LAM 2001;12(1):8-17.

ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK

A D-vitamin biológiai és klinikai hatásai

dr. Lakatos Péter (levelező szerző/correspondent), dr. Speer Gábor
Semmelweis Egyetem, ÁOK, I. Belgyógyászati Klinika/Semmelweis University Faculty of Medicine, 1st Department of Internal Medicine;
H-1083 Budapest, Korányi Sándor u. 2/A
E-mail: lakpet@bel1.sote.hu

Érkezett: 2001. július 2. Elfogadva: 2001. október 24.

A magasabb rendű szervezetekben szteránvázas vegyületek képezik három nagy hormoncsoport alapvegyületeit, ezek a kortikoidok, a nemi hormonok és a D-vitamin. A legújabb irodalomban D-vitamin helyett inkább D-hormonról írnak, ugyanis a vitaminoktól eltérően a szervezet felnőttkorban kellő mennyiségben állítja elő, másrészt nem kofaktora semelyik enzimnek sem. A D-vitamint nem belső elválasztású mirigy termeli, az idegrendszerrel való kapcsolata sem jelentős, bár van (igaz, nem közvetlen) összefüggése a neurohumorális rendszerrel, a mellékpajzsmirigy hormonján keresztül.

A legújabb irodalomban D-vitamin helyett inkább D-hormonról írnak.

A szervezet D₂-vitaminhoz (ergokalciferol) táplálékkal (növények termelik), D₃-vitaminhoz (kolekalciferol) a 7-dehidrokoleszterin biohasznosulásával jut. A legfontosabb D₃-vitamin-forrás a halolaj, a tojáshéj és a máj, de számos más táplálék is tartalmaz D-vitamint. A 7-dehidrokoleszterin a bőrben a nap ultraibolya-sugárzásának (290–310 nm) hatására fotolitikus átalakulással (azaz nem enzimatikus úton) D₃-previtaminná konvertálódik, majd D₃-vitaminná izomerizálódik. Ezek után a májban folytatódik metabolikus aktivációja: a 25-ös szénatom hidroxilálódik, így alakul ki a 25-hidroxi-kolekalciferol [25-(OH)-D₃]. A hidroxilációt végző enzim a mitokondriális citokróm P-450 monooxigenáz (CYP27). Érdekes, hogy a CYP27 mutációja okozta úgynevezett cerebrotendinus xanthomatosisban szenvedőknél a 25-(OH)-D₃ szintjét normálisnak találták, amely egyéb hidroxilációs enzim létéről tanúskodik. A 25-hidroxiláció csak a D₃-vitamin-szinttől függ, így a 25-(OH)-D₃ plazmaszintje tökéletes jelzője a D-vitamin-háztartás állapotának. A második lépés a D₃-vitamin bioaktivációja, amelyet a vese 1-alfa-hidroxiláz (CYP1) enzime (a szintén mitokondriális citokróm P-450 monooxigenáz) végez. Így alakul ki az aktív D-vitamin-metabolit, az 1,25-dihidroxi-kolekalciferol vagy kalcitriol [1,25-(OH)₂-D₃] (1). Más szövetek is tartalmaznak 1-alfa-hidroxiláz enzimet, de ez az extrarenalis 1,25-(OH)₂-D₃-vitamin-forrás csak terhességben, illetve bizonyos ritkább betegségekben (sarcoidosis, tbc, granulomatosus betegségek, rheumatoid arthritis) aktivizálódik (1. táblázat), a plazmában magas 1,25-(OH)₂-D₃- és kalciumszintet eredményezve. Ha az 1-alfa-hidroxiláz génje az enzim működése szempontjából fontos ponton mutációt tartalmaz, akkor a beteg nem képes 1,25-(OH)₂-D₃-vitamint képezni (a D-vitamin-függő rachitis I. típusa alakul ki). A betegséget az alkalikus foszfatáz aktivitásának nagymérvű fokozódása, a szérum emelkedett parathormon- (PTH-) szintje, hypocalcaemia, hypophosphataemia, hypocalciuria, hypophosphaturia, valamint a plazma alacsony 1,25-(OH)₂-D₃-koncentrációja jellemzi.

