LAM 2002;12(9):556-63.

ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK

Az angiotenzinreceptor-gátlók hatása diabeteses nephropathiában – Az IRMA, az IDNT és a RENAAL tanulmányok jelentősége a diabetológus szemszögéből

dr. Bíbok György
Semmelweis Egyetem, ÁOK, I. Sz. Belgyógyászati Klinika
1083 Budapest, Korányi S. u. 2/A

Érkezett: 2002. június 17. Elfogadva: 2002. november 6.

Az utóbbi évek epidemiológiai adatainak elemzése kapcsán kiderült, hogy a végstádiumú vesebetegség kialakulásában mind Európában, mind az Egyesült Államokban a cukorbetegség az egyik leggyakoribb ok (1–4).

Hazánkban Molnár és munkatársai 2000-ben, a pécsi műveseállomáson, dializált betegeik között 20%-osnak találták a diabetesesek arányát (5). Diabetes mellitus és veseelégtelenség fennállása esetén a cardiovascularis betegségek száma megsokszorozódik (6, 7). Ezeknek a tényeknek nemcsak egészségügyi, hanem gazdasági következményi is vannak. Az Egyesült Államokban például 1997-ben több mint 15,6 milliárd dollárt költöttek a végstádiumú vesebetegségben szenvedő cukorbetegek kezelésére (8). Ezek az adatok is alátámasztják, hogy szükséges a cukorbetegséghez társuló nephropathia korai felismerése és lehetőség szerint megelőzése, illetve hatékony kezelése.

Szűrés

A diabeteses nephropathiát a vese funkcionális és morfológiai változásai alapján osztották stádiumokra (9). A rutin klinikai gyakorlatban a betegség szűrésére a vizeletben ürített albumin- és fehérjemeghatározásokat használjuk (10). A microalbuminuria (MAU) diagnózisa [albuminürítés: 30–300 mg/24 óra, vagy albumin exkréciós ráta (AER): 20–200 µg/min] azonban már csak a klinikailag III. stádiumú elváltozás felismerését jelenti. Ekkor terápiás lehetőségként a szénhidrát-anyagcsere normalizálása, a csökkentett fehérjetartalmú táplálkozás bevezetése (ideális testsúlyra számítva 0,8 g/ttkg/nap) és az antihipertenzív kezelés elkezdése (lehetőség szeint ACE-gátló) áll rendelkezésre. A III. stádiumban észlelhető microalbuminuria nemcsak a vesekárosodás korai jele, hanem a cardiovascularis betegség fokozott kockázati tényezőjeként is megjelenik, 1-es és 2-es típusú cukorbetegségben egyaránt (11).

Kezelési lehetőségek

A klinikai vizsgálatok igazolták, hogy a hyperglykaemia mérséklése preventív hatású a nephropathia kialakulására és progressziójára (DCCT, UKPDS) (12, 13). Az utóbbi évek tanulmányai bizonyították, hogy a betegség progressziójának megelőzésében hasonló fontosságú az antihipertenzív kezelés (SHEP, ABCD, FACET, HOT, UKPDS, SYST-EUR, CAPPP stb.) (14). Kérdés, hogy milyen készítményt válasszunk? Van-e olyan készítmény, amelyik nemcsak a vérnyomás csökkentése révén, hanem szervspecifikusan is kedvező renoprotektív hatású? Ma úgy gondolják, hogy a diabeteses nephropathia patomechanizmusa 1-es és 2-es típusú cukorbetegségben nem különbözik. Alapját azok a metabolikus és hemodinamikai tényezők képezik, amelyek megváltoztatják a vese mikrocirkulációját, a bazálmembrán és a mesangialis matrix szerkezetét (15, 16). A patomechanizmusban citokinek és vazoaktív hormonok játszanak döntő szerepet, de a renin-angiotenzin rendszer (RAS) is kiemelt jelentőségű. Ez utóbbi működése az angiotenzin II hatásának befolyásolásával gyógyszeresen módosítható. Ilyen irányú terápiás hatást az angiotenzinkonvertáló enzimet (ACE) gátló készítmények (ACEI), illetve a közelmúltban kifejlesztett, a receptorokon keresztül ható angiotenzin II-receptor-blokkolók (ATRB) adásával érhetünk el (17–19). Ez utóbbiak a fejlődés újabb lépcsőjét jelentik (20–22).

A renin-angiotenzin rendszerre ható készítmények előnyei

A renin-angiotenzin rendszer fő peptidje az angiotenzin II. Az angiotenzin II két rendszer részeként is kulcsfontosságú szerepet játszik:

– az egyik rendszer a renin-angiotenzin-aldoszteron szisztéma,

– a másik az angiotenzinkonvertáló enzim-angiotenzin II-bradikinin tengely (20) (1. ábra).

