LAM 2002;12(9):543-50.

ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK

A krónikus májbetegségek gyógyszeres kezelésének lehetőségei

dr. Hagymási Krisztina, dr. Lengyel Gabriella (levelező szerző), dr. Fehér János
Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, II. Belgyógyászati Klinika
1088 Budapest, Szentkirályi u. 46.
E-mail: lengyel@bel2.sote.hu

Érkezett: 2002. július 4. Elfogadva: 2002. szeptember 11.

Az utóbbi évtizedben jelentősen megszaporodtak a májbetegségek patogenezisével és terápiájával kapcsolatos ismeretek. Ennek hatására számos új gyógyszert vezettek be, s ezek megváltoztatták a hazánkban oly gyakori krónikus májbetegségek kezelési lehetőségeit. Dolgozatunkban a krónikus májbetegségek főbb formáinak – alkoholos májbetegség (steatosis, hepatitis, cirrhosis), hepatitis B- és C-vírusok okozta krónikus hepatitisek, primer biliaris cirrhosis, primer sclerotisalo cholangitis, autoimmun hepatitisek, haemochromatosis, Wilson-kór – korszerű kezelését kívánjuk áttekinteni.

Alkohol okozta májbetegségek

Zsírmáj

Alkohol okozta zsírmáj esetén kiemelt jelentőségű az alkoholfogyasztás abbahagyása, a mennyiségében és minőségében megfelelő diéta; egyéb kezelés nem szükséges. Vitaminkiegészítő diétát, folsavat alkalmaznak, de oki hatásuk nem egyértelműen bizonyított. Lipotrop anyagok, például a kolin alkalmazása a gyorsabb zsírmobilizáció céljából ugyancsak elterjedt, a bizonyítékok azonban e tekintetben is hiányosak. Szabadgyök-fogó gyógyszerek, vegyületek (silymarin, E-vitamin) alkalmazása is szóba jöhet (1–7).

A metadoxin kedvezően hat az alkohol-fogyasztás okozta kóros értelmi és érzelmi működésekre.

Magyarországon 1998-ban törzskönyvezték a metadoxin hatóanyagú tablettát és ivóoldatot. A metadoxin (piridoxin és pirrolidon-karboxilát ionpár) fokozza az etanol, az acetaldehid metabolizmusát, plazmaclearence-ét, serkenti az acetaldehid-dehidrogenáz aktivitását, növeli a hepatocyták glutation-, NADH- és ATP-koncentrációját. Kedvezően hat az alkoholfogyasztás okozta kóros értelmi és érzelmi működésekre. A metadoxinkezelés előfeltétele a teljes absztinencia. Ajánlott napi dózisa 1000 mg, napi két részletben. Kontraindikációját a manifeszt encephalopathia jelenti. Injekciós formájának egyik alkotójával szembeni túlérzékenység előfordulhat. Az L-DOPA idegrendszeri hatásait antagonizálja, így a Parkinson-kórban szenvedő betegek kezelése óvatosságot igényel (1, 3, 8).

Alkohol okozta hepatitis és cirrhosis

Az alkoholos hepatitis és cirrhosis terápiájában életvitelre vonatkozó (teljes absztinencia) és specifikus terápiát különböztethetünk meg. Az előbbi vonatkozásában általános az egyetértés, az utóbbi esetén az adatok ellentmondásosak.

A cirrhosis az alkoholos májbetegség irreverzíbilis stádiumának tekinthető, kompenzált stádiumában kezelése megegyezik az alkoholos hepatitisével, ezért együtt tárgyaljuk őket.

Az alkoholos hepatitis és cirrhosis specifikus terápiáját elsősorban a természetes és mesterséges antioxidánsok (silymarin, E-vitamin) alkalmazása jelenti. Egyéb vegyületek (oxandrolon, propiltiouracil, kolchicin, liponsav, S-adenozil-metionin, foszfatidil-kolin, pentoxyfillin) humán hepatológiai alkalmazásával kapcsolatban is rendelkezésünkre áll már néhány – néha egymásnak ellentmondó – eredmény, használatuk megerősítésére további kontrollált vizsgálatok szükségesek (1–7, 9–16). Az antiinflammatiós és immunszuppresszív kortikoszteroidok (prednizolon: 40 mg/nap, metilprednizolon: 32 mg/nap; fenntartó dózisok: 5–10 mg/nap) is csak a krónikus májbetegek bizonyos csoportjaiban (encephalopathia, icterus, alacsony protrombinszint) mutatnak szignifikáns hatást, különösen azokban az esetekben, ha infekció, gastrointestinalis vérzés, diabetes vagy veseelégtelenség nem áll fenn (1–3, 6, 7, 15, 17).

Silymarin

A silymarin, illetve annak egyik fő izomerje, a silibinin membránstabilizáló, fehérjeszintézist fokozó, szabadgyök-fogó, antioxidáns és immunmoduláns tulajdonsága révén előnyös hatást fejt ki alkoholos hepatitisben és cirrhosisban. Csökkenti a cirrhosisba való progressziót, javulnak a biokémiai paraméterek, mérsékli a lipidperoxidszintet, növeli az antioxidáns enzimaktivitást. Cirrhosisban csökkenti a kóros biokémiai paramétereket, javítja az általános közérzetet, csökkenti a hasi fájdalmat, puffadást, hányingert, növeli a betegek túlélését (58% versus placebo 39%) (1–5).

Ajánlott kezdő dózisa 400–600 mg naponta, 3-4 részletben, per os. Fenntartó adagja 150–350 mg/nap, egy vagy két részletben. Ellenjavallt ismert túlérzékenység esetén, valamint epeút-elzáródásban. Jelentős mellékhatása nincsen, enyhe laxatív hatásáról beszámoltak. Gyógyszer-interakciót nem írtak le (1–5).