1. táblázat. Hypercalcaemiához vezető jelentős extrarenalis 1-alfa-hidroxiláz-aktivitás különböző betegségekben

Sarcoidosis Silicosis Tébécé Wegener-granulomatosis AIDS Hodgkin-kór Candidiasis Lymphomák Lepra T-sejtes leukaemia Rheumatoid arthritis Seminoma

Az 1,25-(OH)₂-D₃ lebontását a mitokondriális 24-hidro-xiláz enzim végzi (ez is P-450) (CYP24), a végső termék a kalcitroiksav, amely biológiailag teljesen hatástalan. A D-vitamin szintézisét végző enzimekkel ellentétben ez az enzim minden D-vitamin-függő (target) szövetben jelen van. A D-vitamin katabolizmusának másik útja esetén az 1,25-(OH)₂-D₃ 1,25(R)-(OH)₂-23(S),26-laktonná alakul. Érdekes, hogy ez a vegyület anti-D-vitamin hatású, így egérben például gátolja a csontvelői mononukleáris sejtek 1,25-(OH)₂-D₃ okozta fúzióját. A legújabb vizsgálatok azt mutatják, hogy az 1,25-(OH)₂-D₃ 3-béta-hidroxil-csoportja 3-alfa-pozícióba is tud epimerizálódni. Ez az 1,25-(OH)₂-3-epi-D₃-átalakulás szövetspecifikus; ez az epimer sokkal lassabban bomlik le, így biológiai hatása tartósabb (2).

Az 1,25-(OH)₂-D₃-szint szabályozása

Az 1,25-(OH)₂-D₃-szintézis legfontosabb regulátorai a PTH, a kalcium, a foszfát és maga az 1,25-(OH)₂-D₃, de számos egyéb faktor is létezik, azonban ezek mind a fentieken keresztül befolyásolják a plazma 1,25-(OH)₂-D₃-koncentrációját. A hypocalcaemia önmagában stimulálja a vesében az 1-alfa-hidroxilázt [növelve így az 1,25-(OH)₂-D₃-szintet], míg a hypercalcaemia gátolja az enzimet, emellett stimulálja a 24-hidroxilázt. A PTH emeli az 1,25-(OH)₂-D₃-szintet, közvetlenül hat a vesében az 1-alfa-hidroxilázra. Hypoparathyreosisban a hypocalcaemia ellenére alacsony az 1,25-(OH)₂-D₃-szint. A PTH az aktív D-vitamin trophormonjaként is felfogható (3).

A metabolikus acidózis is befolyásolja, mégpedig kétféle módon az 1,25-(OH)₂-D₃-szintet. Egyrészt növeli a plazma ionoskalcium-szintjét a plazmafehérjék kalciumkötő képességének csökkentése révén, másrészt növeli a 24-hidroxiláz aktivitását, azaz az 1,25-(OH)₂-D₃ degradációját, illetve gátolja a PTH (többek között az 1-alfa-hidroxiláz) serkentő hatásait a vesén (2).

A PTH az aktív D-vitamin trophormonjaként is felfogható.

A táplálékkal felvett foszfát növeli az 1,25-(OH)₂-D₃-szintet és a vese 1-alfa-hidroxiláz-aktivitását. A hatásmechanizmus még ismeretlen, de annyi bizonyos, hogy a PTH-tól és a kalciumtól független, sőt, a korábbi feltételezésekkel szemben, nem függ a vese corticalisának foszfáttartalmától sem. Állatkísérletek bizonyítják az inzulin és az inzulinszerű növekedési faktor I (insulin-like growth factor I, IGF-I) D-vitamin-anyagcserére kifejtett pozitív hatásait. Ezek az anyagok különösen a PTH-nak az 1,25-(OH)₂-D₃-termelődésre kifejtett hatását erősítik (2).

Az 1,25-(OH)₂-D₃ is gátolja (feed-back) a saját szintézisét, védve a szervezetet a D-vitamin-intoxikációtól. D-vitamin-hiányos állatokban az 1-alfa-hidroxiláz-aktivitás maximális, míg a 24-hidroxiláz alacsony vagy mérhetetlen. D-vitamin-kezeléssel az utóbbi aktivitása növelhető. Az 1,25-(OH)₂-D₃ egyrészt közvetlen módon hat az enzimekre, másrészt azok mRNS-ének átíródását is befolyásolja, így például a 24-hidroxiláz-enzim génje két, úgynevezett VDRE-t (vitamin D responsive element) is tartalmaz, ami az enzim átíródásának szabályozását jelzi (4, 5). (A VDRE olyan része a génnek, amelyhez a D-vitamin kötődik, és azt szabályozza, hogy az illető gén „működjék”-e vagy sem.)