1. ábra. A renin-angiotenzin rendszer felépítése, működése, gátlása
Moser M. ábrája alapján (Clinical management of hypertension)

A szisztémás keringésben észlelhető hatása inkább az előbbi rendszerben zajlik. A máj termelte angiotenzinogénből a vese által képzett renin hatására angiotenzin I jön létre, amely döntően a tüdőben található konvertáló enzim (ACE) hatására alakul át angiotenzin II-vé. Az angiotenzin II ezután receptorain keresztül (angiotenzinreceptor-1, -2, -3 stb.) fejti ki szisztémás hatását. Ezek:

– a vérnyomás növelése,

– a simaizomsejtek proliferációjának elősegítése,

– a balkamra-hypertrophia létrehozása.

A szöveti vagy lokális eredetű angiotenzin a szív-, az agy- és döntően az endothelsejtekben képződik. Az angiotenzin II mint helyi hormonszerű anyag főleg a media simaizomsejtjeinek felszínén lévő angiotenzin-1-receptorokhoz kötődik, majd e sejtek G-protein-rendszerén keresztül segíti elő az intracelluláris kalcium felszaporodását és a proteinkináz C enzim aktivitásának fokozódását. A proteinkináz C enzim aktivitásának növekedése a myocyták migrációjához és proliferációjához vezet (23). Ezek a hatások nemcsak a hypertonia kialakulásában és az atherosclerosis folyamatában játszhatnak szerepet, hanem – szisztémás és lokális hatásukat is figyelembe véve – a diabetes mellitushoz társuló nephropathia kialakulásában is. Mindezek alapján látható, hogy a gyógyszeres beavatkozás a rendszerbe lényegesen megváltoztathatja a biológiai hatást és az ahhoz kapcsolható betegségek kialakulását, progresszióját (19, 22).

A biológiai folyamatot leírva meg kell még említeni a bradikinin szerepét is, amelyet az endothelsejtek is termelnek. Ennek a vasodilatator típusú anyagnak a lebontását szintén az a konvertáló enzim végzi, amely az angiotenzin I angiotenzin II-vé alakulását is szabályozza. ACE-gátló készítmény használatakor a felszaporodó bradikinin vezethet a nemkívánatos mellékhatáshoz, a köhögéshez, ugyanakkor a bradikinin vasodilatator hatása is érvényesülhet.

Az angiotenzin II-receptor-blokkolók

Az angiotenzin II különböző izoform receptorain keresztül fejti ki hatását. A receptorok közül a legismertebb az 1-es típusú, de a 2-es típusról is egyre több információt kapunk. A receptorokon keresztül érvényesülő hatásokat az 1. táblázat mutatja.

1. táblázat. Az angiotenzinreceptorokon keresztül kialakuló hatások a vesében

Célsejt   Receptor Vascularis simaizomsejt Endothelsejt Mesangialis sejt Tubulussejt Interstitialis sejt AT1-receptor Vazokonstrikció Efferens arteriola A PAI-1-termelés fokozása PAI-1 stimuláció ECM, TGF-béta, növekedési faktorok termelődésének fokozása Nátrium- és vízretenció A TGF-béta-termelés fokozása Az ECM-termelés fokozása AT2-receptor Vasodilatatio Afferens arteriola A citokintermelés fokozása A sejtnövekedés gátlása? A sejtnövekedés gátlása? Az apoptózis fokozása? A nátrium-transzport gátlása? A sejtnövekedés gátlása? Az apoptózis és az ECM-termelés fokozása PAI-1: plazminogénaktivátor-inhibitor 1-es típus, ECM: extracelluláris mátrix, TGF-béta: transzformáló növekedési faktor béta (Burns KD. táblázata nyomán: Angiotensin II and its receptors in the diabetic kidney. AJKD 2000;36:449-67.)

Az angiotenzin II-receptor-blokkolók (ATRB-k) az arteriolákon vasodilatatiót okoznak, csökkentik az aldoszteron felszabadulását, s következményesen a vesetubulusokban a nátrium visszaszívódását. Csökkentik a mellékvese katecholaminelválasztását és a szinaptikus végkészülékben a noradrenalinfelszabadulást. Csökkentik a centrális szimpatikus tónust, így a vasodilatatióhoz nem társul tachycardia. Csökkentik az endothelinfelszabadulást, fokozhatják a nitrogén-monoxid (NO) termelődését. Csökkentik bizonyos sejtnövekedési faktorok (például TGF) termelődését. Az ACE-gátlókhoz képest előnyt jelenthet, hogy nem emelik a bradikininszintet, így nem okoznak köhögést, valamint nem stimulálják a prosztaglandinrendszert, ezáltal kisebb a veszélye az angioneuroticus oedemának, és nincs kölcsönhatásuk a nem szteroid gyulladáscsökkentőkkel. Másik fontos különbség, hogy a reguláció révén létrejövő angiotenzin II felszaporodásával érvényesülhet a hatás az angiotenzin II-receptor 2-es típusán is. Ennek révén gátolható a sejtproliferáció, fokozódhat a nitrogén-monoxid-felszabadulás és így a vasodilatatio mértéke is (16, 22).

Ezek a kedvező hatások is lehetővé tették, hogy a készítményeket a klinikai gyakorlatban is kipróbálják.

