LAM 2002;12(5):322-6.

ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK

Rendszeres összefoglaló: Perifériás neuropathia

Richard A. C. Hughes

A perifériás neuropathia gyakori, sokszor a beteg életét megnehezítő, néha csökkent teljesítőképességet vagy akár halált okozó betegség. Prevalenciája a populációban 100 000 főre körülbelül 2400 (2,4%), és az életkor előrehaladtával eléri a 8000/100 000 főt (8%)¹. Európában a leggyakoribb oka a diabetes mellitus, amely fájdalmas neuropathiát, csökkent teljesítőképességet eredményező lábfekélyeket, és autonóm neuropathia révén halált okozhat. A lepra még mindig előfordul Afrikában, Indiában és Délkelet-Ázsiában.

Ebben az áttekintő közleményben összefoglaltuk, hogy a családorvosok hogyan közelíthetik meg a diagnózist, és hogyan készíthetik fel a betegeket arra, ami a szakorvosi beutalás után majd vár rájuk.

Összefoglalás A perifériás neuropathia akut és krónikus formára, szimmetrikus polyneuropathiára és többszörös mononeuropathiára osztható. Az akut neuropathiák diagnosztikai sürgősségi állapotot jelentenek. A diabetes mellitus és a túlzott alkoholfogyasztás következtében kialakult neuropathia az alapellátásban diagnosztizálható. Neurofiziológiai vizsgálatokkal lehet elkülöníteni a neuropathia axonalis és demyelinisatiós formáját. Az axonalis neuropathiának több oka lehet. Az általános beteggondozás tartalmazza a lábápolást, a bokarögzítést és a neuropathiás fájdalom csillapítását.

Módszerek

Keresést végeztem a Medline adatbázisban 1991 januárjától 2001 szeptemberéig a „peripheral neuropathy” (perifériás neuropathia) és „guideline” (irányelv) kulcsszavakkal. Összesen 11 közleményt találtam, amelyek hasznos irányelveket tartalmaztak a diabeteses perifériás neuropathia diagnosztikájával és kezelésével kapcsolatban², de nem találtam irányelveket általában a perifériás neuropathia diagnózisáról és kezeléséről. Ebben a közleményben speciálisan a téma iránt érdeklődő neurológus szemszögéből foglaltam össze a generalizált perifériás neuropathia kezelésével kapcsolatos ismereteket. Az ajánlások kidolgozásakor figyelembe vettem a perifériás neuropathiával kapcsolatosan megjelent hivatalos irányelveket (lásd az ajánlott irodalomban), és a holland kórházi irányelvek nemrég megjelent felülvizsgálatát, amelyben rámutattak a gyakori okok tisztázásának fontosságra az elektrofiziológiai vizsgálatok elvégzése előtt³.

Diagnózis

A perifériás neuropathiában szenvedő betegek megváltozott érzékelést, fájdalmat, gyengeséget vagy a vegetatív idegrendszer zavarára utaló tüneteket panaszolva jelentkeznek orvosuknál. A klinikai tünetek széles skálán mozognak, és myelopathiára, radiculopathiára, izombetegségre vagy akár hyperventilatióra emlékeztethetnek. Társbetegség fennállása esetén nehezebb felismerni a neuropathiát. A tünetek általában előbb a láb, majd a kéz ujjain jelentkeznek, később proximalis irányba terjednek.

Könnyen felismerhető a distalis sorvadással és gyengeséggel, kiesett ínreflexekkel, kesztyű- és zokniszerű érzéskieséssel járó előrehaladott polyneuropathia klasszikus képe. A klinikai tünetek alapján elkülöníthető az akut szimmetrikus perifériás neuropathia, a krónikus szimmetrikus perifériás neuropathia és a többszörös mononeuropathia, mindegyik különböző differenciáldiagnosztikai kritériumok alapján.