A D-vitamin transzportja

A D-vitamin és az összes hidroxilált metabolitja lipofil, jól kötődnek a plazma fehérjéihez és így is szállítódnak. A legfontosabb szállító a D-vitamin-kötő fehérje (vitamin D binding protein, DBP). A D-vitamin-kötő fehérje a májban szintetizálódik, és molárisan hússzor nagyobb koncentrációban kering a vérben, mint a D-vitamin-metabolitok mennyisége. Általában a D-vitamin-kötő fehérjének csak 5%-a telített D-vitaminnal, azaz normális körülmények között az összes D-vitamin és -metabolit fehérjekötött állapotban található. Ebben az állapotban kevésbé metabolizálódnak a májban, aminek az a következménye, hogy megnő a keringésben töltött félélet-idő. A D-vitamin-kötő fehérjéhez nem kapcsolódó D-vitamin-metabolitoknak viszont jobb a biológiai hasznosulása, és az úgynevezett szabadhormon-elmélet szerint a nem kötött szteroidok egyszerűen csak diffundálnak a D-vitamin-függő (target) sejtek membránján, vagyis a D-vitamin-kötő fehérjék mintegy védőhatásúak a D-vitamin-intoxikáció ellen (2).

A D-vitamin-kötő fehérjékhez kötődő D-vitamin a glomerulus membránján keresztül filtrálódik és a proximális tubulussejtjeinek megalinmediált receptorán keresztül endocytosissal kerül a sejtbe. Ez az az út, amivel a D-vitamin-kötő fehérjékhez kötődő 25-(OH)₂-D₃-at a vese az 1-alfa-hidroxiláz segítségével 1,25-(OH)₂-D₃-má aktiválja. A megalingén knock out egérnek (működésképtelenné tett génnel rendelkező állat) magas a vizeletben a 25-(OH)₂-D₃-ürítése, és számos, D-vitamin-hiányra jellemző tünet és csonteltérés mutatható ki nála. Ugyanakkor D-vitamin-kötő fehérje hiányában, annak ellenére, hogy D-vitamin-túlterhelés áll fenn, a vese 25-(OH)₂-D₃-felvétele csökken, így aktivációja is; ezáltal a szervezet védett a D-vitamin-intoxikáció ellen. A D-vitamin-kötő fehérje szintje májbetegségben, nephrosis szindrómában, malnutritióban csökken, terhességben és ösztrogénterápia során nő (2). Érdekesség, hogy a D-vitamin-kötő fehérjének eltérő variánsai is léteznek, egyes típusok előfordulását összefüggésbe hozták a 2-es típusú diabetes mellitussal. Az albumin és a lipoproteinek is fontos D-vitamin-kötő molekulák, azonban affinitásuk sokkal kisebb.

A D-vitamin receptora

A D-vitamin receptora (VDR) a sejtmagon belüli szteroidreceptor-, azon belül a thyroidreceptor-család tagja, amely a retinsav X-receptorával (RXR) – és számos más (ko)faktorral kapcsolódva – a ligandkötés után a szabályozott gén VDRE-régiójához kötődve befolyásolja annak működését (1. ábra). A VDR-gén a 12-es kromoszómán helyezkedik el. Szerkezete több részből épül fel, amelyek fontosak működésének megértéséhez. Ilyen az úgynevezett ligandkötő domén (LBD), amely az 1,25-(OH)₂-D₃-at köti meg. A li-gandkötés után a VDR/ligand komplex a nukleáris transzlokációs szignál (NLS) segítségével a sejtmagba kerül. A VDR-en az NLS-hely pontmutációi D-vitamin-rezisztens rachitist okoznak, ugyanis sérül a VDR/D-vitamin komplex sejtmagba való bejutása (transzlokációja). Majd a VDR/D-vitamin komplex a retinsav X-receptorával képez heterodimert, ez konformációváltozást idéz elő a VDR-ben, ami az aktivációjához szükséges. Ha a D-vitamin receptorának a retinsav X-receptorával kapcsolódó részei szenvednek pontmutációt, szintén D-vitamin-rezisztencia alakul ki (4).

