LAM 2002;12(9):592-3.

SZERKESZTŐSÉGI KÖZLEMÉNYEK

A COX-2-gátlók lehetséges alternatívái

Új molekulák megjelenése lezárhatja a COX-2-gátlók körüli vitát

 

A nem szteroid gyulladásgátlók adását hosszú évek óta olyan kezelésnek tekintik, amellyel arthritisben csak gastroduodenalis toxicitás árán érhető el eredmény. A háttérben annak felismerése áll, amely szerint a nem szteroid gyulladásgátlók (NSAID) a ciklooxigenáz enzim inhibitorai, így csökkentik a prosztaglandinszintézist, előnyös hatásúak a gyulladásban lévő ízületekben, ugyanakkor kárt okoznak a gyomorban (1. ábra). Annak felfedezése, hogy az első esetben az erőteljesen indukálható ciklooxigenáz-2, míg az utóbbiban a konstitutív ciklooxigenáz-1 enzim játszik igen fontos szerepet, szelektív célpontot szolgáltatott a kezelésben. A ciklooxigenáz-2 (COX-2) -gátlók sikere részben ezen elképzelés elméleti egyszerűségének tulajdonítható. Az elmélettől a megvalósításig megtett út azonban a vártnál elkerülhetetlenül nehezebb, és az egyik vitatott kérdést az előző szerkesztőségi közlemény szerzői ismertették.1 A celecoxibkezelés arthritisben végzett hosszú távú biztonságossági vizsgálatának (CLASS) kudarca inkább a vizsgálat megtervezésével, mint a ciklooxigenáz-gátlók hatásának elmaradásával magyarázható. Ezen hatóanyagok más hiányosságai azonban alkalmasint több figyelmet érdemelnek, különösen az, hogy indikációjukat sohasem leszünk képesek kiterjeszteni a NSAID-okra jellemző fájdalom- és arthritiscsökkentő hatáson túl, mert a fejlesztés célja csupán ezek hatásának szelektívebb megvalósítása volt.

1. ábra. Az arachidonsav-metabolizmus útvonalai. A konstitutív ciklooxigenáz-1 (COX-1) és az erősen indukálható ciklooxigenáz-2 (COX-2) által egyaránt termelt prosztaglandinok a gyomornyálkahártya-védelemben és a gyulladásos reakciókban egyaránt részt vesznek. A ciklooxigenáz-2-gátlóknak nincs toxikus hatása a gastroduodenalis nyálkahártyára, mivel a gyomorban a prosztaglandinok fő forrása a ciklooxigenáz-1 működése. Az arachidonsavat a mérsékelten indukálható 5-lipoxigenáz (5-LO) enzim is bontja, aktiválódása az 5-lipoxigenáz-aktiváló proteintől (FLAP) is függ, aminek eredményeként a kemoattraktív leukotrién (LT) -B4 és számos olyan termék képződik, amelyek a gyulladás sejtes mechanizmusaiban játszanak szerepet. A nem specifikus ciklooxigenáz-gátlás hatására fokozódik az 5-lipoxigenáz-termékek szintézise, ami a gyulladásos és a gastrointestinalis toxicitást is növelheti, ezért a kettős enzimgátlók nagyobb biztonságosságot és hatékonyságot biztosíthatnak. Hasonló lehetőség adódik a nitrogén-oxid-donor enzimek esetében is, de más mechanizmusok eredményeként, mivel a nitrogén-oxid képes helyettesíteni a prosztaglandinok és mediátoraik hatását a nyálkahártya-védelemben, és képes szabályozni a gyulladás bizonyos folyamatait.7

Az arachidonsav-metabolizmus útvonalai.

Megjelentek viszont olyan hatóanyagok, amelyek révén nem csupán a COX-2-gátlók biztonságossága érhető el, hanem kibővíthető az indikációs kör és növekedhet a hatékonyság is. Nagy figyelmet fordítanak a nitrogén-oxid-donor NSAID-okra, amelyeknek fejlesztését annak felismerése serkentette, hogy számos gastroduodenalis védelmi mechanizmus létezik, és a nitrogén-oxid ugyanazokat a gastroduodenalis védő- mechanizmusokat képes stimulálni, mint a prosztaglandinok.2 Ezeket a gyógyszereket nemrég ciklooxigenáz-gátló nitrogén-oxid-donoroknak nevezték el.