Akut szimmetrikus perifériás neuropathia

Az akut szimmetrikus perifériás neuropathia ritka, de fontos kórkép, mivel leggyakoribb oka a Guillain–Barré-szindróma, amely halált okozhat. A táblázatban az egyéb okokat láthatjuk. A gyakori korai tünetek közé tartozik a légzőszervi vagy gastrointestinalis infekció után 1-2 héttel jelentkező distalis paraesthesia, és a distalisan vagy proximalisan jelentkező izomgyengeség. A reflexek klasszikus esetben hiányoznak, de a betegség első óráiban a reflexek megléte miatt sok beteget „hisztéria” diagnózissal küldenek el. Mihelyt a beteg járásképtelenné válik, és facialis vagy bulbaris gyengeség alakul ki, a diagnózis egyértelművé válik. A szenzoros és a motoros tünetek gyors progressziója miatt sürgősségi ellátásra van szükség. A légzési elégtelenség veszélye miatt a betegeket általában fel kell venni a kórházba. Gyors kezeléssel kell megállítani a kórfolyamatot, még mielőtt az axonkárosodás visszafordíthatatlanná válik.

Az akut súlyos generalizált neuropathia okai

Kiváltó ok Döntően motoros Kevert Döntően szenzoros Guillain–Barré-szindróma + + – Vasculitis – + – Diabetes mellitus – + + Gyógyszerek* – + + Porphyria + – – Diphtheria – + – Paraneoplasiás neuropathia – + + Akut idiopathiás szenzoros neuropathia – – + Súlyos betegség + + – * Például nitrofurantoin, vincristin, cisplatin és reverztranszkriptáz-gátlók.

A Guillain–Barré-szindróma akut gyulladásos demyelinisatiót eredményező polyradiculoneuropathia következménye, amelyet a Schwann-sejtek és a myelin ellen irányuló autoimmun reakció okoz. Az esetek egy része akut axonalis neuropathia következménye, ebben az esetben az axolemma glikolipid- komponense a célpont. Mindkét esetben immunglobulin intravénás alkalmazásával segíthető elő a gyógyulás, csökkenthető a hosszú távú munkaképtelenség, ez kényelmesebb megoldás is, mint a plazmacsere⁴. 2000-ben az egyik vizsgálatban kimutatták, hogy a szteroiddal végzett kombinált kezelés hatékonyabb, mint önmagában az intravénás immunglobulin, de a végső eredmények még váratnak magukra⁵.

Többszörös mononeuropathia

Az akut többszörös mononeuropathia ugyancsak neurológiai sürgősségi állapot, mivel leggyakoribb oka a vasculitis (1. keret). Az azonnali szteroidkezeléssel megelőzhető a további irreverzíbilis idegkárosodás. Ha a többszörös mononeuropathia olyan beteg esetében alakul ki, aki diagnosztizált kötőszöveti betegségben szenved (rheumatoid arthritis, szisztémás lupus erythematosus, polyarteritis nodosa vagy Churg–Strauss-szindróma), a háttérben vasculitist kell gyanítanunk. A kezelés alapját a szteroidok képezik, amit a súlyosságtól és a beteg általános állapotától függően cyclophosphamiddal lehet kiegészíteni.

1. keret. A többszörös mononeuropathia okai Vasculitis Primer szisztémás vasculitis   Polyarteritis nodosa   Churg–Strauss-szindróma (vasculitis eosinophiliával a vérben és asthmával) Szisztémás vasculitis kötőszöveti betegségekhez társulva   Rheumatoid arthritis   Sjögren-szindróma Perifériás idegekre korlátozódó vasculitis Egyéb okok Sarcoidosis Lymphoma Carcinoma Amyloid Többszörös kompressziós bénulás Metabolikus vagy toxikus neuropathiához társulva Örökletes neuropathia kompressziós bénulások iránti hajlammal

Néha a perifériás neuropathia a vasculitis első vagy egyetlen tünete. Ebben az esetben a vasculitist csak idegbiopsziával lehet diagnosztizálni^{6, 7}. A biopsziával kapcsolatos új vizsgálatok eredményei szerint az amyotrophia diabeticát a lumbosacralis plexus microvasculitise okozza. Akutan fájdalommal, gyengeséggel kezdődik, majd kialakul egyik vagy mindkét musculus quadriceps sorvadása^6–8.