1. ábra. A D-vitamin/VDR komplex hatásmechanizmusa; a genomikus és a nem genomikus (nem VDR-en keresztül történő, másodlagos hírvivőket aktiváló) útvonal bemutatása

A 25-(OH)2-D3-vitamin a vese 1-alfa-hidroxiláz enzime segítségével aktív formába kerül, majd nagyrészt a D-vitamin-kötő fehérjéhez kapcsolódik, azután bejut a sejtbe. A sejt citoplazmájában a D-vitamin-receptorhoz kapcsolódik (illetőleg inaktiválódik is, a 24-alfa-hidroxiláz útján). A D-vitamin/D-vitamin-receptor komplex a sejtmagba transzlokálódik, a receptor pedig foszforiláció és az aktivációsfaktor-hely szabaddá tétele útján aktiválódik. A sejtmagban a D-vitamin/D-vitamin-receptor komplex kapcsolódik a retinsav X-receptorával, valamint bekötődik a szabályozott gén promóter régiójának speciális szekvenciájához (VDRE) (az aktivációs helyhez számos aktivációs komplex is kapcsolódik). Ez a komplex elindítja az mRNS átíródását, és a szabályozott funkció beindul vagy gátlódik. Ez a D-vitamin genomikus hatásmódja. Egy másik, kevésbé ismert út a nem genomikus hatás, amelynél az aktivált D-vitamin eddig még ismeretlen receptoron keresztül jut be a sejtbe, és ott úgynevezett másodlagos hírvivőket kapcsol be, amelyek azután számos (foszforiláció útján aktiváló/inaktiváló) jelátvivő kaszkádrendszert bekapcsolva gyorsan jelentkező hatásokat váltanak ki. CYP1: 1-a-hidroxiláz enzim; CYP24: 24-hidroxiláz enzim; DBP: aktivált D-vitamint (és metabolitjait) kötő fehérje; DAG (diacil-glicerol), cAMP (ciklikus adenozin monofoszfát), IP3 (inozitol-trifoszfát): úgynevezett másodlagos hírvivők (second messenger); PKA (proteinkináz A), PKC (proteinkináz C), kazein-kináz, MAPK (mitogénaktivált proteinkináz), Raf és STAT (signal transducer and activator of transcription): jelátvivő rendszerek; VDR: D-vitamin-receptor; RXR: a retinsav X-receptora; AF: aktivációs faktor; VDRE: D-vitamin responsive element

A D-vitamin receptorának további fontos része a D-vitamin-kötő régió (DBD), amely a D-vitamin által szabályozott gének specifikus régióját (VDRE) ismeri fel és kötődik hozzá, egyeseket pozitívan, másokat negatívan szabályozva (2. táblázat). Számos nukleáris transzkripciós koaktivátor és komponens kapcsolódik még a VDR/RXR/ligand komplexhez, amelyek szükségesek a regulált gén transzkripciójához (4–6). Uraemiában gátlódik a VDR/RXR kapcsolódása a DNS-hez.

2. táblázat. A VDR/D-vitamin komplex által szabályozott gének

Pozitívan szabályozott gének Negatívan szabályozott gének Oszteokalcin PTH Oszteopontin Szialoprotein béta-3-integrin Proteinkináz A 24-hidroxiláz PTH-related peptid Calbindin Interleukin-2 p21 tumorszuppresszo   Proteinkináz C-gamma

A D-vitamin-receptor génjének mutációi herediter D-vitamin-rezisztens rachitist okoznak (HVDRR), amely csontmineralizációs zavart, a bélből csökkent kalciumabszorpciót, hypocalcaemiát és emelkedett kalcitriolszintet eredményez (kompenzatorikusan). Ezek a betegek csökkent vagy teljesen hiányos válaszszal rendelkeznek a D₃-, a D₂-vitamin vagy ezek 25-hidroxilált formáinak hatására.

A D-vitamin-receptort újabban mint tumorszuppresszort említik.

