LAM 2001;12(2):116-7.

SZERKESZTŐSÉGI KÖZLEMÉNYEK

Adatgyűjtés a thrombocytaaggregáció-gátlókról: madártávlatból nézve

Más ismeretekkel kombinálva az áttekintéseknek is lehet meggyőző ereje

Az acetilszalicilsav hatékonysága a myocardialis infarctus és a stroke másodlagos megelőzésében széles körben elfogadott. Ezt az elvet támasztják alá a következő bizonyítékok: megállapították, hogy az acetilszalicilsav gátolja a ciklooxigenázt és a thrombocytaaggregációt; meghatározták, hogy a thrombocyta-ciklooxigenáz legfontosabb terméke a tromboxán-A₂, amely vazokonstriktor és thrombocytaagonista hatású; felfedezték, hogy az acetilszalicilsav irreverzíbilisen acetilálja a ciklooxigenázt, ezáltal kis dózisban kumulatívan gátolja a tromboxán-A₂ termelődését a preszisztémás keringésben; felfedezték, hogy fokozódik a tromboxán-A₂ bioszintézise az instabil angina ischaemiás epizódjai alatt; egyes kontrollos, prospektív, kettős vak vizsgálatokban kimutatták, hogy az acetilszalicilsav instabil anginában 50%-kal csökkenti a myocardialis infarctus előfordulását és a halálozást, függetlenül attól, hogy napi 75 mg, 324 mg vagy 1300 mg dózisban adják^{1, 2}.

E felfedezések nyomán Collins, Peto, Baigent és munkatársaik Oxfordban megszervezték az Antithrombotic Trialists Collaboration elnevezésű együttműködést azzal a céllal, hogy megosszák az ismereteket és áttekintő elemzéseket készítsenek a thrombocytaaggregáció-gátlók kontrollos vizsgálatairól. Az első beszámolókban a vizsgálatok főként az acetilszalicilsavra szorítkoztak, igazolták hatékonyságát akut érelzáródással járó kórképekben, így instabil anginában, és azt sugallták, hogy tiszta haszonnal alkalmazható a stroke másodlagos megelőzésében^3–5. A BMJ 2002. január 12-i számában Baigent és munkatársai további elemzésekről számolnak be⁶, bár a módszer egyik kritikusa kétségbe vonja, hogy mindez megérte a fáradságot⁷. (Lásd e szám előző cikkét!)

Mi hasznunk származik az áttekintő elemzésekből? Először is, összefoglalják a téma ismeretanyagát a gyakorló orvos számára, aki nem olvasta részleteiben az egyes vizsgálatokat. Továbbá évente értékelik az amerikai szakmai kollégium (American College of Chest Physicians) klinikai vizsgálatait⁸. Elősegíti az információ terjedését az Antithrombotic Trialists Collaboration kombinált végpontjának kialakítása – nem végzetes myocardialis infarctus, nem végzetes stroke és érbetegség eredetű halál –, valamint az adatok látható megjelenítése úgy, hogy az tükrözze a gyógyszerhatás mértékét és az adathalmaz nagyságát.

Sajátságos, hogy az acetilszalicilsavat továbbra is túl ritkán alkalmazzák olyan kórképekben, amelyekben hatékonyságát kellően bizonyították. A szóban forgó áttekintés egyik üzenete, hogy a perifériás érbetegségben szenvedő és az embóliás szövődmények szempontjából veszélyeztetett betegek számára is hasznos lehet az acetilszalicilsav. Vitatható azonban, hogy ezek az adatok önmagukban eleve kizárják-e a thrombocytaaggregáció-gátlók placebokontrollos értékelését e betegpopulációknál. Másrészt hasznosak lehetnek az áttekintések akkor, ha a gyógyszer hatékonysága és a kockázata közti egyensúly kritikus, és az egyes vizsgálatok adathalmazai túl kicsik ahhoz, hogy a kérdésre határozott választ adjanak. Például, miközben a thrombocytaaggregáció-gátlókkal megelőzhető a thrombosisos stroke, a szerek súlyosbítják az agyvérzést. Miután azonban a thrombosisos stroke a gyakoribb esemény, ez tiszta haszonná alakul. Amint az várható, a súlyos vascularis események abszolút csökkenése, bár szignifikáns, de kisebb az akut stroke-os betegek körében, mint az egyéb nagy kockázatú csoportokban. Harmadrészt, az áttekintések választ adhatnak másutt felállított hipotézisekre. Jó példa erre a jelen beszámolóban, hogy az acetilszalicilsav napi 325 mg-nál kisebb és nagyobb dózisokban hasonlóan hatékony.