Krónikus szimmetrikus perifériás neuropathia

A perifériás neuropathiák többsége krónikus, és több hónap alatt alakul ki. A háttérben álló ok megállapítása háromlépcsős kivizsgálást igényel. Az anamnézisben előforduló bármilyen belgyógyászati betegség jelentős lehet. A betegeket mindig ki kell kérdezni az alkoholfogyasztásról, a toxikus anyagokkal történt expozícióról (rovarirtók, oldószerek) és a gyógyszereikről. Alapos fizikális vizsgálatot kell végezni, beleértve az emlők és a nemi szervek vizsgálatát is, a háttérben meghúzódó carcinoma kizárására.

A neuropathia leggyakoribb okai meghatározhatók az anamnézis, a fizikális vizsgálat és az egyszerű 1. lépcsős vizsgálatok segítségével (2. keret). A neuropathia esetenként főként szenzoros jellegű, szubakut és ataxiával jár, amely sötétben rosszabbodik a vastag rostok működésének károsodása és a posturalis érzékelés elvesztése miatt. Ezt a tünetet okozhatja néhány gyógyszer (így például cisplatin), a háttérben álló daganatos betegség, Sjögren-szindróma vagy idiopathiás szenzoros neuropathia. Ha más családtagok is mutatnak hasonló tüneteket, ha előfordul pes cavus vagy karomujj, akkor a beteg öröklött motoros vagy szenzoros neuropathiában, vagy Charcot–Marie–Tooth-betegségben szenvedhet, amely általában autoszomális domináns módon öröklődik. A gyermekkori járászavar szintén veleszületett neuropathiára utal. Ha a neuropathia hátterében álló ok egyértelmű, és a klinikai kép is típusos, a kezelés – például diabetes mellitus vagy túlzott alkoholfogyasztás esetén – megkezdhető minden további vizsgálat nélkül.

2. keret. A perifériás neuropathia kivizsgálásának 1. és 2. lépcsője 1. lépcső Vizelet – cukor, protein Hematológia – teljes vérkép, vörösvérsejt-süllyedés, B12-vitamin, folsav Biokémia – éhomi vércukorszint, vesefunkció, májfunkció, TSH (thyroideastimuláló hormon) 2. lépcső Neurofiziológiai vizsgálatok – distalis és proximalis idegstimuláció Biokémia – szérumfehérje-elektroforézis, az angiotenzinkonvertáló enzim meghatározása a szérumban Immunológia – antinukleáris faktor, extrahálható nukleáris antigén elleni antitest (anti-Ro, anti-La), antineutrophil citoplazmatikus antigén elleni antitest Egyéb – mellkasröntgen

A kivizsgálás második lépcsője

Ha az első kivizsgálási lépcső alapján a neuropathia oka nem egyértelmű vagy a kép atípusos, a beteget ideggyógyászhoz kell küldeni. A második fázis legfontosabb eleme a neurofiziológiai vizsgálat (ábra). A szimmetrikus perifériás neuropathiák 80%-a axonalis eredetű, és az axonok fokozatos retrográd elhalása okozza. A maradék 20%-ban (demyelinisatiós neuropathiák) leginkább a myelinhüvely károsodik, bár a betegség előrehaladtával gyakran alakul ki az axon degenerációja. A többi második lépcsős vizsgálat (2. keret) egyszerű, ambulánsan végezhető, amelyekkel a perifériás neuropathia leggyakoribb okait tisztázhatjuk.

Izom akciós potenciáljai az izomhoz – például a musculus abductor pollicis brevishez – futó ideg distalis és proximalis stimulációja után. Minden egyes görbepár felső görbéje a distalis stimuláció utáni regisztráció. Az egészséges idegben a distalis motoros latencia rövid, és az idegben a vezetési sebesség gyors (>50 m/s). Demyelinisatiós neuropathiában a distalis motoros latencia meghosszabbodott, és az ideg vezetési sebessége az egészséges 80%-a alá csökkent. Axonalis neuropathiában az akciós potenciál csökkent, de a distalis motoros latencia és az ideg vezetési sebessége nem érintett. A multifokális rendellenességek normális vezetési sebesség mellett többszörös mononeuropathiára utalnak

A kivizsgálás harmadik lépcsője

A harmadik fázisú vizsgálatokat attól függően választjuk ki, hogy a neurofiziológiai vizsgálatok szerint a neuropathia demyelinisatiós vagy axonális eredetű.