Angiotenzin II-receptor-blokkolókkal végzett tanulmányok

2-es típusú diabetes mellitusban néhány kisebb betegszámú klinikai vizsgálatban, rövid távú kezelés során bizonyították, hogy az angiotenzin II-receptor-blokkolók hatékonyan csökkentik a vérnyomást és kedvező hatásúak lehetnek micro- és macroalbuminuria esetén is [például MARVAL vizsgálat (Microalbuminuria Reduction with Valsartan)]. Evidenciaértékű bizonyíték azonban a morbiditási és mortalitási adatok tekintetében nem állt rendelkezésre. 2001 szeptemberében a New England Journal of Medicine három nagy tanulmány (IRMA 2, IDNT, RENAAL) eredményeit közölte (24–26).

A PRIME program

A PRIME program (Program for Irbesartan Mortality and Morbidity Evaluation) két különböző betegcsoport mortalitási és morbiditási mutatóinak vizsgálatát jelentette többéves irbesartan- (angiotenzin II-receptor-blokkoló) kezelés mellett. A program magába foglalta a diabeteses nephropathia különböző stádiumába került hypertoniás cukorbetegek kezelését, a klinikailag is eltérő súlyosságú állapotokban a hatékonyság és prevenció mértékének megítélését.

A PRIME program két nemzetközi multicentrikus vizsgálatból épül fel. Az egyik, az IRMA 2 (Irbesartan Microalbuminuria), amely hypertoniás, 2-es típusú diabeteses, azonban még csak microalbuminuriás betegeken vizsgálta az angiotenzin II-receptor-blokkoló irbesartan hatását; a másik a már proteinuriás betegek kezelését célul kitűző IDNT (Irbesartan in Diabetic Nephropathy Trial) vizsgálat, amelyben amlodipinnel és placebóval összehasonlítva vizsgálták az irbesartan protektív szerepét.

Az IRMA 2 vizsgálat

A nemzetközi, randomizált, kettős vak, placebokontrollált vizsgálatba 1469 szűrt, majd 611 randomizált betegből 590 személyt vontak be és követtek átlagosan két évig. A betegek egy része 150 mg (1. csoport), másik részük 300 mg (2. csoport) irbesartant kapott, a harmadik csoport pedig – a meglévő antihipertenzív kezelés mellé – csak placebót. A betegek nem szedhettek sem a renin-angiotenzin rendszerre ható készítményt, sem dihidropiridin típusú kalciumcsatorna-blokkolót.

Elsődleges végpontként a proteinuria megjelenéséig eltelt időt határozták meg. Ez definíciószerűen az éjszakai gyűjtött vizeletben mért albuminkiválasztás 200 µg/min feletti értékét jelentette.

Másodlagos végpontként értékelték az albuminuria változását. A betegek átlagéletkora 58 év, a diabetes fennállásának átlagidőtartama 10 év volt. Az alapadatok a három csoportban nem különböztek egymástól.

A kétéves követési idő végén az elsődleges végpontot – a klinikailag manifeszt nephropathia stádiumát – az első, napi 150 mg irbesartant szedő csoportban a betegek 9,7%-a (19/195) érte el, a második csoportban (irbesartankezelés napi 300 mg-mal) a betegek 5,2%-a (10/194), míg a placebót szedőknél a csoport 14,9%-a (30/201). A nephropathia progressziójának relatív kockázatát a 300 mg/nap dózisú irbesartan 70%-kal, szignifikánsan, míg napi 150 mg-ot adva 39%-kal, nem szignifikánsan csökkentette (p<0,0004, illetve p<0,085). Az átlagos vérnyomáscsökkenés a 300 mg irbesartant szedő betegek körében szignifikánsan nagyobb volt a placebocsoporthoz képest (141/83 versus 144/83 Hgmm). A másodlagos végpont szerint vizsgálva a betegcsoportokat, azt találták, hogy a microalbuminuria változása a 300 mg irbesartant szedők között volt a legkedvezőbb, itt a betegek 32%-a normoalbuminuriássá vált (2. táblázat).

2. táblázat. Az elsődleges és másodlagos végpontok alakulása az IRMA 2 vizsgálat során

Placebocsoport Irbesartancsoport Szignifikancia mértéke     300 mg/nap 150 mg/nap   Elsődleges végpontok Proteinuria kialakulása (n/össz) % 30/201, 14,9%++ 19/195, 9% 10/194, 5,2%++ p<0,001++ Másodlagos végpontok AER-változás maradékban [átlagcsökkenés (tól–ig)] 2% (-7–5%)++ 24% (19–29%) 38% (32–40%)++ p<0,001++ Normoalbuminuria helyreállítása maradékban (tól–ig) 21% (15–26%)+ 24% (18–30%) 34% (26–40%)+ p<0,01+ Egyéb adatok Átlagvérnyomás a vizsgálat alatt 144/83 Hgmm+ 143/83 Hgmm 141/83 Hgmm+ p<0,01+ Artériás középnyomás átlaga 103 Hgmm+ 103 Hgmm 102 Hgmm + p<0,05+ A szignifikáns eltérés a sorok adatai között csak a kereszttel jelölt csoportok között érvényes

A szerzők úgy gondolják, hogy a vérnyomás ilyen kismértékű változása önmagában nem magyarázhatta az albuminuria mértékében bekövetkező jelentős változásokat. A készítmény renoprotektív hatását függetlennek tartják a vérnyomáscsökkentő hatástól.