A D-vitamin-receptor fontosságát bizonyítja az a transzgenikus egérmodell, amelyben a VDR-gént „kiütötték” (knock out), azaz az újszülött egér nem rendelkezik D-vitamin-receptorral (7, 8). A D-vitamin-receptor nélküli egér csontjainak ásványianyag-tartalma mintegy 40%-kal alacsonyabb a kontrollokénál, az egér hypocalcaemiás, hypophosphataemiás, és gyakran jelenik meg hyperparathyreosis. Az 1,25-(OH)₂-D₃ szérumszintje ezekben az állatokban magas, gyakran jelentkezik alopecia, az ovariumok működése gátolt. Az egerek hamarabb elpusztulnak, azonban az összes fenti tünet kivédhető magas kalciumtartalmú diétával (rescue diet). Ez egyúttal a kalcium szerepét is jelzi a fenti folyamatokban.

Biológiai hatások

A D-vitamin legfőbb hatását a kalcium-anyagcserére fejti ki (3. táblázat). Az 1,25-(OH)₂-D₃ a vékonybélben közvetlenül segíti a kalcium felszívódását az enterocytákban (onnét a sejtek citoplazmáján és bazolaterális membránján keresztül a kalcium a keringésbe jut). Ez a hatás annál kifejezettebb, minél szegényebb a táplálék kalciumban. A foszfát felszívódását a Na-P_i kotranszporter expressziójának stimulálásán keresztül segíti (D-vitamintól függetlenül is folyik foszfátfelvétel). A D-vitamin a csontképzés esszenciális faktora, a csontmátrixfehérje-képzésen és az ásványi anyag beépítésén keresztül. Érdekes, hogy a 24-hidroxiláz-gén knock out egerekben is fennáll csontképzési defektus. Az 1,25-(OH)₂-D₃ a normális plazmakalcium- és -foszfát-homeosztázist a csont reszorpcióján keresztül is szabályozza, mégpedig az osteoclastogenesis és osteoclast-aktivitás fokozásával. A kalcium homeosztázisát a PTH és a D-vitamin szoros egységben re-gulálja: az 1,25-(OH)₂-D₃ gátolja a PTH szekrécióját és kontrollálja a mellékpajzsmirigysejtek növekedését. A D-vitamin hiánya a parathyreoida hyperplasiáját és szekunder hyperparathyreosist is okoz. Egyes feltételezések szerint a D-vitamin-receptor a primer hyperparathyreosis kialakulásának gátlásában is fontos szerepet játszhat, emiatt a D-vitamin-receptort újabban mint tumorszuppresszort említik (9). A vesében az 1,25-(OH)₂-D₃ növeli a kalcium reabszorpcióját és segíti a PTH-függő kalciumtranszportot a distalis tubulusokba.

3. táblázat. A D-vitamin biológiai hatásai

Szövet Sejttípus Hatás Vékonybél epithelium kalcium- és foszforabszorpció Csont osteoblast csontmátrixfehérjék szintézise, csontmineralizáció, az osteoclastogenesisre és osteoclast-aktivitásra ható mediátorok szintézise   osteoclast csontreszorpció Vese epithelium 1,25-(OH)2-D3-szintézis-gátlás, 24-hidroxiláz-serkentés Mellékpajzsmirigy fő sejtek sejtnövekedés és PTH-szintézis-gátlás Haematopoeticus szövetek myeloidsejt-prekurzorok az antiproliferáció és -differenciáció serkentése Immunrendszer monocyta és macrophag, lymphocyta antivirális/-bakteriális és tumorellenes hatás és a védekezés serkentése     immunszuppresszió Bőr keratinocyta, fibroblast, melanocyta, hajfolliculus, Langerhans-sejt antiproliferatív, a differenciáció serkentése Izom myoblast, simaizom antiproliferatív, a differenciáció serkentése Szív szívizom, pitvari myocyta antiproliferatív, a differenciáció serkentése     az ANF-szintézis gátlása Hasnyálmirigy béta-sejtek az inzulinszintézis/-szekréció serkentése Mellékvese a velőállomány sejtjei a katecholamin metabolizmusának kontrollja Agy hippocampus/neuronok regeneráció, az NGF- és neurotropinszintézis serkentése Porc chondrocyta antiproliferatív, a differenciáció serkentése Reproduktív szervek endometrium és myometrium, ovarium antiproliferatív, a folliculogenesis stimulálása   Sertoli-, seminiferus és tubulussejtek a funkció és a spermatogenesis serkentése Máj parenchymás sejtek a glikogén- és a transzferrinszintézis kontrollja, a regeneráció serkentése Tüdő pneumocyták (magzati) a surfactant-, foszfolipidszintézis és a pneumocytaérés serkentése Agyalapi mirigy hormontermelő sejtek a prolaktin- és a TRH-indukálta növekedési faktorok szintézisének stimulálása Pajzsmirigy folliculus sejtek a sejtműködés regulációja   C-sejtek a kalcitoninszintézis és a sejtfunkció gátlása Fog amelo-, odontoblast képződésük regulációja Daganatok*   antiproliferatív, a differenciáció serkentése *melanoma, leukaemia, osteo-, fibrosarcoma, adenoma, neuroblastoma, pancreas adenocarcinoma, hólyag-, emlő-, cervix-, prostata-, colon- és medullaris pajzsmirigy-carcinoma NGF: nerve growth factor, idegnövekedési faktor; ANF: pitvari natriureticus faktor; TRH: thyreotrop hormon