Demyelinisatiós neuropathia

A demyelinisatiós neuropathia hátterében csak néhány ok állhat (3. keret). Ha a vezetési sebesség lassulása az összes ideget nagyjából egyformán érinti, a diagnózis valószínűleg a Charcot–Marie–Tooth-betegség demyelinisatiós formája (1-es típus). A betegek 70%-ában kimutatható a 17-es kromoszómán a perifériás idegi myelin 22 kDa-os proteinjét kódoló gén duplikációja. A duplikáció a fehérje fokozott expresszióját eredményezi. A klinikai kép a fordított pezsgősüveg lábbal együtt járó klasszikus pes cavustól változhat az alig észrevehető karomujjakig. Ugyanezen protein és más myelinfehérjék egyéb mutációi hasonló klinikai képpel járnak. Genetikai tanácsadás és praenatalis diagnosztika ajánlható.

3. keret. A krónikus demyelinisatiós neuropathia okai Charcot–Marie–Tooth-betegség 1-es típusa A Charcot–Marie–Tooth-betegség egyéb formái Örökletes hajlam a kompressziós bénulásokra Egyéb genetikai okok – például Refsum-kór, metachromasiás leukodystrophia Krónikus gyulladásos demyelinisatiós polyradiculoneuropathia Multifokális motoros neuropathia Paraproteinaemiás demyelinisatiós neuropathia   Monoklonális gammopathiával társulva, meghatározatlan jelentőséggel   Szoliter myelomához társulva

A demyelinisatiós neuropathiában szenvedő betegek körülbelül 10%-ában szérum-paraprotein mutatható ki. Bár ez néha szoliter plasmocytomához társul, a paraprotein általában jóindulatú. A leggyakoribb szindróma a lassan progrediáló, elsősorban szenzoros neuropathia IgMk típusú paraproteinnel. A paraprotein a myelinhez kötött glikoprotein szénhidrát epitópjai ellen irányuló autoantitest. Az antitest közvetlenül felelős a neuropathia kialakulásáért.

A szerzett demyelinisatiós neuropathia leggyakoribb formája a krónikus gyulladásos demyelinisatiós polyradiculoneuropathia, amely a populációban 100 000-ből két főt érint⁹. A betegség többnyire motoros jellegű, proximalis és distalis gyengeség egyaránt kialakul; lefolyása során relapszus és remisszió váltja egymást. A liquor fehérjekoncentrációja majdnem minden esetben emelkedett. A krónikus gyulladásos demyelinisatiós polyradiculoneuropathia diagnózisát a 3. keretben felsorolt egyéb okok kizárása után és a neurofiziológiai vizsgálat alapján állíthatjuk fel, amely multifokális rendellenességeket mutat parciális vezetési zavar mellett. Ennek következtében a proximalis stimuláció után az izmok összesített akciós potenciálja kisebb lesz, mint distalis stimulációt követően (ábra). Az idegekben zajló gyulladás és az immunterápiára adott reakció alapján feltételezhető, hogy autoimmun betegségről van szó. Nem áll rendelkezésünkre immunológiai diagnosztikai próba, de az utóbbi időben végzett vizsgálatsorozatokban a 28 kDa nagyságú P0 myelin glikoprotein elleni antitesteket az esetek legalább negyedében sikerült kimutatni, és azt is, hogy ezek kísérleti körülmények között demyelinisatiót okoznak¹⁰.

Krónikus axonalis neuropathia

Az axonalis neuropathia lehet szenzoros, vagy szenzoros és motoros jellegű. Számos oka lehet, amelyekre az anamnézisből vagy a fizikális vizsgálatból gyakran fény derülhet. A kivizsgálás harmadik lépcsőjében (4. keret) a ritkább belgyógyászati betegségeket lehet kimutatni, és azonosítani lehet azokat a cukorbetegeket, akiket az éhomi vércukorszint alapján nem szűrtek ki¹¹. Idegbiopsziát általában csak olyan súlyos neuropathiás esetekben érdemes végezni, ahol ez hatásos kezeléshez vezethet¹². Az egyik, 50 beteg részvételével végzett vizsgálatban a biopszia az esetek 70%-ában alátámasztotta a diagnózist, 60%-ban befolyásolta a kezelést, és tartós fájdalmat okozott 33%-ban¹². A biopsziát speciális központban érdemes végezni, és csak akkor, ha a diagnózis másképp nem állítható fel. A mintát általában a nervus suralisból veszik helyi érzéstelenítés után. A legvalószínűbb diagnózis a vasculitis.

