LAM 2002;12(9):590-2.

SZERKESZTŐSÉGI KÖZLEMÉNYEK

Jobbak-e a szelektív COX-2-gátlók a hagyományos, nem szteroid gyulladásgátlóknál?

A CLASS helyes elemzése alapján ez nem állítható

Feltételezés szerint a szelektív ciklooxigenáz-2 (COX-2) -gátlók, így a celecoxib (Celebrex) és a rofecoxib (Vioxx) használata esetén kisebb a gastrointestinalis szövődmények kockázata, mint a hagyományos, nem szteroid gyulladásgátlók alkalmazásakor.¹ 2000 szeptemberében a JAMA-ban megjelent az arthritis tartós celecoxibkezelésének biztonságossági vizsgálata, ismertebb nevén a CLASS.² A gyakran idézett és széles körben terjesztett vizsgálat eredményeiből azt a következtetést vonták le, hogy a COX-2-gátló használata esetén kisebb volt a szövődmények incidenciája, mint a hagyományos, nem szteroid gyulladásgátlók alkalmazásakor. Sokkal kisebb nyilvánosságot kaptak azonban a következtetést megkérdőjelező kritikák.

A CLASS három ágból állt, amelyben napi 800 mg celecoxibot, napi 2400 mg ibuprofent és 150 mg diclofenacot hasonlítottak össze arthrosisban vagy rheumatoid arthritisben szenvedő betegeken. A két fő vizsgálati szempont a kezelés első hat hónapjában jelentkező súlyos klinikai képpel járó, felső gastrointestinalis fekély eredetű szövődmények (vérzés, perforáció vagy szűkület) és a tüneteket okozó fekély kialakulása volt – ezek incidenciáját hasonlították össze a celecoxib és valamelyik hagyományos, nem szteroid gyulladásgátló esetén (1. ábra). Azt a következtetést vonták le, hogy a hagyományos, nem szteroid gyulladásgátlókhoz képest a celecoxib esetében „a tüneteket okozó fekély és a fekély eredetű szövődmények kombinált incidenciája kisebb volt”.³ A vizsgálatot a celecoxib gyártója, a Pharmacia finanszírozta.

1. ábra. A fő eredmények a megjelent közleményben (fent) és az előre meghatározott protokoll szerinti elemzés alapján (lent). A fekély eredetű szövődményeknek az FDA által előre megadott módosított definíciója szigorúbb kritériumokat tartalmazott a súlyos gastrointestinalis vérzés esetében. A p-értékek logaritmusos rangsorolási próbákból származnak. (NS: nem szignifikáns)

A Washington Postban 2001 augusztusában megjelent cikk,³ és a JAMA-ban 2001 novemberében közölt két tudományos levél szerzői^{4, 5} felhívták a figyelmet arra a tényre, hogy az egyesült államokbeli Food and Drug Administration (FDA) rendelkezésére bocsátott teljes dokumentáció ellentmond ennek a következtetésnek. A CLASS-ról szóló közleményben² két különálló és hosszabb időtartamú vizsgálat első hat hónapja eredményeinek kombinált elemzéséről számoltak be. Ezen vizsgálatok protokolljai jelentős mértékben különböztek a közleményben megjelentektől a vizsgálati tervezésben, a kimeneteli végpontokban, a követés időtartamában és az elemzés módjában.