D-vitamin-hiányban anaemiát, csökkent csontvelő-cellularitást és extramedullaris erythropoesist írtak le. Kísérletekben a D-vitamin számos leukaemia-sejtvonal klonális expanzióját gátolja, sőt, a leukaemiás sejtek differenciálódását, azaz kevéssé malignus irányú átalakulását is serkenti, így a jövőben potenciális gyógyszerként szerepelhet a leukaemiák és más myeloproli-ferativ kórképek kezelésében (10, 11).

Az 1,25-(OH)₂-D₃ serkenti a macrophagok és az érett monocyták antibakteriális és tumorellenes funkcióját, fokozza a macrophagok életidejét, serkenti a hősokkfehérjék (HSP) szintézisét. A lymphocytákra szuppresszorként hat. Gátolja a B- és T-sejtek proliferációját, emiatt hatásos lehet autoimmun betegségekben (szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, sclerosis multiplex, 1-es típusú diabetes mellitus, transzplantációs kilökődés) (12). Sclerosis multiplexben (SM) D-vitamin-deficientiát írtak le, csökkent csontsűrűséggel és magas csonttörési gyakorisággal. Kísérletes autoimmun encephalomyelitisben (az SM modellje) D-vitamin-kezeléssel gátolni tudták a progressziót (13).

A D-vitamin potenciális gyógyszerként szerepelhet a leukaemiák és más myeloproliferativ kórképek kezelésében.

Régóta kísérleteznek a psoriasis D-vitamin-kezelésével. Egyes közlések szerint hatásosabb a kortikoszteroidoknál. Psoriasisban az úgynevezett antigénprezentáló sejtek aktivitása látható, amelyek növelik az aktivált T-sejtek számát a bőrben. Ezt gátolja a D-vitamin. Sclerodermában és melanomában is hatásos. A kezelés alapja a keratinocytákra, melanocytákra és fibroblastokra kifejtett antiproliferatív és differenciálódást serkentő, illetőleg immunoszupresszív és a bőr antigénprezentáló sejtjeit gátló hatása (14, 15). Herediter D-vitamin-rezisztens rachitisben szenvedők alopeciásak (amint említettük a VDR knock out egér modelljénél is). Ez a tény (valamint a haj follicularis sejtjeiben található VDR-expresszió) a D-vitaminnak a bőr- és hajfejlődésben játszott fontos szerepére utal.

D-vitamin-hiányban, krónikus veseelégtelenségben és az antikonvulzív szerek tartós szedése esetén [amely csökkenti a plazma 1,25-(OH)₂-D₃-koncentrációját], izomgyengeség és atrophia, izom-összehúzódási és -elernyedési nehézségek jelentkeznek. D-vitamin-hiányban cardiomegalia is észlelhető, mivel az 1,25-(OH)₂-D₃ befolyásolja a myocyták hypertrophiáját és a pitvari natriureticus faktor (ANF) elválasztását is. A D-vitamin analógjai jól hasznosíthatók a D-vitamin-dependens myopathiák kezelésében. Krónikus veseelégtelenségben a myopathiát és a csökkent balkamra-funkciót jól korrigálta az 1,25-(OH)₂-D₃-kezelés (2). A D-vitamin szerepet játszhat az ischaemiás szívbetegség kivédésében is, ugyanis a coronaria epithelsejtjeiben D-vitamin-receptorok találhatók, így az közvetlenül hat a szívizomsejtek működésére, másrészt D-vitamin-hiányban hozzávetőleg 20–30%-kal gyakoribbak az ischaemiás jellegű cardiovascularis események.