Az IDNT vizsgálat

A nemzetközi, randomizált, kettős vak, placebokontrollált vizsgálatban 1715 hypertoniás, 2-es típusú cukorbeteget válogattak be. (Kritériumok: életkor 30–70 év között; vérnyomás: 135/85 Hgmm-nél magasabb és/vagy antihipertenzív kezelés, szérumkreati-nin-szint nők esetében 88–265 µmol/l, férfiaknál 106–265 µmol/l között; minimum 900 mg/24 óra vagy több proteinuria.) A vizsgálat megkezdése előtt felfüggesztették az ACE-gátlók, ARB-k és kalciumcsatorna-gátlók szedését, és így is ellenőrizték a vérnyomást.

A betegeket annak alapján sorolták három csoportba, hogy irbesartant (n=579), amlodipint (n=567), vagy placebót (n=569) kaptak, átlagosan 2,6 évig. A vérnyomás normalizálására szükség szerint kiegészítő terápiát alkalmaztak, amelyek nem tartalmazhattak ACE-gátlókat, ARB-ket és kalciumcsatorna-gátlókat.

Elsődleges végpontként a kiindulási szérumkreatinin-érték megkétszereződését, végstádiumú vesebetegség kialakulását (dialízis megkezdése, vesetranszplantáció vagy a szérumkreatinin-szint 530 µmol/l fölé emelkedése), vagy a bármely okból bekövetkező halált határozták meg.

Másodlagos végpontnak a cardiovascularis eseményeket tekintették, ezen belül elemezték a cardiovascularis eredetű halál, a nem fatális myocardalis infarctus, a kórházi kezelést igénylő szívelégtelenség, a maradványtüneteket okozó cerebrovascularis esemény és a boka feletti amputáció előfordulását.

A követés alatt az átlagvérnyomás a placebocsoportban magasabb volt, mint az aktív kezelésben részesülőknél, de az irbesartan- és amlodipincsoport értékei nem különböztek egymástól szignifikánsan (144/80 versus 140/70 versus 141/77 Hgmm). Az elsődleges végpontok összevont értékelésekor az irbesartancsoport 20%-os kockázatcsökkenését tapasztalták a placebocsoporthoz képest (p<0,05) és 23%-os csökkenését az amlodipincsoporthoz képest (p<0,01). A szérumkreatinin-érték megkettőződésének kockázata 33%-kal volt kisebb az irbesartant szedők között a placebocsoporthoz viszonyítva (p<0,005), és 37%-kal az amlodipincsoporthoz képest (p<0,001). Igen fontos különbség volt, hogy a végstádiumú veseelégtelenség kialakulásának relatív kockázatát az irbesartan 23%-kal csökkentette a többi csoporthoz képest. A szerzők szerint az eredmények nem magyarázhatók az elért vérnyomáscsökkenéssel. Nem találtak azonban szignifikáns különbséget a csoportok között a bármely okból bekövetkező halálesetek számában (3. táblázat).

3. táblázat. Az elsődleges és másodlagos végpontok alakulása az IDNT vizsgálat során

Placebocsoport (n=569) Amlodipincsoport (n=567) Irbesartancsoport (n=579) Szignifikancia mértéke Elsődleges végpontokat elértek száma (%) 222 (39%)+ 233 (41,1%)+ 189 (32,6%)+ p<0,05+ Szérumkreatininszint megkétszereződése (%) 135 (23,7%)++ 144 (25,4%)++ 98 (16,9%)++ p<0,01++ Végstádiumú veseelégtelenség (%) 101 (17,8%) 104 (18,3%) 82 (14,2%) NS Bármely okú halál (%) 93 (16,3%) 83 (14,6%) 87 (15%) NS Másodlagos végpontokat* elértek száma/n (%) 144 (25,3%) 128 (22,6%) 138 (23,8%) NS Egyéb adatok Proteinuria változása, átlag ± SD (g/24 óra) (%) –0,3±4,3 (10%) –0,1±2,9 (6%) –1,1±1,7 (33%)   Kreatinin-clearance változás átlag (ml/min/év±SD) –6,5±0,37 –6,8±0,37 –5,5±0,36   Átlagvérnyomás a vizsgálat alatt (Hgmm) 144/80 Hgmm 141/77 Hgmm 140/77 Hgmm   *Másodlagos végpontok: cardiovascularis okú halál, nem halálos myocardialis infarctus, kórházi kezelésre szoruló szívelégtelenség, maradandó tünetet okozó cerebrovascularis esemény, boka feletti alsó végtagi amputáció NS=nem szignifikáns. A szignifikáns eltérés a sorok adatai között csak a kereszttel jelölt csoportok között érvényes

A másodlagos klinikai végpontokban a csoportok nem különböztek egymástól. Az irbesartant szedők csoportjában a kórházi kezelést igénylő cardialis elégtelenség 23%-kal kisebb arányban fordult elő, mint a placebocsoportban. Azok viszont, akik amlodipint szedtek, 41%-kal ritkábban kaptak nem halálos kimenetelű myocardialis infarctust a placebót szedőkhöz képest.