Krónikus hepatitis B-fertőzés

A krónikus hepatitis B kezelésének célja a HBV eliminációja, a gyulladás mérséklése, a progresszió megakadályozása, a cirrhosis és a hepatocellularis carcinoma kialakulásának megelőzése.

Nukleozidanalógok

A krónikus hepatitis B kezelésének új lehetőségét a nukleozidanalógok jelentik. A lamivudin volt az első nukleozidanalóg, amelyet az FDA (Food and Drug Administration) engedélyezett (1998-ban) a krónikus hepatitis B kezelésére. Az immunválaszt nem befolyásolja, csakúgy, mint a többi nukleozidanalóg, ugyanakkor a vírus-DNS replikációját – a reverz transzkriptáz gátlásával – csökkenti. Minimálisan egyéves kezelés szükséges optimális dózisban (100 mg/nap) (18–20). A kezelés hatására a HBV-DNS szintje a betegek 93–
100%-ánál nem mutatható ki, a kezelés befejezésekor azonban a legtöbb betegnél ismét mérhetővé válik (18, 20, 21). A korábban antiviralis kezelésben nem részesülők, illetve az interferonra nem reagálók 52–56%-ánál érhető el hisztológiai javulás (versus placebocsoport 23–25%). A kezeltek 17–33%-a válik HB_eAg-negatívvá az 52. hét végére (versus placebocsoport: 11–13%). HB_e-szerokonverzió a betegek 16–18%-ánál következik be (placebocsoport: 4–6%), az ALT (alanin-aminotranszferáz) normalizálódását a betegek 41–72%-ánál észlelik (versus placebocsoport 7–24%) (20).

A terápia egy éven túli fenntartása a szövettani elváltozások további javulásához, a szerokonverzió arányának növekedéséhez vezet, ugyanakkor a HBV-DNS szintje emelkedhet is, amely lamivudinrezisztencia kialakulásának lehetőségét veti fel. Az egyéves terápia befejezése után 16–24 héttel a betegek 70–90%-a marad továbbra is HB_eAg-negatív (19–21).

A lamivudin az interferonterápiára nem reagáló HBV-mutánsok kezelésére is alkalmas. Biztonságosan alkalmazható dekompenzált cirrhosisban is, a kezelés elhagyásakor azonban az esetek egy részében az ALT két-háromszoros emelkedésével kell számolni. HBV-cirrhosisban szenvedő betegek transzplantáció előtti lamivudinterápiája csökkenti a reinfekció kockázatát (20, 21).

A lamivudin mellékhatásai nem jelentősek; egyes betegek fáradtságról, étvágytalanságról, légúti panaszokról, hasi diszkomfortérzésről számolnak be; kialakulhat pancreatitis, reverzíbilis perifériás neuropathia. Számolni kell azzal, hogy a tartós lamivudinterápia következtében mutáns és lamivudinrezisztens HBV-törzsek alakulhatnak ki; kétéves kezelés után ennek aránya elérheti a 39%-ot (18).

A HBV-DNS-polimerázt gátló famcyclovirrel kapcsolatban előzetes eredményekkel rendelkezünk. 500 mg-os dózisban, naponta háromszor alkalmazva szupprimálja a HBV-DNS-t, és a betegek kis részénél Hb_eAg-szerokonverziót is eredményez. Hatása a lamivudinhoz képest gyengébb, rezisztencia kialakulásával számolni kell (20, 21).

Az adenin nukleozidanalóg adefovir klinikai vizsgálatai is kedvező kezdeti eredményeket mutatnak. A HB_eAg-szerokonverzió aránya 20–27% a 12 hetes, legalább 30 mg napi dózisban alkalmazott adefovirkezelés hatására. Ez a nukleozidanalóg is jól tolerálható, az észlelt vesekárosító hatás miatt további vizsgálatok szükségesek (20, 22).

Az interferon és a nukleozidanalóg lamivudin
kombinációs kezelés az interferonra nem reagáló betegeknél nem bizonyult hatékonynak. A jövőben más kombinációs lehetőségek (nukleozidanalógok között, nukleozidanalóg és immunmoduláns) is felmerülnek (1, 20–23).

Alfa-interferon

Az antiviralis, immunmoduláns és antiproliferatív hatású interferonterápia indikációját klinikai, laboratóriumi vizsgálatokkal (a normálérték felső határának kétszeresét meghaladó ALT, HB_eAg- vagy HBV-DNS-pozitivitás) és hisztológiával igazolt krónikus (hat hónapja fennálló) hepatitis B-fertőzés jelenti, amennyiben kontraindikáció nem áll fenn (1. táblázat) (18).

1. táblázat. Az interferonterápia kontraindikációi

Abszolút ellenjavallat       Dekompenzált májcirrhosis       Autoimmun hepatitis és más autoimmun megbetegedés       Depresszió az anamnézisben       Terhesség       Súlyos szív- és érrendszeri, keringési, metabolikus, anyagcserezavarok Relatív ellenjavallat       Nem dekompenzált májcirrhosis       Leukocytopenia (<2500/µl)       Thrombocytopenia (<70 000/µl)       Immunszuppresszív állapot (HIV, krónikus veseelégtelenség, gyógyszer)

A kezelésre jó válasz várható a következő esetekben: alacsony HBV-DNS-szint (<200 pg/ml), magas aminotranszferáz-aktivitások (>100 U/l), aktív gyulladás szövettani jelei, női nem, akut icterusos hepatitis az anamnézisben (öt éven belül), rövid időt átfogó anamnézis, HDV-fertőzés hiánya, HIV-negativitás, vad típusú vírus (HB_eAg-pozitív), horizontálisan akvirált infekció (a perinatalissal szemben) (18–21).