A NSAID-ok további járulékos hatásainak megismerését követően egy másik gyógyszercsoport is megjelent. Több vizsgálatban kimutatták, hogy NSAID-ok okozta ciklooxigenáz-gátláshoz gyakran társul az 5-lipoxigenáz enzim eredetű leukotrién (LT) B4 fokozott termelődése, valószínűleg egyszerű szubsztrátsönt miatt (1. ábra).3, 4 Az állatkísérletek eredményei szerint a ciklooxigenáz és az 5-lipoxigenáz együttes gátlói nem okoznak a nem szelektív ciklooxigenáz-gátlókéhoz hasonló gyomornyálkahártya-toxicitást.4 A korábban kifejlesztett kettős hatású enzimgátlók az intracelluláris redoxipotenciál megváltoztatása révén fejtették ki a hatásukat, de ez lehetett a májtoxicitás hátterében álló mechanizmus is, ami miatt ezen hatóanyagok első generációjának fejlesztését leállították.4 Nemrégiben állították elő a licofelont, amely nem befolyásolja a redoxipotenciált, és kiegyensúlyozott kettős enzimgátlást ér el mint szubsztrátkompetitor.4

Mindkét gyógyszercsoportról egyre több humán vizsgálati eredmény jelenik meg. A ciklooxigenáz-gátló nitrogén-oxid-donorok gastroduodenalis hatásairól megjelent bizonyítékok szerint jelentős mértékben csökkent az akut gastroduodenalis és a vékonybél-károsodás a nitrogén-oxid-donor naproxen alkalmazásakor a hagyományos naproxennel szemben.5 Hogy ez a nitrogén-oxid-donor tulajdonságának tulajdonítható-e vagy sem, még nem tisztázott. Endoszkópos humán vizsgálatban igazolták, hogy a kettős enziminhibitor licofelon nem okoz a NSAID-okra jellemző gastrointestinalis toxicitást.6 Ebben az esetben sem ismert, hogy a hatás a ciklooxigenáz és az 5-lipoxigenáz kiegyensúlyozott gátlásának, vagy más mechanizmusnak tulajdonítható. Mivel a nitrogénoxid-donorok nem szteroid gyulladásgátlók, valamint a ciklooxigenáz és 5-lipoxigenáz kettős enzimgátlók védőmechanizmusokon (a nitrogén-oxid felszabadításán, illetve a 5-lipoxigenáz gátlásán) keresztül fejtik ki hatásukat, és nem a ciklooxigenáz-1-gátlás okozta toxicitás elkerülése révén – ami a ciklooxigenáz-2-gátlókra jellemző –, lehetséges, hogy a csökkent toxicitás biztosítható lenne azoknak a betegeknek az esetében is, akik kardioprotektív dózisban acetilszalicilsavat szednek.7, 8

Várnunk kell még a ciklooxigenáz-inhibitor nitrogén-oxid-donorok hatékonysági vizsgálatainak eredményeire humán arthritisben. A licofelon hatékonyságáról már vannak bizonyítékaink, amelyeket nem gyengített meg az a vizsgálat, amelyben a licofelonnak nem volt szignifikánsan kedvezőbb hatása a valószínűtlenül magas placebohatás miatt.9 Még izgalmasabb annak a lehetősége, hogy a nitrogén-oxid-donor NSAID-ok, valamint a ciklooxigenáz és 5-lipoxigenáz kiegyensúlyozott gátlói olyan hatékonysági előnyökkel rendelkeznek, amelyek kibővíthetik a NSAID-kezelést. A nitrogén-oxid összetett hatások révén befolyásolja a gyulladást, képes azt serkenteni és gátolni is. Állatkísérletekben kimutatták, hogy a ciklooxigenáz-gátló nitrogén-oxid-donoroknak kiterjedtebb a gyulladásgátló hatása a NSAID-okhoz képest, és ennek eredményeként elképzelhető bázisszerekre jellemző hatásuk.2 A licofelonnak is lehet bázisszerekre jellemző hatása a kollagenáz és az interleukin-1-felszabadulás gátlása révén.8 A licofelon 5-lipoxigenázt gátló képessége alapján felvetődik, hogy ennek a gyógyszernek kedvező hatása lehet gyulladásos bélbetegségben és psoriasisban, amelyekben a neutrophil granulocyták infiltrációja meghatározó a gyulladásos folyamatban, vagy amely betegségekben más lipoxigenáz termékek fokozott termelődése áll a középpontban, például asthmában.10