Az instabil anginában végzett vizsgálatok eredményei dacára és a kis dózisú acetilszalicilsav alkalmazásának erős támogatottsága ellenére, egyes helyeken továbbra is fennáll az a meghaladott gyakorlat, hogy a stroke megelőzésében a nagy dózisokat részesítik előnyben. Talán az áttekintés rendezni fogja ezt a kérdést. Ezenkívül, az irodalom tele van az acetilszalicilsav hatásaival, olyan koncentráció mellett, amelyet ha sikerülne in vivo elérni – gyári dozírozást igényelne. Az áttekintés eredményei nyomatékosan alátámasztják, hogy a kis dózisú acetilszalicilsav kardioprotektív célra is alkalmazható. Végül, ha van olyan tudományos csoport, mint az Antithrombotic Trialists Collaboration, lehetőséget kínál a gyógyszergyártóknak, hogy tisztességes közvetítő révén vizsgálják a gyógyszerhatások heterogenitását egy adott csoporton belül, vagy, hogy olyan izgalmas, de költséges kérdésekkel foglalkozzanak, mint a ciklooxigenáz-2-gátlók szív- és érrendszeri kockázata⁹. Az ilyen gyakorlat a szabályozótestületek, az egészségügyi szolgáltatók és a fogyasztók érdekét is szolgálná.

Mégis: lehet-e ez az ismeretanyag félrevezető? Egyrészt a besoroláshoz, az ellenőrzéshez és kizáráshoz az adatválogatás retrospektív, és nem biztosították a besorolás titkosságát. Ezek az elemzések nem pótolják teljesen az egyes vizsgálatok kritikus áttekintését. Példa erre az acetilszalicilsav és dipiridamol kombináció tanulmánya a jelen beszámolóban. A szerzők felhívják a figyelmet arra, hogy a kombinációból származó többlethasznot nagymértékben befolyásolja egyetlen vizsgálat, az ESPS-2 eredménye. Tulajdonképpen pontosan ez volt várható: az eredeti dipiridamolkészítmény biohasznosulása korlátozott, és nem gátolta a thrombocytafunkciót. Nem meglepő, hogy hatástalannak bizonyult a klinikai vizsgálatokban¹⁰. Az átalakított vegyületnek, amit az ESPS-2 vizsgálatban nagy dózisban alkalmaztak, a biohasznosulása megjósolható, és ex vivo körülmények között gátolja a thrombocytaműködést¹⁰. Megkérdőjelezhető a döntés, hogy a két készítmény vizsgálatait kombinálják. Másik korlátozás a jelenlegi klinikai feladatokhoz mért jelentőség. Az áttekintések valószínűleg hasznosabbak voltak akkor, amikor az egyes klinikai vizsgálatokat a mainál kisebb esetszámmal végezték. Könnyen megfeledkezünk arról, hogy – nem megfelelően méretezett klinikai vizsgálatok miatt – tíz évig tartó bizonytalanság előzte meg az acetilszalicilsav kardioprotektív hatásainak igazolását. Ma viszont a gyakorló orvosnak a thrombocytaaggregáció-gátló kombinációk választékával kell szembenéznie. Az egyes vizsgálatokban az acetilszalicilsav, a clopidogrel és a dipiridamol hasonló hatékonyságáról számolnak be¹⁰.

Az áttekintés közvetett összehasonlításai segíthetnek abban, hogy elsőként az acetilszalicilsavat válaszszuk. Viszont azt, hogy mit válasszunk a lehetséges kombinációk közül és az egyéb gyógyszercsoportokkal mint a statinokkal való kölcsönhatások közül, a gyorsan elvégzett specifikus prospektív vizsgálatok eredménye fogja befolyásolni, nem pedig az áttekintések. A jelen áttekintés eredményei alátámasztják a parenteralis glükoprotein-IIb/IIIa-gátlók és az acetilszalicilsav kombinációjának hasznosságát is. Ez azonban már nem újdonság. Túlhaladottá tette az orális gátlószerek előre látható térnyerése. Az áttekintések ugyanakkor redukcionista, nehézkes eszközök. Nem valószínű, hogy képesek tisztázni az „acetilszalicilsav-rezisztenciát”, azt a jelenséget, amelynek okai közt szerepel a betegek együttműködésének hiánya, szerepelnek a gyógyszerkölcsönhatások és a ciklooxigenázfehérje genetikai variációi. Végül pedig, egyetlen áttekintés és egyetlen eredeti vizsgálat sem pótolhatja, hogy a gyakorló orvos tájékoztatáson alapuló tanácsokkal látja el a betegeit. Sokkal bonyolultabb arról dönteni, hogy alkalmazzunk-e acetilszalicilsavat myocardialis infarctus után annál a betegnél, akinek a közelmúltban fekélybetegsége és pangásos szívelégtelensége volt, mint a kardioprotektív klinikai vizsgálatokba beválasztott betegek esetében.

Összegezve, a thrombocytagátlókat vizsgáló csoport gyakorlata hasznosnak bizonyult közegészségügyi szempontból, amikor felhívta a figyelmet a thrombocytaaggregáció-gátlók, elsősorban az acetilszalicilsav hosszú távú alkalmazásának előnyeire. A gyakran túlságosan terjengős, bonyolult és látszólag ellentmondásos adatokat megszűrte a végső felhasználó, a gyakorló orvos számára. A gyakorlat, mint az ismeretszerzés bármelyik típusa, nem pontos és esetleg félrevezető. Viszont más forrásokból származó információkkal kombinálva valószínűleg meggyőző erejű.

Muredach Reilly instructor in cardiovascular medicine and experimental therapeutics

Garret A. FitzGerald Robinette professor of cardiovascular medicine
Center for Experimental Therapeutics, School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA
(garret@spirit.gcrc.upenn.edu)

BMJ 2002;324:59-60.