A szérumkreatinin-érték emelkedése 24%-kal kisebb volt az irbesartant szedők csoportjában a placebocsoporthoz (p<0,01), és 21%-kal az amlodipincsoporthoz képest (p<0,05).

Hyperkalaemia szignifikánsan többször fordult elő az irbesartancsoportban a másik két csoporthoz viszonyítva (p=0,01), de az egyéb mellékhatások szignifikánsan ritkábban fordultak elő, 1000 kezelési napra számítva a placebo- és az amlodipincsoporthoz képest.

A szerzők úgy gondolják, hogy a vérnyomásra korrigált adatokat is figyelembe véve az irbesartan a vérnyomáscsökkentő hatásától függetlenül is kedvező hatású a vesefunkcióra, feltehetően a lokálisan képződő angiotenzin II hatásának receptorokon keresztül történő gátlásával.

A RENAAL vizsgálat

A RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the AII Antagonist Losartan) nemzetközi, kettős vak, placebokontrollált vizsgálatba 1513, 31–70 éves, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, hypertoniás és proteinuriás beteget választottak be. Az átlagos követési idő 3,4 év volt. [A nephropathiát a reggeli első vizeletben ismételten mért >25 mg/mmol albumin/kreatinin arány alapján véleményezték (a proteinuria legalább 0,5 g/nap mértékű volt), míg a szérumkreatinin-érték 115–265 µmol/l között mozgott.]

Elsődleges végpontnak a kiindulási szérumkreatinin-érték megkettőződését, a végstádiumú vesebetegség kialakulását és a halált tekintették. A másodlagos végpontok közé sorolták a cardiovascularis okból eredő morbiditást és mortalitást, a proteinuria változását, valamint a vesebetegség progressziójának mértékét.

Az elsődleges végpont elérését tekintve a losartant szedő csoportban 16%-os kockázatcsökkenést találtak [327 (43,5%) versus 359 (47,1%) beteg, p<0,05]. Ez a különbség a vérnyomásértékekre történő korrekciót követően is megmaradt (p<0,05). A szérumkreatinin-érték megduplázódásának kockázata a losartancsoportban 25%-kal (p<0,01), míg a végstádiumú vesebetegség kialakulása 28%-kal volt kisebb a placebóhoz viszonyítva. A proteinuria a losartant szedők között 35%-kal csökkent, míg a hasonló vérnyomáscsökkenésű kontrollcsoportban inkább emelkedő tendenciát észleltek (p<0,001). A cardiovascularis morbiditásban és mortalitásban nem találtak szignifikáns különbséget, azonban a losartan a szívelégtelenség miatti kórházi kezelés kockázatát 32%-kal csökkentette (p<0,01) (4. táblázat).

4. táblázat. Az elsődleges és másodlagos végpontok alakulása a RENAAL vizsgálat során

Placebocsoport Losartancsoport Kockázatcsökkenés Szignifikancia mértéke Elsődleges végpontok (%) 359 (47,1%) 327 (43,5%) 16% p<0,05 Szérumkreatinin-szint megkettőződése 198 (26%) 162 (21,6%) 25% p<0,01 Végstádiumú veseelégtelenség kialakulása 194 (25,5%) 147 (19,6%) 28% p<0,01 Halálesetek 155 (20,3%) 158 (21,0%) –2% NS Másodlagos végpontok Cardiovascularis események 268 (35,2%) 247 (32,9%) – NS Szívelégtelenség miatti kórházi kezelés 127 (16,7%) 89 (11,9%) – p<0,005 Egyéb adatok Vérnyomás a vizsgálat végén 142/74 Hgmm 140/74 Hgmm   NS A proteinuria átlagos csökkenése     35% p<0,001 NS: nem szignifikáns

Az új gyógyszeres terápia jelentősége a cukorbetegek ellátásában

A vizsgálatok eredményei nagy jelentőségűek, az angiotenzinreceptor-blokkolók hatékonyságát bizonyítják; az eredmények ismeretében azonban néhány kérdés is megfogalmazódik. Lehetséges-e, hogy az IRMA 2 és az IDNT vizsgálatokban az irbesartan 300 mg-os adagját szedők javára észlelt szignifikáns átlagos vérnyomáskülönbség (bár valóban csak kis eltérésekről van szó) szerepet játszik a microalbuminuria, illetve proteinuria kedvező változásában? Az IDNT vizsgálatban miért alakult kedvezőbben a myocardialis infarctus száma a dihidropiridin típusú kalciumcsatorna-blokkolót szedők csoportjában? Milyen a kardioprotektív hatása ezen típusú ATRB-nek? Miért nem készült összehasonlító vizsgálat ACE-gátló készítmény adásával? Ez utóbbi esetben könnyebben dönthetne a gyakorló orvos, hogy 2-es típusú cukorbetegségben hypertonia esetén melyik készítményt ajánlja betegének. Mindenesetre a három, nagy betegszámot elérő és hosszú követési idejű vizsgálat eredményei az Amerikai Diabetes Társaság véleményalkotóit meggyőzték arról, hogy az A szintű evidenciának tartható adatok alapján a gyógyszer alkalmazását első választandó készítményként javasolják 2-es típusú, nephropathiás cukorbetegek hypertoniájának kezelésében (ADA 2002. évi ajánlás) (27).