D-vitamin-hiányban hozzávetőleg 20–30%-kal gyakoribbak az ischaemiás jellegű cardiovascularis események.

Állatkísérletek szerint D-vitamin szükséges az inzulinszekrécióhoz; D-vitamin-hiányos egérben 48%-kal csökken az inzulinszekréció (16). D-vitamin-receptor a béta-sejtek felszínén is található. Az 1-es típusú diabetes mellitus állatmodelljében az inzulitis (a szigetsejtpusztulás első fázisa) kialakulása D-vitamin-kezeléssel gátolható, sőt, szigetsejt-transzplantációt követően, cyclosporinnal együtt adva, a kilökődést is megelőzi (17). D-vitamin-hiányos területeken a 2-es típusú diabetes mellitus, a glükózintolerancia és a metabolikus X-szindróma gyakrabban fordul elő; időskorban a 2-es típusú diabetes mellitus kialakulását D-vitamin-pótlással csökkenteni tudták (18). Az EURODIAB vizsgálat szerint gyermekkori D-vitamin-pótlás esetén csökken az 1-es típusú diabetes mellitus prevalenciája.

A központi idegrendszerben a D-vitamin serkenti az idegnövekedési faktor (nerve growth factor, NGF) szintézisét. Mivel az idegnövekedési faktor hiánya fokozza az idegsejtek apoptózisát (sejthalálát), felmerül az a lehetőség, hogy a D-vitamin jótékonyan befolyásolhatja az idegrendszeri degeneratív folyamatokat. A D-vitamin a petefészek ösztrogéntermelését is fokozza.

D-vitamin-hiányos területeken a 2-es típusú diabetes mellitus, a glükózintolerancia és a metabolikus X-szindróma gyakrabban fordul elő.

A D-vitamin sejtproliferációt gátló és sejtdifferenciálódást indukáló szerepét egyre nagyobb figyelem kíséri. A kezdeti epidemiológiai megfigyelések szerint a napsütéses órák számának csökkenésével (azaz a csökkent D-vitamin-szinttel) nő az ovarium-, a prostata- és emlődaganatok előfordulása. Majd számos in vitro és in vivo kísérletes eredmény született a D-vitamin (és a kalcium) tumorképződést gátló hatásáról. Humán retrospektív vizsgálatok szerint az alimentáris kalcium- és D-vitamin-felvétellel mérséklődik a colon-, a prostata- és az emlődaganatok száma. Kísérletekben a karcinogének okozta tumorképződést a D-vitamin-kezelés gátolta, aktiválta a retinoblastoma tumorszuppresszor gént (RB), amely végső soron gátolja a sejtciklust (19–30).

Nem genomikus hatások

A D-vitamin nem csak a magreceptorán keresztül fejti ki hatásait. Ezek az úgynevezett nem genomikus (nem közvetlenül a sejt genetikai állományán keresztüli) hatások a sejten belüli másodlagos hírvivő (second messenger) rendszer aktivációja révén gyors intracelluláris kalciumszint-növekedést okoznak. A second messengereket aktiváló, D-vitamint kötő membránreceptor még ismeretlen; feltételezhetően az úgynevezett annexin-2 felelős érte (2). A D-vitamin nem genomikus hatásmechanizmussal is fokozza a bélben a kalciumtranszportot.

A VDR-gén polimorfizmusai

A humán genom szekvenciájának ismeretében egyre nagyobb jelentőséget tulajdonítanak az egy báziscserén alapuló (single nucleotide) polimorfizmusoknak (elterjedt néven: SNP). Az elmúlt években a VDR-gén számos polimorfizmusát fedezték fel. Ezek közül elsőként a BsmI-polimorfizmus vált ismertté (31). A polimorfizmusok – azaz az allélvariációk – a génszekvencia eltéréseiből adódnak. A BsmI-polimorfizmusnak megfelelően B és b allélvariációk, illetve BB, Bb vagy bb genotípusok fordulhatnak elő a VDR-génben. A BB genotípust csökkent csontásványianyag-tartalommal hozták összefüggésbe (31), bár ennek jelentősége vitatott (4). A b allél sporadikus primer hyperparathyreosisban gyakori (32).