A krónikus hepatitis B standard terápiája a rekombináns alfa-interferon adása 3×5-10 MU/hét sc., legalább hat hónapon keresztül. Ezzel a kezelési
sémával a betegek 30-40%-ánál javulás érhető el (transzamináz-emelkedés normalizálódása, szerokonverzió, a HBV-DNS eltűnése, hisztológiai gyulladásos aktivitás csökkenése). Tartós remisszióról beszélünk, amennyiben a javulás fél évvel az interferonterápia befejeztével is fennáll. A tartós remisszió aránya egyéves interferonterápiát követően magasabb (1, 18).

A betegek körülbelül egyharmadánál az interferonterápia alkalmazását követően – az ALT-aktivitás emelkedésével, a vírusreplikáció markereinek megjelenésével – relapsus következhet be. Ekkor az interferonterápia ismételt, több hónapos alkalmazása jön szóba, emelt dózissal (1).

A terápia hatékonyságát egyes esetekben a kialakuló interferon ellenes antitestek gátolhatják. Ezekben az esetekben érdemes felváltani a rekombináns alfa-interferont a humán fehérvérsejtekből előállított interferonnal. Bizonyos esetekben az alfa-interferon-terápia bevezetése előtt prednizolonterápiát is ajánlatos alkalmazni, ennek hatásossága azonban kérdéses (1).

Az interferonkezelésnek számos mellékhatása van: influenzaszerű tünetek, láz, izomfájdalom, arthralgia, hányinger, hányás, fogyás, hajhullás, enyhe csontvelő-szuppresszió, pajzsmirigy-rendellenességek (thyreoiditis, thyroidea-antitestek: 2-5%), alvászavarok, suicidium, depresszió (15%). A mellékhatások fellépésének valószínűsége az első injekció beadása után, az első hetekben a legnagyobb (1, 18–23).

Immunmodulánsok

Krónikus hepatitis B-vírus-fertőzés-ben kezdeti eredmények vannak levamisollal, IL-2-vel és thymostimulinnal, amelyek megerősítésére további, megfelelően kontrollált vizsgálatok szükségesek (18).

Összefoglalás

A krónikus hepatitis B kezelésében a nukleozidanalóg lamivudin (100 mg/nap) kiszorította az interferon alkalmazását A legtöbb HBV-fertőzésben szenvedő beteg esetén hatékony; gátolja a vírusreplikációt, javítja a szövettani elváltozásokat, de a HB_eAg-HB_e szerokonverzió aránya alacsony. Az interferon (3×5-10 MU/hét) csak a betegek bizonyos csoportjaiban választandó (horizontálisan akvirált infekció, vad típusú vírus – HB_eAg-pozitív, magas aminotranszferáz-aktivitások, lamivudinrezisztencia) (20).

A krónikus hepatitis B kezelésében a nukleozidanalóg lamivudin kiszorította az interferon alkalmazását.

Krónikus hepatitis C-fertőzés

Azokat a HCV-RNS-pozitív betegeket, akiknél hat hónapja emelkedett szérumaminotranszferáz-szint (a normális felső határ kétszerese) észlelhető, akiknél a szövettan során krónikus hepatitis diagnózisát állítják fel és kontraindikáció nem áll fenn, kezelni kell.

Interferonkezelés

A krónikus hepatitis C általánosan elfogadott kezelési módja – amennyiben kontraindikácó nem áll fenn – az interferon. Számos randomizált, kontrollált tanulmány szerint a betegek 40–60%-a reagál a hetente háromszor, 6–12 hónapon keresztül alkalmazott 3–6 MU rekombináns alfa-interferon-kezelésre (18, 19, 24). A kezelés hatásosságának monitorozására a szérum-ALT-szint és – PCR-technikával – a hepatitis C-vírus meghatározását javasolják. A kezelésre reagáló betegek 50%-a a kezelés befejezése után relapsust mutat. A betegek 15–25%-a kerül tartós remisszióba. Hosszabb időtartamú (12 hónapos) interferonkezelés esetén nagyobb a tartós remisszió aránya, szemben a rövidebb, hat hónapos időtartamúval. Relapsus esetén a kezelés megismételhető. Ha 3 MU alfa-interferon-kezelés elkezdése után 2-3 hónapon belül nem mutatkozik eredmény (HCV-RNS-pozitivitás), a kezelést nem ajánlatos folytatni. Részleges válasz esetén az interferon dózisát hetente 3×5 MU-ra kell emelni (18, 21, 24, 25).

Kedvező válasz várható az interferonkezeléstől 50 év alatti életkor, rövid időt átfogó anamnézis, cirrhosis hiánya, normális GGT-aktivitás, alacsony HCV-RNS-titer (2 millió copies/ml), és 1a, 2a, 2b és 3 HCV-genotípusok esetén, ha nincs egyidejű HIV-, illetve HBV-fertőzés, és nem áll fenn HLADR3-pozitivitás. Az interferonkezelés alatt álló betegeknek szigorúan tartózkodniuk kell az alkoholfogyasztástól. A kezelés kezdete előtt általában a hat hónapos absztinencia kötelező (18, 19).

Lehetőség van az interferonkezelés ursodeoxycholsavval, thymostimulinnal való kombinálására, de meggyőző eredmények nincsenek még birtokunkban (1).

A szintetikus konszenzus interferon különböző természetes alfa-interferonok aktív szakaszait tartalmazza. Korábban nem kezelt betegek 52%-ánál, illetve az előzőleg interferonra nem reagálók 17%-ánál eredményezett tartós remissziót (18).