A hatékonyság értékelése mellett költségszámolást is végeztek. Ez azt jelenti, hogy az IRMA 2 adatai alapján tíz, hypertoniás, 2-es típusú diabetesben szenvedő, microalbuminuriás beteget két évig irbesartannal kezelve, egy betegnél előzhetjük meg a manifeszt proteinuria kialakulását. Az IDNT eredményei szerint 15 hypertoniás, 2-es típusú diabetesben szenvedő, proteinuriás betegre vonatkoztatva hároméves irbesartankezelés jelenti azt, hogy egy betegnél megelőzhetjük a szérumkreatinin-szint megkettőződését, az ESRD-t (end stage renal disease, végstádiumú vesebetegség) vagy a halált. (A potenciális költségmegtakarítás három év alatt 2,5 millió USD.)

Magyarországon nem érvényesül a készítmények „gazdaságos használata”, mivel csak kevés beteg tudja megfizetni az árát, habár hatféle angiotenzinreceptor-blokkolót is forgalmaznak (irbesartan, losartan, valsartan, candesartan, eprosartan, telmisartan). A gyakorló orvos szempontjából felmerülő másik kérdés, hogy szükséges-e ennyifajta készítmény, vagy használjuk csak azt a gyógyszert, amelyikkel kapcsolatban klinikai evidenciát is ismerünk. Mindenesetre úgy tűnik, a hatás a vérnyomáscsökkentés mértékétől függetlenül, közvetlen szerv- és szöveti szintű hatásként jön létre. Ezért a többi antihipertenzív készítménnyel összehasonlítva a betegség kezelésében e gyógyszercsoport új terápiás előnyt jelent, bár az nem eldönthető, hogy a csoporton belül minden készítményre egyforma mértékben igaz-e az állítás. A másik kérdés azonban továbbra is fennáll: miért ne ACE-gátlót adjunk? A válasz részben egyszerű: nincsen ilyen szintű bizonyíték az ACE-gátlókra 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél, másrészt az új készítmény mellékhatásprofilja kedvezőbb az ACE-gátló gyógyszerekénél (28). Nem okoznak köhögést, használatuk során bizonyított gyógyszerinterakciót nem észleltek. A hyperkalaemia kialakulásának lehetősége miatt azonban a gyógyszer kezdeti alkalmazása során az ionszintek monitorizálása szükséges. Érdemes lett volna ilyen nagy betegszámú, megfelelően kontrollált vizsgálatban összehasonlítani az ACE-gátló és az angiotenzinreceptor-blokkolók hatását, mert a pontos vélemény kialakításához ez hiányzik. Török szerzők kis betegszámú vizsgálatban hasonló hatékonyságot találtak a lisinopril és a losartan között normotenzív betegeknél (29).

Úgy tűnik, a hatás a vérnyomás-csökkentés mértékétől függetlenül, közvetlen szerv- és szöveti szintű hatásként jön létre.

A tanulmányok másodlagos eredményeiből kiemelhető, hogy a cardialis elégtelenség miatti kórházi kezelések száma jelentősen csökkent az angiotenzinreceptor-blokkolót szedők között, amely a készítmény részben kardioprotektív hatását is bizonyíthatja. Mivel a 2-es típusú cukorbetegek döntően idősebbek és a szívelégtelenség előfordulása ebben a korcsoportban gyakoribb, az ACE-gátló mellett a betegek kezelésére egy másik hatékony készítmény is rendelkezésre áll (30).

A vérnyomás csökkentésében a legtöbb esetben egyetlen készítmény önmagában nem bizonyult elégségesnek a nemzetközileg ajánlott célvérnyomás (130/85 Hgmm) elérésére és 40-50%-ban kiegészítő antihipertenzív készítmény adása is szükségessé vált. A különböző csoportokban az átlagos vérnyomásértékek még így is meghaladták a kívánatos célértéket. A klinikai gyakorlatban a vérnyomás beállításában érdemes figyelembe venni a 2002. évi ADA ajánlást, és szövődményes esetben az ajánlott 130/80 Hgmm vérnyomásérték elérését célul kitűzni (27).

Újabb vizsgálatokban a fokozott cardiovascularis kockázatú diabeteses betegcsoport tagjainál megkísérlik a RAS rendszerben, de különböző szinten ható ACE-gátlók és az angiotenzinreceptor-blokkolók együttes adását is (29, 31, 32), az eredmények azonban ellentmondóak. Egyértelmű szinergista és/vagy additív hatás nem bizonyítható, csak további, nagyobb betegszámú vizsgálat dönthet majd a kombinált kezelés jogosultságáról.

