterson S, Kanis JA, et al. Randomized, placebo-controlled trial of clodronate in patients with primary operable breast cancer. J Clin Oncol 2002;20:3219-24.
29. Diel IJ, Solomayer E-F, Costa SD, et al. Reduction in new metastases in breast cancer with adjuvant clodronate treatment. N Engl J Med 1998;339:357-63.
30. Coleman RE. Management of bone metastases. Oncologist 2000;5:463-70.

bisphosphonates, breast cancer, bone metastases