4. keret. A perifériás neuropathia kivizsgálásának 3. lépcsője Vizelet – Bence–Jones-fehérje Biokémia – orális glükóztolerancia-teszt Liquor cerebrospinalis – sejtek, fehérjék, immunglobulin oligoklonális sávok Immunológia – HIV elleni antitestek, neuron elleni antitestek (Hu, Yo), antigliadin antitestek, angiotenzinkonvertáló enzim a szérumban, antigangliosid antitestek, myelinasszociált glikoprotein elleni antitestek Sjögren-szindróma vizsgálómódszerei – nyáltermelési sebesség, Schirmer-próba, bengálvörös-próba, biopszia a labialis nyálmirigyből Carcinoma, lymphoma vagy szoliter myeloma kutatása – csontvizsgálat, kismedencei ultrahangvizsgálat, hasi és mellkasi CT, mammográfia vagy pozitronemissziós tomográfia Molekuláris genetikai vizsgálatok – a perifériás ideg 22. myelinproteinjét kódoló gén duplikációja (a Charcot–Marie–Tooth-betegség 1-es típusának leggyakoribb oka) vagy deléciója (örökletes neuropathia kompressziós bénulásra hajlamosító formája); a connexin 32 mutációja (X-hez kötött Charcot–Marie–Tooth-betegség); PO gén mutációja (a Charcot–Marie– Tooth-betegség 1-es típusának másik oka) stb.

A kimerítő kivizsgálás után az esetek 25%-ában nem találnak egyértelmű okot a háttérben. Az ilyen krónikus idiopathiás axonalis neuropathia általában idősebb betegek esetében fordul elő, gyakran fájdalmatlan, döntően szenzoros és hosszúságfüggő. A betegeket meg lehet nyugtatni, hogy bár állapotuk roszszabbodhat, ez többnyire csak lassan megy végbe, és valószínűleg nem fog súlyosabb rokkantságot okozni¹³.

A fájdalom és a hőérzés elvesztése, valamint a spontán neuropathiás fájdalom, amit a beteg égő vagy szúró fájdalomként ír le, lehetnek az axonalis neuropathia uralkodó tünetei. Ezek a vékony myelinhüvelyű vagy myelinhüvely nélküli idegrostok degenerációjának következményei. A vékony rostokat érintő neuropathia néha úgy alakul ki, hogy a vastagabb rostok épek maradnak, és az idegvezetéses vizsgálatok nem mutatnak eltérést. Az ilyen esetekben a diagnózis általában a klinikai tüneteken és jeleken alapul. A kórismét bőrbiopsziával vagy az idegbiopsziás mintában a myelinhüvely nélküli rostok elektronmikroszkópos számlálásával támaszthatjuk alá.

A krónikus axonalis neuropathia olyan betegek esetében alakul ki, akik több szervet érintő öröklött betegségben szenvednek. Ezeknek a kórképeknek a diagnózisát az egyéb neurológiai és szisztémás tünetek sugallják. Az örökletes neuropathia izolált eseteit azonban, mint például a Charcot–Marie–Tooth-betegség axonalis formája (2-es típus), nehezen lehet felismerni^{14, 15}. Ebben a betegségben a tünetek gyermekkorban kezdődnek, pes cavus és karomujjak járulnak a képhez, de lehet, hogy csak közép- vagy időskorban derül rá fény. A családi anamnézis nem minden esetben informatív a látszólag nem érintett hozzátartozók vizsgálata nélkül. A betegség klinikai és genetikai szempontból heterogén, számos locus érintett. Molekuláris genetikai vizsgálatok a betegeknek csak nagyon kis részénél végezhetők.