2. ábra. Az angiotenzin II hatásai
Az ábra azokat a sejteket és mediátorokat mutatja, amelyek az angiotenzin II okozta vesefibrózisban érintettek lehetnek.
Az angiotenzin II egy kemotaktikus faktor a gyulladásos sejtek számára. Növeli a kemokinek és adhéziós molekulák számát mind a helyi, mind az infiltráló sejtekben. Ez a gyulladásos válasz lehet direkt az MCP-1 és TGF-béta-termelődés miatt, és indirekt is a makrofágfüggő faktorok által indukált helyi sejtek aktivitásfokozódása miatt. Ezek révén a fibrózis progrediál. A vesesejtekben az ang II számos olyan fehérje termelődését fokozza, amelyek érintettek a sejtnövekedésben és a mátrix regulációjában. A proteinuria aktiválhatja a vese renin-angiotenzin rendszerét és ezért szerepet játszhat a vese károsodásában
PAI-1=plazminogén aktivátor inhibitor 1-es típus
ECM=extracelluláris mátrix
TGF-b=transzformáló növekedési faktor béta
IL-6=interleukin-6
TNF-a=tumornekrózisfaktor-alfa
MCP-1= monocyta kemoattraktikus protein-1
VCAM-1= vascularis sejtadhéziós molekula-1
Sergio A. ábrája alapján (Hypertension II. and renal fibrosis. Hypertension 2001;38:635-8.)
vastag vonal: közvetlen hatás, vékony vonal: direkt út, pontozott vonal: indirekt út, szaggatott vonal: kétirányú hatás

A készítmény diuretikummal szintén kombinálható, a vérnyomáscélértékek elérésében – az ACE-gátló-diuretikum együttes adásához hasonlóan – kedvező hatású lehet.

Kérdésként merülhet még fel, hogy mi történik hosszú távon a felszaporodó angiotenzin II-vel, hogyan érvényesül a hatása az angiotenzin egyéb receptorain. Pontos adatok még nem ismertek. Újabb, a hypertonia kezelésében már génterápiát magában foglaló vizsgálatok állatkísérletekben az AT₁-receptor-antiszenz módszer alkalmazásánál nem észlelték az angiotenzin II-plazmaszint emelkedését, szemben az angiotenzinreceptor-blokkoló terápiával. Lehet, hogy a távoli jövőben ez lesz a hypertonia kezelésének módja (33)?

Genetikai ismereteink bővülésével az a kérdés is felmerül, hogy például a vizsgálatokban hogyan alakult az ACE-gén-polimorfizmus (esetleg angiotenzinreceptorgén-eltérés?) azok között, akiknek a vesebetegsége progrediált, illetve javult. Kimutatható-e az ACE-gátlóhoz hasonló hatásosságváltozás a különböző polimorfizmusoknak (II versus DD) megfelelően? Ha igen, akkor ez terápiás konzekvenciával is járhat a közeli jövőben.

Megválaszolásra vár az a másik távlati kérdés, hogy az ACE-gátlókhoz hasonlóan (Mikro-HOPE) a 2-es típusú diabeteshez vezető szénhidrátanyagcsere-zavar kialakulásának késleltetésében (LIFE) az ATRB is kedvezően hat-e az anyagcserére? Egy részben ilyen irányú nemzetközi randomizált tanulmány még folyamatban van (NAVIGATOR).

A jelenlegi vizsgálatok alapján összefoglalóan ma az mondható, hogy napjainkban a hypertonia kezelési lehetősége olyan készítménycsaláddal bővült, amely bizonyított hatékonysággal csökkenti a 2-es típusú diabetes mellitushoz társuló nephropathia progresszióját, nemcsak a vérnyomás csökkentésével, hanem attól függetlenül is. Az angiotenzinreceptor-blokko-lók használata kedvező lehet az adott betegcsoport-ban – természetesen a normoglykaemiára törekvő kezelés mellett –, azonban számos vizsgálatot kell még elvégezni ahhoz, hogy megismerjük a gyógyszercsoportnak az ACE-gátlóktól eltérő, hosszú távon is érvényesülő hatásait.