Érdekes és izgalmas alternatívák állnak tehát előttünk, egyelőre azonban a ciklooxigenáz-gátlók vagy a profilaktikusan adott protonpumpagátlók jelentik a reális lehetőségeket. Mindkét stratégia kutatása jóval nagyobb tömegű adatot eredményezett, mint korábban bármely NSAID esetében. Bár nagyon fontos az információtorzulás megvilágítása,1 ugyanolyan fontos felismerni azt, hogy minél több adatot ismerünk, annál több kérdés merülhet fel, és az információk hiánya ugyanolyan sok illúziót táplálhat, mint a részrehajló közlés. Így például néhány kis statisztikai erejű vizsgálat alapján feltételezhettük – valószínűleg hibásan –, hogy a paracetamol ugyanolyan hatékony, mint a NSAID-ok.11, 12 Mindenesetre, bár jelenleg a ciklooxigenáz-2-gátló kezelés és a protonpumpagátlókkal végzett profilaxis van a középpontban, egyre közelebb kerülnek jövőbeni versenytársaik.

MM Skelly, lecturer in gastroenterology
(maeve.skelley@nottingham.ac.uk)

CJ Hawkey, professor
Division of Gastroenterology, University Hospital Nottingham, Queen’s Medical Centre, Nottingham NG7 2UH
(cj.hawkey@nottingham.ac.uk)

 

CJ Hawkey kutatási támogatásban és honoráriumban részesült a következő cégektől: AstraZeneca, Alizyme, Boehringer Ingelheim, Boots Healthcare, GlaxoWellcome, Merck, Merckle, NicOx, Novartis, Parke Davis, Pfizer/Pharmacia, Searle, SmithKline Beecham és Wyeth Lederle.

  1. Juni P, Rutjes AWS, Dieppe PA. Are selective COX-2 inhibitors superior to traditional NSAIDs? BMJ 2002;324:1287-8.
  2. Cicala C, Ianaro A, Fiorucci S, Calignano A, Bucci M, Gerli R, et al. NO-naproxen modulates inflammation, nociception and downregulates T cell response in rat Freund’s adjuvant arthritis. Br J Pharmacol 2000;130:1399-405.
  3. Hudson N, Balsitis M, Everitt S, Hawkey CJ. Enhanced gastric mucosal leukotriene B4 synthesis in patients taking non-steroidal anti-inflammatory drugs. Gut 1993;34:742-7.
  4. Laufer S. Redox-inhibitors: discovery and development of ML3000. Inflammopharmacology 2001;9:101-12.
  5. Hawkey C, Jones JIW, Atherton CT, Skelly MM, Bebb JR, Fagerholm U, et al. Gastrointestinal safety of AZD 3582: a new chemical entity with a novel multi-pathway mechanism of action. Abstract 446. Gastroenterology 2002;122(4):a446
  6. Palmer RH, Bias P, Buchner A, Elsaesser R. Licofelone (ML 3000) an inhibitor of COX-1, COX-2 and 5-LO is associated with less gastric damage than naproxen and is similar to placebo in man. Abstract 445. Gastroenterology 2002;122(4): a445.
  7. Fiorucci S, Distrutti E, Mencarelli A, Palazzetti B, Nzepa Sietchiping F, Federici B, et al. A dual cyclo- and lipo-oxygenase inhibitor, ML3000 spares gastric mucosa in aspirin-treated rats. Gut 2001;49(SIII)(2627).
  8. Jovanovic DV, Fernandes JC, Martel-Pelletier J, Jolicoeur F-C, Reboul P, Laufer S, et al. In vivo dual inhibition of cyclooxygenase and lipoxygenase by ML-3000 reduces the progression of experimental osteoarthritis. Arthritis Rheum 2001;44:2320-30.
  9. Reginster JY. ML3000, recent clinical trials: a broader view of inflammatory processes. EULAR Prague, 15th June 2001 Satellite Symposium. Ulm: Merckle/EuroAlliance, 2001.
  10. Abraham WM, Laufer S, Tries S. The effects of ML 3000 on antigen-induced responses in sheep. Pulm Pharmacol Ther 1997;10:167-73.
  11. Bradley JD, Brandt KD, Katz BP, Kalasinski LA, Ryan SI. Comparison of an antiinflammatory dose of ibuprofen, an analgesic dose of ibuprofen, and acetaminophen in the treatment of patients with osteoarthritis of the knee. N Engl J Med 1991;325:87-91.
  12. Geba GP, Weaver AL, Polis AB, Dixon ME, Schnitzer TJ. Efficacy of rofecoxib, celecoxib, and acetaminophen in osteoarthritis of the knee: a randomized trial. JAMA 2002;287:64-71.

BMJ 2002;324:1289-90.