Kezelés

A perifériás neuropathia minden belgyógyászati okát, például a diabetes mellitust vagy a B₁₂-vitamin-hiányt kezelni kell. Fontos, hogy felismerjük a krónikus gyulladásos demyelinisatiós neuropathiát, mert ez a betegség is kezelhető. Kezdetben általában kortikoszteroidokat alkalmazunk, mivel ez a legolcsóbb, de a betegség reagál az intravénás immunglobulinokra, a plazmacserére, és bizonyos immunszuppresszív gyógyszerekre is⁹. A ritkábbik változat, a multifokális motoros neuropathia intravénás immunglobulinokra és esetleg immunszuppresszív szerekre reagál, de a kortikoszteroidokra és a plazmacserére nem¹⁶. A krónikus idiopathiás axonalis polyneuropathiára specifikus kezelés jelenleg, sajnos, nem áll rendelkezésre.

A betegek gondozása

A megelőző és palliatív terápia tárházába tartozik a lábápolás, a fogyás, és megfelelő cipő, bakancs vagy boka-láb ortézisek használata. Súlyos alsóvégtag-gyengeség esetén járóbotra, mankóra vagy járókeretre lehet szükség. Legjobb, ha a segédeszközöket a fizioterápiás szakorvos írja fel, ugyanis adott esetben a karok gyengeségéhez is alkalmazkodniuk kell. Az egyszerű csuklósínezéssel segíthető a gyenge csukló extenziója. Az ujj- és kézgyengeség esetére kitalált bonyolultabb sínezőrendszerek általában ormótlanok, ezért ezeket ritkán alkalmazzák. A rokkant betegek multidiszciplináris munkacsoport segítségét igénylik, amelyhez foglalkozásterapeuta is tartozik, aki tanácsot adhat a speciális munkaeszközökre és háztartási berendezésekre vonatkozóan. Bizonyos gyógyszerek is hasznosak lehetnek. A sildenafil segíthet az erektilis impotencián. Nagy-Britanniában az NHS ezt megtéríti, ha a neuropathiát diabetes mellitus okozta.

További ajánlott irodalom Thomas PK, Ochoa J. Clinical features and differential diagnosis. In: Dyck PJ et al, eds. Peripheral neuropathy. Philadelphia: WB Saunders, 1993:749-74. Asbury AK, Thomas PK. The clinical approach to neuropathy. In: Peripheral nerve disorders. Oxford: Butterworth.Heinemann, 1995:1-28. Hughes RAC. Management of chronic peripheral neuropathy. Proc R Coll Physicians Edinb 2000;30:321-7. Sabin TD. Generalized peripheral neuropathy: symptoms, signs, and syndromes. In: Cros D, ed. Peripheral neuropathy. A practical approach to the diagnosis and management. New York: Lippincott, Williams and Wilkins, 2001: 3-20. Betegtájékoztató Guillain-Barré Syndrome Support Group (www.gbs.org.uk): Guillain–Barré-szindrómában, krónikus gyulladásos demyelinisatiós polyradiculoneuropathiában és ezekkel kapcsolatos betegségekben szenvedő betegek számára. Peripheral Neuropathy Trust (www.neuropathy.trust.org): A neuropathia minden típusáról, de főként a krónikus idiopathiás axonális neuropathiáról találhatók információk CMT United Kingdom (www.cmt.org.uk): A brit Charcot–Marie–Tooth-betegek csoportjának internetes oldala

A neuropathiás betegeknek fájdalmaik lehetnek, amely súlyossá válhat a szenzoros vagy motoros károsodás mértékétől függetlenül. A fájdalmas neuropathiát nem könnyű kezelni. A leghasznosabb gyógyszerek az antikonvulzív szerek, elsősorban a gabapentin és a carbamazepin, továbbá a triciklikus antidepresszívumok közül főként az amitriptylin. Az opiátszerű hatású tramadol hatásosságát véletlen besorolásos kontrollos vizsgálatokban igazolták¹⁷.

Köszönöm David Hughes-nek, Haider Katifinak, Michael O’Briennek, Mary Reilly-nek és Wolfgang Schady-nak, hogy elolvasták a kéziratot, és Kerry Millsnek az ábrát.
Érdekütközés: Richard A. C. Hughes a Cochrane Neuromuscular Disease Review Group koordinációs szerkesztője.

Department of Neuroimmunology, Guy’s Campus, Guy’s King’s, and St Thomas’s School of Medicine, London SE1 1UL
Richard A C Hughes, professor of neurology
richard.a.hughes@kcl.ac.uk

BMJ 2002;324:466–9