A polietilénglikol-interferonnal (peginterferon-alfa2a, -alfa2b) a krónikus HCV-fertőzés kezelésének új fejezete kezdődött el. A PEG-gel való konjugáció javítja az alfa-interferon farmakodinamikáját és hatékonyságát, félélet-ideje nő. Heti egyszeri adagolással is konstans interferon-vérkoncentráció biztosítható. Hatékonyabbnak mutatkozik a standard interferonoknál, ugyanolyan mellékhatásprofil mellett (1, 18, 21, 26, 27).

Ribavirinkezelés

A krónikus hepatitis C-fertőzés kezelésében az utóbbi években az interferon mellett más kezelési módokkal is próbálkoznak. A ribavirin (1-béta-D-ribofuronozil-1,2,4-triazol-3-karboxamid) egy guanozinanalóg, amely mind a DNS-, mind az RNS-vírusok ellen hatékony. A ribavirin az interferonra nem vagy csak részben reagáló, illetve a kezelés befejezése után relapsusba eső betegeknél jelent terápiás alternatívát. Alkalmazható továbbá olyan esetekben is, amikor az interferonkezelésnek ellenjavallata áll fenn (például thyroidantitestek, hypersplenia) (1, 18, 28).

Kontraindikációi: anaemia, haemoglobinopathia, végstádiumú vesebetegség, súlyos coronariabetegség, hypertonia, terhesség, megfelelő contraceptio hiánya (28).

Előnyös tulajdonsága, hogy orálisan adható, hatásos dózisa 800–1200 mg naponta, két részletben. Önmagában alkalmazva 30–50%-ban csökkenti az aminotranszferáz-aktivitásokat és hisztológiai javulást eredményez. A kezelés következtében a HCV-RNS-szint nem csökken, a betegek többségénél a terápia befejeztével hamar relapsus következik be (29).

A ribavirinkezelés leggyakoribb mellékhatásai – haemolysis, anaemia, fáradtság, irritabilitas, bőrjelenségek, sinusitis, köhögés, asthmaszerű tünetek – gyakran a dózis csökkentését vagy a kezelés befejezését teszik szükségessé (1, 18, 25–28, 30).

A krónikus hepatitis C-fertőzés kezelésében a ribavirin az interferonra nem reagáló betegeknél jelent terápiás alternatívát.

Interferon-ribavirin kombinált kezelés

Az interferon ribavirinnel alkalmazva nagyobb arányú gyógyulást hoz létre, mint a két szer külön-külön. Az egy éven át alkalmazott alfa-interferon (3×3 MU/hét) és a ribavirin (800–1200 mg/nap) szinergista hatású. Kombinált terápia esetén a kezelés befejezésekor a betegek 40–60%-ánál a HCV-RNS eltűnését figyelték meg a szérumból, a máj gyulladásos reakciójának jelentős javulásával; a tartós remisszió aránya körülbelül 35-45% (18, 19, 24–27, 31, 32).

Interferon-ribavirin kombinált kezelés a krónikus hepatitis C-fertőzés kezelésében nagyobb arányban eredményez gyógyulást, mint a két szer külön-külön.

Az antivirális terápiára adott választ számos tényező befolyásolja. A fiatal életkor, a női nem, a kismértékű fibrosis jól korrelál a tartós remisszió nagyobb valószínűségével. A 2-es, a 3-as genotípusnál a 24, illetve 48 hetes kombinált kezelés hatására a betegek azonos aránya, körülbelül ²/₃-a kerül tartós remisszióba. Az 1-es genotípusnál a 48 hetes kezelés után nagyobb a tartós remisszió aránya (30% versus 17%). A tartós remisszió arányát általában növeli a kezelés időtartama (41% versus 33%, 12 hónapos versus 6 hónapos). A nagyobb kezdeti HCV-RNS-szint (>2 millió/ml) esetén a genotípustól függetlenül mérséklődik a tartós remisszió aránya (29).

A kombinált kezelés hatására a súlyos mellékhatások gyakoribbak, mint alfa-interferon monoterápiában (26).

A kombinált kezelés ellenjavallatai: haemolysis, anaemia, csontvelő-szuppresszió, coronaria-, cerebrovascularis betegség, neuropszichiátriai állapotok, alkohol- vagy gyógyszerabúzus, veseelégtelenség, autoimmun betegség.

Az interferonnal önmagában végzett vizsgálatok eredménye szerint a tartós virológiai remissziót mutató betegek a kezelés befejezte után 5, 12 évvel is panaszmentesek, illetve normális aminotranszferáz-aktivitást mutatnak (1, 18, 23–30).

Ursodeoxycholsav-kezelés

Közvetlen hepatoprotektív hatásánál fogva, illetve az epesavak enterohepaticus körforgására gyakorolt hatása, cholereticus, immunmoduláns tulajdonsága következtében előnyös hatást fejt ki krónikus hepatitis C esetén; ezt mind nyílt, mind prospektív, kettős vak vizsgálatok bizonyították. Monoterápiában alkalmazva (napi 3×500 mg dózisban) mind a cholestaticus, mind a hepatocellularis károsodást jelző enzimek aktivitásait csökkentette. Interferonkezeléssel kombinálva növelte a kezelésre adott tartós választ, mérsékelte a relapsusok arányát (1).

Összefoglalás

A krónikus hepatitis B és krónikus hepatitis C kezelésének javallatát hepatológiai centrumban kell megadni, egyértelműen alátámasztott diagnózis után. A krónikus hepatitis C standard, elsőként választandó terápiája a rekombináns alfa-interferon (heti 3×3 MU) és ribavirin (800 mg/nap) kombinált kezelés, amely ambuláns kezelési módot jelent. Amennyiben rendelkezésre áll PEG-interferon, akkor PEG-interferon (1,5 µg/ttkg – 180 µg/hét) és ribavirin (1000-1200 mg/nap) kombinált kezelés javasolt. A kezelés hat hónapig tart, amely a következő esetekben terjeszthető ki 12 hónapra: hídszerű (bridging) necrosis, cirrhosis fennállása, 1-es genotípussal történt infekció, magas viraemia (>2 millió/ml HCV-RNS) esetén. Ha hathavi kezelés után sem válik a beteg HCV-RNS-negatívvá, az interferon elhagyandó (18, 19, 25, 26).