Eredetileg két összehasonlítást terveztek: a celecoxib hatását az ibuprofenével és a diclofenacéval akarták összevetni. Az FDA aggályát fejezte ki abban a tekintetben, hogy a szelektív COX-2-gátlók befolyásolhatják a COX-2 kedvező hatásait a fekély gyógyulásában.⁶ Ennek hatására hosszú távon felszaporodhatnak a figyelmeztető tünetek nélkül kialakuló, fekéllyel kapcsolatos szövődmények.⁴ Ezért az előre meghatározott elsődleges kimeneteli szempont mindkét vizsgálatban a fekély okozta szövődmények, és a tüneteket nem okozó fekély előfordulása volt, míg a követés maximum 15, illetve 12 hónapig tartott.^{7, 8}

Kétlépcsős vizsgálatot terveztek az egyes típusú hiba kiküszöbölésére: a celecoxib és nem szteroid gyulladásgátlók együttes összehasonlítása után el kellett végezni a celecoxib párosított összehasonlítását mindkét nem szteroid gyulladásgátlóval külön-külön is. A protokollban egyértelműen rögzítették, hogy a celecoxib csak akkor tekinthető előnyösebb hatásúnak a hagyományos, nem szteroid gyulladásgátlókénál, ha mind az együttes, mind a párosított összehasonlítás eredménye statisztikailag szignifikáns a fekély eredetű szövődmények tekintetében.⁷

Az előre meghatározott protokoll szerint végzett elemzés hasonló eredményeket hozott a fekéllyel kapcsolatos szövődmények esetében az összehasonlított csoportokban (1. ábra).^{7, 8} A vizsgálatok második felében jelentkező fekély eredetű szövődmények majdnem minden esetben a celecoxibot szedőkön léptek fel (2. ábra). Ha a fekéllyel kapcsolatos szövődmény módosított definícióját alkalmazták (amit az FDA előre megadott), nem szignifikáns előnyt tapasztaltak a diclofenac javára (1. ábra).^{7, 8} Ezek az eredmények egyértelműen ellentmondanak a közölt következtetéseknek.² Az eredmények már a kézirat benyújtása idején rendelkezésre álltak, azonban sem a közleményben nem hivatkoztak azokra,² sem a JAMA szerkesztőségének nem jelezték azokat.⁹

2. ábra. Fekély eredetű szövődmények Kaplan–Meier-féle becslése a hagyományos definíciót alkalmazva. A 12 hónap utáni eredményeket nem ábrázoltuk, mert ezt követően fekély eredetű szövődmény nem alakult ki. Lu (2001) közleményéből átvéve.⁷

Két kérdés okoz aggodalmat. Az egyik az, hogy a szerzők súlyos szabálytalanságokra adott magyarázatai nem kielégítők.⁹ Nem tudták megindokolni a vizsgálati terv, a kimenetel és az elemzés utólagos módosítását, és nem tudtak meggyőző érveket felhozni arra, hogy miért csak az első hat hónapos követést vették figyelembe. Azzal érveltek, hogy a vizsgálat későbbi szakaszában nagy és differenciált betegkiesés jelentkezett, aminek eredményeként a gastrointestinalis mellékhatásoktól szenvedő betegek száma csappant meg, elsősorban a nem szteroid gyulladásgátlókat szedő betegcsoportban, akiknek nagyobb volt a kockázata a fekéllyel kapcsolatos szövődményekre.⁹ Az állítással szemben a kiesett és a kezelést abbahagyó betegek abszolút száma – az összes vagy a gastrointestinalis nemkívánatos eseményeket figyelembe véve – fokozatosan nőtt anélkül, hogy hat hónap után hirtelen megemelkedett volna, és a visszalépők aránya nagyjából állandó maradt a különböző terápiás csoportokban a követés teljes ideje alatt. Ráadásul nem volt megbízható bizonyíték arra, hogy gastrointestinalis nemkívánatos események kockázati tényezőt jelentettek volna a fekéllyel kapcsolatos szövődmények szempontjából.^{7, 8}

A másik probléma az, hogy az eredeti közleményben leírt félrevezető adatokat² széles körben terjesztik és elfogadják. A kiadótól körülbelül 30 000 CLASS különlenyomatot igényeltek (W. Bartolotta, személyes közlés), és a tudományos idézettségi mutató alapján végzett keresés szerint 169 közleményben hivatkoznak rá, ami közel tízszer több, mint az ugyanabban a lapszámban megjelent bármelyik közlemény esetén. A széles körű terjesztéssel és idézéssel párhuzamosan a celecoxib eladásából származó bevétel a 2000-ben elért 2623 millió dollárról 3114 millió dollárra nőtt 2001-ben.¹⁰