Irodalom

1. Raine AEG. Epidemiology, development and treatment of end stage renal failure in non insulin dependent diabetics in Europe. Diabetologia 1993;36:1099-104.
2. Pugh JA, Medina RA, Cornell JC, Basu S. NIDDM is the major cause of diabetic end stage renal disease. Diabetes 1995;44:1375-80.
3. Lippert J, Ritz E, Schwarzbeck A, Schneider P. The rising tide of endstage renal failure from diabetic nephropathy type II. An epidemiological analysis. Nephrol Dial Transplant 1995;10:462-7.
4. United States Renal Data System. USRDS 1997 annual data report. Bethesda MD, National Institute of diabetes and digestive and kidney disease. 1997.
5. Molnár M, Degrell P, Wittmann I, Nagy Judit. A 2-es típusú diabeteszes betegek veseelváltozásainak sokszínűsége. Diabet Hung 2001;9:213-21.
6. Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD, Wentworth D. Diabetes, other risk factors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the multiple risk factor intervention trial. Diabetes Care 1993;16:434-44.
7. Haffner SM, Lehto S, Rönnemaa T, Pyörälä K, Laakso M. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarctio. N Engl J Med 1998;339:229-34.
8. Data from American Diabetes Association. Economic consequences of diabetes mellitus in the U.S., in 1997. Diabetes Care 1998;21:296-309.
9. Mogensen CE. Microalbuminuria, blood pressure and diabetic renal disease: origin and development of ideas. Diabetologia 1999;42:263-85.
10. Nagy J, Wittmann I. Nephropathia nem inzulindependens (2-es típusú) diabetes mellitusban. Orvosi Hetilap 2000;141:609-14.
11. Wang SL, Head J, Stevens L, Fuller JH. Excess mortality and its relation to hypertension and proteinuria in diabetic patients. The world health organization multinational study of vascular disease in diabetes. Diabetes Care 1996;19:305-12.
12. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993;329:977-86.
13. UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood-glucose controll with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837-53.
14. Arauz-Pacheco C, Parrott MA, Raskin P. The treatment of hypertension in adult patients with diabetes (Technical Review). Diabetes Care 2002;25:134-47.
15. Raptis AE, Viberti G. Pathogenesis of diabetic nephropathy. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2001;109 (Suppl2):S424-37.
16. Burns KD. Angiotensin II and its receptors in the diabetic kidney. AJKD 2000;36:449-67.
17. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD. The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. The Collaborative Study Group. N Engl J Med 1993;329:1456-62.
18. Ravid M, Savin H, Jutrin I, Bental T, Katz B, Lishner M. Long-term stabilizing effect of angiotensin-converting enzyme inhibition on plasma creatinine and proteinuria in normotensive type II diabetic patients. Ann Intern Med 1993;118:577-81.
19. Barna I. ACE-gátló és angiotenzinreceptor-bénító alkalmazása diabetesben. Hypertonia és Nephrologia 2001;5:219-24.
20. Brunel P, Agabiti-Rosei E. Effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors on the heart and vessels in clinical and experimental hypertension. Clin Drug Invest 1996;5:226-43.
21. Perico N, Remuzzi A, Sangalli F, Azzolini N, Mister M, Ruggementi P, et al. The antiproteinuric effect of angiotensin antagonism in human IgA nephropathy is potentiated by indomethacin. J Am Soc Nephrol 1998;9:2308-17.
22. Farsang Cs. Az angiotenzin II AT₁-receptor-blokkolók jelentősége. Az irbesartan helye az AT₁-receptor-antagonisták között. Hypertonia és Nephrologia 1999;3:80-83.
23. Káli A. ACE-inhibitorok új szerepben: vascularis remodeling-gátlók? Cardioscan 1998;1:3-9.
24. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, Berl T, Pohl MA, Lewis JB, Ritz E, Atkins RC, Rohde R, Raz I, for the Collaborative Study Group. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor entagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:851-60.
25. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, Keane WF, Mitch WE, Parving HH, Remuzzi G, Snapinn SM, Zhang Z, Shahinfar S, for the RENAAL Study Investigators. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001;345:861-9.
26. Parving HH, Lehnert H, Bröchner-Mortensen J, Gomis R, Andersen S, Arner P. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:870-8.
27. ADA Position Statement. Treatment of hypertension in adults with diabetes. Diabetes Care 2002;25(Suppl.):S71-3.
28. Nagy V. Modern vérnyomáscsökkentő kezelés irbesartannal: vérnyomáscsökkentés, célszervvédelem, gyógyszer-tolerancia és terápiahűség. Háziorvos Továbbképző Szemle 2002;7:351-5.
29. Tütüncü NB, Gürlek A, Gedik O. Efficacy of ACE inhibitors and ATII receptor blockers in patients with microalbuminuria: a prosprective study. Acta Diabetol 2001;38:157-61.
30. Ertl M, Kertész L, Sereg M. AT₁-receptor-antagonisták hatása súlyos pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek szomjúságérzetére és klinikai állapotára. Hypertonia és Nephrologia 2000;4:136-40.
31. Mogensen CE, Neldam S, Tikkanen I, Oren S, Viskoper R, Watts RW, Cooper ME for the CALM study group. Randomised controlled trial of dual blockade of renin-angiotensin system in patients with hypertension, microalbuminuria, and non-insulin dependent diabetes: the candesartan and lisinopril microalbuminuria (CALM) study. BMJ 2000;321:1440-4.
32. Jacobsen P, Andersen S, Rossing K, Hansen BV, Parving HH. Dual blockade of the renin-angiotensin system in type 1 patients with diabetic nephropathy. Nephrol Dial Transplant 2002;17(6):1019-24.
33. Metcalfe BL, Raizada MK, Katovich MJ. A renin-angiotenzin rendszer genetikai befolyásolása: a hypertonia hosszú távú kontrollja. Current Hypertension Reports (magyar nyelvű) 2002;254-60.

renin-angiotensin system, angiotensin receptor blockade, diabetic nephropathy, morbidity and mortality, cardiac failure