Ribavirin kontraindikációja esetén interferon monoterápia javasolt: 3-5 MU, heti háromszor egy évig. Ha három hónap után HCV-RNS-pozitív a beteg, a kezelést be kell fejezni (18, 26, 28).

A krónikus hepatitis B és C kezelésének javallatát hepatológiai centrumban kell megadni, egyértelműen alátámasztott diagnózis után.

Relapsus esetén ismételten kombinált interferon- és ribavirinkezelés alkalmazandó hat hónapig, vagy nagyobb dózisú interferon (5-10 MU heti háromszor) 12 hónapig. Három hónap után fennálló HCV-RNS-pozitivitás esetén a terápiát be kell fejezni (18).

Interferonkezelés esetén az első hónapban hetente, majd havonta kell a vérképet és az enzimaktivitásokat kontrollálni. A PEG-IFN-alfa2a dózisát 30 000/mm³ alatti thrombocytaszám, valamint 500/mm³ alatti abszolút neutrophilszám esetén 180, majd 135, majd 90 µg/hétre szükséges csökkenteni. Ajánlott háromhavonta a pajzsmirigyfunkció vizsgálata, és a pszichés status folyamatos ellenőrzése. Ribavirinterápia alatt kiemelt jelentőségű a vérkép ellenőrzése. Szignifikáns anaemia esetén (Hgb<10 g/dl, Hct<30%) 200 mg-mal csökkenteni kell a ribavirin napi dózisát. 8,5 g/dl alatti Hgb-koncentráció, illetve 26% alatti hematokritérték alatt a ribavirint el kell hagyni (1, 18, 24–26, 28).

Primer biliaris cirrhosis és primer sclerotisaló cholangitis

A betegségek oki kezelése nem ismert. A tüneti kezelésen túl a cholestasis és tünetei csökkenthetők, valamint az immunfolyamatok mérsékelhetők. Az elsőként választandó szer jelenleg mindkét betegségben az epesavszármazék ursodeoxycholsav. Egyéb terápiás lehetőségek (cholestyramin, phenobarbital, methyltestosteron, cimetidin, rifampicin, naloxon, azathioprin, D-penicillamin, chlorambucil, cyclosporin-A, methotrexát, malotilát, kolchicin és a talidomid) nem váltották be a hozzájuk fűzött reményeket, illetve alkalmazásuk mellékhatásaik miatt nem terjedt el. A kortikoszteroidok kedvezően hatnak az immunológiai folyamatra (prednizolon: 30 mg/nap kezdő, 10 mg/nap fenntartó dózis). A biokémiai paraméterek, szövettani elváltozások gyors javulását okozzák, de a túlélést nem befolyásolják szignifikánsan és súlyosbíthatják az osteoporosist (1, 33, 34).

Ursodeoxycholsav-kezelés

Az ursodeoxycholsav (UDCA) kedvező hatását primer biliaris cirrhosisban és primer sclerotisalo cholangitisben számos prospektív vizsgálat megerősítette. Jótékony hatásának hátterében cholereticus, a toxikus epesavak mennyiségét csökkentő és az immunológiai választ kedvezően befolyásoló tulajdonságai állnak. Alkalmazásakor enyhülnek a szubjektív panaszok; a laboratóriumi paraméterek (szérumbilirubin-koncentráció, enzimaktivitások) javulása az első hónapokban a legszembetűnőbb, később lassul a javulás üteme, de a hatás hosszú távú. Nem egyértelmű a szövettani elváltozások progresszióját befolyásoló, mortalitáscsökkentő, a transzplantációra való alkalmasságot javító hatása (1, 33–37).

Az ursodeoxycholsav szokásos adagja 500–1000 mg naponta, két-három részletben. A gyógyszer biztonságos és jól tolerálható. Ellenjavallatát képezi az epehólyag és az epeutak akut gyulladásos megbetegedései, gyulladásos, illetve fekélyes gyomor- és bélbetegségek, pancreatitis, terhesség, szoptatás. Mellékhatás ritka, hasmenés jelentkezhet (33, 35, 37).

A jövőben valószínű, hogy a kombinációs kezelések (ursodeoxycholsav és prednizolon, vagy budesonid, cyclosporin és prednizolon) jelentik a megoldást (34, 37).

Autoimmun hepatitis

Az autoimmun hepatitis kezelésének célja a gyulladás és a necrosis csökkentése, a cirrhosisba történő progresszió megelőzése. A kezelés abszolút és relatív indikációit a 2. táblázatban ismertetjük (38).

2. táblázat. Az autoimmun hepatitis kezelésének indikációja (38)

Abszolút indikációk Relatív indikációk Nem indikált AST>=10× normálérték felső határa AST>=5× normálérték felső határa és a gamma-globulin-szint >=2× normálérték felső határa hisztológia: bridging necrosis és multilobularis necrosis szubjektív panaszok: fáradtság, arthralgia, sárgaság az AST-érték és a gamma-globulin-szint alacsonyabb, mint az abszolút kritériumoknál interface hepatitis aszimptomatikus, enyhe interface vagy portalis hepatitis inaktív cirrhosis dekompenzált inaktív cirrhosis

Remisszió alatt a következőket értjük: teljes tünetmentesség, normális aminotranszferáz-aktivitások és gamma-globulin-szint a szérumban és minimális aktivitás a portalis traktusban. A kezelést a remisszió elérése után még két évig kell folytatni, csak fokozatosan lehet elhagyni, hogy mérsékeljük a relapsus kockázatát. A relapsust jelzi, ha az AST aktivitása a normálérték felső határának háromszorosára emelkedik; biopszia nem szükséges az igazolásához; leggyakrabban a kezelés befejezése utáni első hat hónapban gyakori. Egyéves tartós remisszió után a relapsus valószínűsége 8% (1, 38).