A protokoll utólagos megváltoztatásával nyert túlságosan optimista rövid távú eredményeket úgy közölni és terjeszteni, hogy két olyan hosszú távú vizsgálat kiábrándító eredményeit elhallgatják, amelyekben sok önkéntes vett részt, félrevezető. Míg a CLASS körüli gondok egy részéről a BMJ Hírek rovatában¹¹ és más szaklapokban is szó esett, senki sem gondolta, hogy a vizsgálat mennyire megtévesztő,² és a szerzők mennyire tévesen ítélték meg az eredményeket.⁹ Ráadásul a CLASS eredményeire még ma is sok olyan orvos támaszkodik, akikhez a hibák híre nem jutott el. Tapasztalatunk szerint a többség még mindig az eredeti közleményben leírt eredményeket hiszi valósnak.² Így például a 2001 decemberében Bernben (Svájc) rendezett arthrosis workshop 58 résztvevőjének többsége nem tudott arról, hogy a CLASS eredményei súlyosan torzítottak.

A CLASS-szal szemben² a megtervezésében és kimenetelében hasonló VIGOR vizsgálatban¹² egyértelmű kedvező hatást tapasztaltak egy másik szelektív COX-2-gátló, a rofecoxib javára a hagyományos, nem szteroid gyulladásgátlókkal összehasonlítva. Az ellentmondásra négy különböző szempont alapján kínálkozik magyarázat. Egyrészt a CLASS vizsgálatban a betegek körülbelül 20%-a acetilszalicilsavat is szedett (a VIGOR-ban nem). Másrészt a VIGOR vizsgálatban a naproxent használták összehasonlításra, nem a diclofenacot (amelynek erősebb COX-2-szelektivitása van¹). Harmadrészt a CLASS-ban a szokásosnál nagyobb dózisban adták a celecoxibot, és végül a rofecoxibnak jóval nagyobb a COX-2-szelektivitása, mint a celecoxibnak.¹

A jelen helyzetben két teendőnk van. Egyrészt „gyártófüggetlen”, az egyéni betegadatokon alapuló metaanalízist kell végezni minden nagy betegszámú, közölt vagy nem közölt, szelektív COX-2-gátlókkal végzett hosszú távú vizsgálat bevonásával. Másrészt a CLASS vizsgálat félrevezető adatainak széles körű elterjedését azzal kell ellensúlyozni, hogy az eredeti protokoll szerint végzett újraelemzés eredményeit hasonlóan széles körben elterjesztjük. Amennyiben ez nem történik meg, a gyógyszeripar nem fogja szükségét érezni annak, hogy rendbe hozza a dolgokat sem ebben, sem a jövőben felmerülő esetekben.

Peter Jüni, senior research fellow
Departments of Rheumatology, and Social and Preventive Medicine, University of Berne, 3010 Berne, Switzerland (peter.juni@insel.ch)

Anne WS Rutjes, research fellow
Department of Clinical Epidemiology and Biostatistics, Academic Medical Center, University of Amsterdam, PO Box 22700, 1100 DE Amsterdam, Netherlands

Paul A Dieppe, professor of health services research
MRC Health Services Research Collaboration, Department of Social Medicine, University of Bristol, Bristol BS8 2PR

PJ-t a Swiss National Science Foundation, AR-t a Netherlands Organisation for Scientific Research és PD-t a UK Medical Research Council támogatta.
Köszönjük Barker Bausell, Jiri Chard és Matthias Egger hasznos tanácsait, és Wanda Bartolotta információit arról, hogy a JAMA hány különlenyomatot adott ki.

BMJ 2002;324:1287-8.