Az autoimmun hepatitis kezelésének első vonalbeli szerei az immunszuppresszív készítmények (kortikoszteroidok, azathioprin). Ígéretesek a kezdeti eredmények egyéb gyógyszerekkel is (cyclosporin, tacrolimus, mycophenolat-mofetil, ursodeoxycholsav és budesonid), önmagukban vagy prednizolonnal kombinálva egyes betegcsoportokban (eredménytelen bázisterápia, kortikoszteroid-intolerancia), de még nagyon kevés a tapasztalatunk (1, 38–44).

Kortikoszteroid- és azathioprinkezelés

Az autoimmun hepatitisek bázisterápiáját a prednizolon önmagában, illetve a prednizolon alacsonyabb dózisa és az azathioprin kombinációja képviselik. A két szer egymást kiegészítő hatású. A kortikoszteroid hatása gyorsan, míg az azathiopriné csak körülbelül három hónapos kezelés után alakul ki. Az azathioprin alkalmazása a szteroid dózisának csökkentését teszi lehetővé, ez nagy jelentőségű az elhízott, hypertoniás, diabeteses, posztmenopauzás, osteoporosisos, emocionálisan labilis betegek kezelésekor. Az azathioprin ellenjavallatát a cytopenia, a terhesség, a malignus betegségek képezik. Ezekben az esetekben a prednizolon önálló alkalmazása javallt. Szintén prednizolon alkalmazandó önmagában a relatív javallatok fennállásakor, ha a kezelés várható időtartama hat hónapnál kisebb (1, 36, 38, 41–44).

Az autoimmun hepatitisek kezelési stratégiáit a 3. és 4. táblázatok mutatják.

3. táblázat. Az autoimmun hepatitisek kombinált kezelési stratégiája (1, 38)

Kombinált, prednizolon-azathioprin kezelés prednizolon (0,5 mg/ttkg/nap) + 2-3 hét után azathioprinnel (1 mg/ttkg/nap) kiegészítve A remisszió elérése után 2-3 hónapig prednizolon 15 mg/nap (havonta 2,5 mg-mal csökkentve) + azathioprin (1 mg/ttkg/nap) Ha marad a remisszió prednizolon dózisának további csökkentése 10 mg/napra + azathioprin (1 mg/ttkg/nap)   prednizolon 5 mg/nap + azathioprin (1 mg/ttkg/nap) 1 év tartós remisszió prednizolon 5 mg/nap + azathioprin (2 mg/ttkg/nap) 1 hónap után nincs relapsus prednizolont fokozatosan elhagyni (körülbelül két hónap alatt) azathioprin (2 mg/ttkg/nap) 1 év tartós remisszió azathioprin (1 mg/ttkg/nap) még egy évig

4. táblázat. Az autoimmun hepatitis kezelési stratégiája (1, 38)

Prednizolonkezelés 60 mg/nap/1 hét 40 mg/nap/1 hét 30 mg/nap/2 hét 20 mg/nap fenntartó adag

Remisszió körülbelül 65–80%-ban érhető el, 18 hónapos kezelés után. Relapsus esetén (körülbelül 20%) a kortikoszteroidot újból adni kell. Ha a beteg a kezdeti terápiára nem reagál (a betegek körülbelül 13%-a), indokolt a prednizolon dózisának emelése (3. táblázat). Relapsus esetén az eredeti kezelés megismétlése javasolt, akár élethosszig tartó, kis dózisú immunszuppresszió is szóba jön (1, 38, 39, 42).

A kombinált kezelés mellékhatásai legtöbbször másfél éves kezelés után manifesztálódnak (10-15%): osteoporosis, hypertonia, pszichózis, diabetes mellitus, cataracta, cholestasis, myelosuppressio, cytopenia, malignoma (1, 38–44).

Haemochromatosis

A haemochromatosis terápiájának legfontosabb eleme a phlebotomia; alkalmanként 250–500 ml vér (400-500 mg vas) lebocsátása javasolt hetente, a vérkép – főleg a hematokrit –, a vaskötő kapacitás, a ferritinszint, transzferrinszaturáció és szérumvasszint szoros kontrollja mellett. Kívánatos a <50 µg/l ferritinkoncentráció és a <50% transzferrinszaturáció elérése. A későbbiekben a laboratóriumi paraméterek háromhavonkénti kontrollja szükséges, a fenntartó phlebotomia 3-4 hónapos gyakorisága mellett (1, 45–48).

A haemochromatosis kezelésében alárendelt szerep jut a gyógyszereknek. A kelátképző deferoxamin intramuscularisan vagy intravénásan adagolva serkenti a vas kiürülését a vizelettel; ritkán, csak a venasectio kontraindikációja esetén alkalmazzuk. A kezelés gyakran fájdalmas, és neurotoxicitás is előfordulhat, így rendszeres szemészeti és hallásvizsgálatot kell végezni a kezelés alatt. Alkalmazásával kapcsolatban urticariát, exanthemát, valamint májenzimaktivitás-fokozódást és szérumkreatininszint-emelkedést is leírtak. Kezdő dózisa legfeljebb 80 mg/ttkg/nap iv. cseppinfúzióban, vagy 500–1000 mg im. Fenntartó dózisa 500 mg im. Ellenjavallatát a terhesség képezi (1, 45–48).

Wilson-kór

Kezelésére az elsőként választandó szer a kelátképző D-penicillamin, amely a metallotionein szintézisét is serkenti és immunmoduláns hatása is van. A penicillaminkezelés következtében javulnak a neuropszichiátriai, hematológiai tünetek, mérséklődnek a hisztológiai eltérések, a májbetegség progressziója lassul, ugyanakkor a hepatosplenomegalia regressziója nem várható. A kezelés hatékonyságát jelzi a Kayser–Fleischer-gyűrű eltűnése, a szérum szabadréz-koncentrációjának csökkenése. Hatása egyes betegeknél igen gyorsan, másoknál lassan alakul ki; néha a neurológiai tünetek átmeneti romlásával is számolni kell. Kezdeti dózisa 1–2 g (15–25 mg/ttkg) naponta, kettő-négy részletben elosztva. Fenntartó adagja: 0,5–1 g naponta, amelyet étkezés előtt fél órával vagy étkezés után két órával kell bevenni. A penicillamin antipyridoxin hatása miatt a betegeknek napi 25–50 mg pyridoxint is szedniük kell. A kezelés hatását, a beteg compliance-át a vizelettel ürített rézmennyiséggel ellenőrizhetjük. 10 µg/dl alatti szérumrézszint és a 80 µg/nap alatti vizeletréz-mennyiség a kívánatos. A klinikai tünetek és a laboratóriumi paraméterek javulása leghamarabb a kezelés kezdete után hat hónappal várható. A D-penicillamint az élet végéig kell alkalmazni. A betegek körülbelül 20-30%-ánál a kezelés első három hetében jelentkezhet hiperszenzitivitási reakció: láz, bőrjelenségek, nyirokcsomó-megnagyobbodás, granulo- és thrombocytopenia, amely szteroid adására, illetve a D-penicillamin dózisának csökkentésére megszűnik. A betegek 3–7%-ánál később immunológiai eltérések jelenhetnek meg: nephrosis syndroma, szisztémás lupus erythematosus, Goodpasture-szindrómához hasonló tünetek, myasthenia gravis, polymyositis. A tünetek jelentkezésekor a kezelést fel kell függeszteni (1, 49–51).

A szintén kelátképző trietilén-tetramin-dihidroklorid (trientin), tetratiomolibdát-ammóniumsó és a cink a Wilson-kór gyógyszeres kezelésének alternatív szerei. Penicillinamin-intolerancia esetén, terhességben terápiás alternatívát jelenthetnek; jelenleg nem rendelkezünk elég tapasztalattal alkalmazásukat illetően (1, 49–54).

Irodalom

1. Fehér J, Lengyel G. (szerk.). Hepatológia. Budapest: Medicina Könyvkiadó Rt.; 2001. p. 480-89., 499-522., 551-4., 604-9., 617., 627-8., 647-8.
2. Fehér J, Deák Gy, Müzes Gy, et al. Silymarinkezelés májvédő hatás idült alkoholos májbetegségben. Orv Hetil 1989;130:2723-7.
3. Pár A. A kezelés lehetőségei alkoholos májbetegségekben (Absztinencia, táplálkozás, gyógyszerek, májtranszplantáció). Orv Hetil 2000;141:827-33.
4. Hagymási K, Fehér J, és a Multicentrikus Munkacsoport. A silymarin hatása és tolerálhatósága idült májbetegségekben. Med Univ 2000;XXXIII:179-82.
5. Kuntz E. Silymarin in the treatment of liver diseases. Falk Foundation e.V., Freiburg, Germany.
6. Hill DB, Kugelmas M. Alcoholic liver disease. Treatment strategies for the potentially reversible stages. Postgrad Med 1998;103:261-4.
7. Menon KVN, Gores GJ, Shah VH. Pathogenesis, diagnosis and treatment of alcoholic liver disease. Mayo Clin Proc 2001;76:1021-9.
8. Cabelleria J, Pares A, Brú C, et al. Metadoxine accelerates fatty liver recovery in alcoholic patients: results of a randomized double-blind, placebo-control trial. J Hepatol 1998;28:54-60.
9. Sogni P, Hadenue A, Moreau R, et al. Acute effects of propylthiouracil on haemodynamics and oxygen content in patients with alcoholic cirrhosis. J Hepatol 1997;26:628-33.
10. Orrego H, Blake JE, Blendis LM, et al. Long-term treatment of alcoholic liver disease with propylthiouracil. Part 2.: Influence of drop-out rates and of continued alcohol consumption in a clinical trial. J Hepatol 1994;20:343-9.
11. Rambaldi A, Gluud C. Colchicine for alcoholic and non-alcoholic liver fibrosis and cirrhosis (Cochrane Review). Cochrane Database of Systematic Reviews 2001;(3):CD002148.
12. Rambaldi A, Gluud C. Meta-analysis of propylthiouracil for alcoholic liver disease – a Cochrane Hepato-Biliary Group Review. Liver 2001;21:398-404.
13. Marshall AW, Graul RS, Morgan MY, et al. Treatment of alcohol-related liver disease with thioctic acid: a six months randomised double-blind trial. Gut 1982;1088-1093.
14. Rambaldi A, Gluud C. S-adenosyl-L-methionine for alcoholic liver diseases. Cochrane Database of Systematic Reviews 2001;(4):CD002235.
15. Lieber CS. Alcoholic liver injury: pathogenesis and therapy in 2001. Pathol Biol 2001;49:738-52.
16. Lieber CS. Alcoholic liver disease: new insights in pathogenesis lead to new treatments. J Hepatol 2000;32(Suppl.1.):113-28.
17. Christensen E, Gluud C. Glucocorticoids are ineffective in alcoholic hepatitis: A meta-analysis adjusting for confounding variables. Gut 1995;37:113-8.
18. Pár A, Nemesánszky E. A krónikus vírushepatitisek kezelésének indikációi és a terápia lehetőségei. Eur J Gastroent Hepatol (magyar kiadás) 2001;5:85-9.
19. Walsh K, Alexander GJM. Update on chronic viral hepatitis. Postgrad Med J 2001;77:498-505.
20. Malik AH, Lee WM. Chronic hepatitis B virus infection: treatment strategies for the next millenium. Ann Int Med 2000;132:723-31.
21. Sommerfield JA. Viral hepatitis up-date. J R Coll Physicians L 2000;34:381-5.
22. Leung N. Nucleoside analogues in the treatment of chronic hepatitis B. J Gastroent Hepatol 2000;15(Suppl.):E53-60.
23. Maddrey WC. Hepatitis B – an important public health issue. Clin Laboratory 2001;47:51-5.
24. Fehér J, Lengyel G, Bálint T és a Multicentrikus Tanulmány Munkacsoport. Interferon-alfa-2b és ribavirin kombinált kezelés krónikus C hepatitisben. 100 beteg egy évig tartó kezelése során szerzett tapasztalatok. Orv Hetil 1999;140:1235-8.
25. Ramadori G, Mier V. Hepatitis C vírusfertőzés: 10 évvel a vírus felfedezése után. Eur J Gastroenterol Hepatol (magyar kiadás) 2001;5:176-82.
26. National Digestive Diseases Information Clearinghouse.
    Chronic hepatitis C: Current disease management. www.niddk.nih.gov/health/digest/pubs/chrnhepc/chrnhepc.htm
27. Boyer N, Marcellin P. Pathogenesis, diagnosis and management of hepatitis C. J Hepatol 2000;32(Suppl1.):98-112.
28. EASL International Consensus Conference on Hepatitis C. Consensus Statement. J Hepatol 1999;30:956-61.
29. Liang TJ, Rehermann B, Seeff LB, et al. Pathogenesis, natural history, treatment and prevention of hepatitis C. Ann Int Med 2000;132:296-305.
30. Larson AM, Carithers RL. Hepatitis C in clinical practice. J Int Med 2001;249:111-20.
31. Davis GL. Current therapy for chronic hepatitis C. Gastroenterology 2000;118(2Suppl.1):S104-14.
32. Cummings KJ, Lee SM, West ES, et al. Interferon and ribavirin vs interferon alone in the re-treatment of chronic hepatitis C previously nonresponsive to interferon: A meta-analysis of randomised trial. JAMA 2001;285:193-9.
33. Christensen E. Primary biliary cirrhosis (PBC) and primary sclerosing cholangitis (PSC): which treatments are of value? www.easl.ch/PGC/Erik@Christensen.pdf
34. Fong DG, Lindor KD. Future directions in the medical treatment of primary sclerosing cholangitis: the need for combination drug therapy. Am J Gastroent 2000;95:1861-2.
35. Poupon RE. Ursodeoxycholic acid for primary biliary cirrhosis: lessons from the past – issues for the future. J Hepatol 2000;32:685-8.
36. Nishio A, Keeffe EB, Ishibashi H, et al. Diagnosis and treatment of primary biliary cirrhosis. Med Sci Monit 2000;6:181-93.
37. Gluud C, Christensen E. Ursodeoxycholic acid for primary biliary cirrhosis. Cochrane Database Systematic Reviews 2002;(1):CD000551.
38. Al-Khalidi JA, Czaja AJ. Current concepts in the diagnosis, pathogenesis, and treatment of autoimmune hepatitis. Mayo Clin Proceed 2001;76:1237-52.
39. Heneghan MA, McFarlane IG. Current and novel immunosuppressive therapy for autoimmune hepatitis. Hepatology 2002;35:7-13.
40. van den Berg A.P. Autoimmune hepatitis: pathogenesis, diagnosis and treatment. Scand J Gastroenterol 1998;225:66-9.
41. Fernandes NF, Redeker AG, Vierling JM, et al. Cyclosporine therapy in patients with steroid resistant autoimmune hepatitis. Am J Gastroent 1999;94:241-8.
42. Czaja AJ. Drug therapy in the management of type 1 autoimmune hepatitis. Drugs 1999;57:49-68.
43. Obermayer-Straub P, Strassburg CP, Manns MP. Autoimmune hepatitis. J Hepatol 2000;32(Suppl.1):181-97.
44. Krawitt EL. Medical progress: autoimmune hepatitis. N Engl J Med 1996;334:897-903.
45. Hash RB. Hereditary haemochromatosis. J Am Board Family Practice 2001;14:266-73.
46. Smolarek C, Stremmel W. Therapy of Wilson disease. Z Gastroenterol 1999;37:293-300.
47. Powell LW, Subramaniam N, Yapp TR. Haemochromatosis in the new millenium. J Hepatol 1999;32(suppl.1):48-62.
48. Bacon BR. Hemochromatosis: diagnosis and management. Gastroenterology 2001;120:718-25.
49. EASL International Consensus Conference on Haemochromatosis. J Hepatol 2000;33:485-504.
50. Shimizu N, Yamaguchi Y, Aoki T. Treatment and management of Wilson’s disease. Ped Int 1999;41:419-22.
51. Gitlin N. Wilson’s disease: the scourge of copper. J Hepatol 1998;28:734-9.
52. Walshe JM. Treatment of Wilson’s disease: the historical background. QJM 1996;89:553-5.
53. Dahlman T, Westermark LLK, Hartvig P, et al. Long-term treatment of Wilson’s disease with triethylene tatramine dihydrochloride (trientine). QJM 1995;88:609-16.
54. Brewer GJ. Zinc acetate for the treatment of wilson’s disease. Expert Op Pharmacother 2001;2:1473-7.

alcoholic liver diseases, chronic B hepatitis, chronic C hepatitis, primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, autoimmune hepatitis, hemochromatosis, Wilson’s disease