A BsmI után a D-vitamin-receptor génjének más polimorfizmusai is ismertté váltak (33). A FokI-polimorfizmus esetében az f allél jelenléte hosszabb D-vitamin-receptort eredményez, míg az F génvariáció esetében a receptorfehérje rövidebb (34, 35). Ugyanakkor ez a gén (F) transzkripcionálisan aktívabb, az általa kódolt receptor sokkal hatékonyabb, mint a hosszabb (f) variáns (4). Az emberek körülbelül 65%-a rendelkezik a hatékonyabb F génnel, amely feltehetőleg evolúciós szelekció eredménye (4). Úgy tűnik, hogy az F és b/a/T polimorfizmusok kombinációja védelmet jelent osteoporosis ellen (33, 36). A D-vitamin-receptor gén 3’ végén elhelyezkedő poly(A) mikroszatellita régió lehet hosszú (L) és lehet rövid (S) (37, 38). Az L kombinációja a TaqI-polimorfizmus T-alléljével prostatarákra hajlamosít (38), ugyanakkor emlőrákkal szemben védő hatású (39).

A D-vitamin sejtproliferációt gátló és sejtdifferenciálódást indukáló szerepét egyre nagyobb figyelem kíséri.

A D-vitamin-receptor BsmI-polimorfizmusát összefüggésbe hozták az inzulinszekrécióval is, és BB genotípus esetén ezt csökkentnek találták mind 1-es, mind 2-es típusú diabetes mellitus esetén (40–42). Sporadikus mellékpajzsmirigy-daganatban a D-vitamin-receptorgén b/a/T alléltípusai magasabb PTH-szintekkel, így rosszabb prognózissal járnak, szemben a VDR-gén B/A/t alléltípusaival (19).

Klinikai hatások a csontszövetben

A D-vitamin mérsékelt hiánya [12 ng/ml<plazma-25-(OH)-D₃-szint<20 ng/ml] osteoporosishoz (egyesek szerint osteoporomalaciához), kifejezett hiánya [plazma-25-(OH)-D₃-szint<12 ng/ml] osteomalaciához vezet. Elsősorban idős emberek osteoporosisa esetén a csonttörések száma jelentősen csökkenthető D-vitamin-terápiával (43, 44). D-vitamin-kezeléskor a csont ásványianyag-tartalma nem nő számottevően, a törések száma mégis 30–70%-kal redukálódik (45, 46). Ez a tény részben a D-vitamin-kezeléssel járó izomerő-fokozódásnak tulajdonítható, részben pedig a csont minőségében bekövetkező változásoknak (47).

D-vitamin hiányában az osteoporosis biszfoszfonátkezelésére csökkent válasz tapasztalható (48). Ennek oka, hogy a biszfoszfonátok a csontreszorpció nagymértékű gátlásával relatív hypocalcaemiát idéznek elő, amelynek hatására szekunder hyperparathyreosis keletkezik. Ez viszont stimulálja a csontreszorpciót, azaz rontja a biszfoszfonátok hatását. Ezért tehát minden olyan anyag, amely szupprimálni képes a PTH-szekréciót, additív hatású, vagyis erősíti a biszfoszfonátok antireszorptív hatását. A biszfoszfonáttal kezelt betegek körülbelül 60%-ánál jelentkező szekunder hyperparathyreosis D-vitamin általi szuppressziójával is ilyen additív hatás mutatható ki (49). A D-vitamin, illetve aktivált (hidroxilált) analógjainak csontprotektív hatását kimutatták involúciós osteoporosisban (50, 51), glükokortikoidok indukálta osteoporosisban (52, 53), transzplantációt követő osteoporosisban (54), valamint hemipareticus betegek immobilizációs osteoporosisában (55).

D-vitamin-kezeléskor a csont ásványianyag-tartalma nem nő számottevően, a törések száma mégis 30–70%-kal redukálódik.

Az utóbbi években derült fény arra, hogy a civilizált országokban is széles körű a D-vitamin-hiány előfordulása. Így például a Nyugat-Európából és az Egyesült Államokból származó adatok szerint a 65 év feletti populáció 20–60%-a D-vitamin-hiányos (56–59). Ennél is meglepőbb, hogy az Egyesült Államokban gyermekek vizsgálatakor 31%-uknál mutatkozott D-vitamin-hiány (60). Ez felveti azt a kérdést, hogy vajon ilyen körülmények között kialakulhat-e fiatal korban a genetikailag determinált csúcscsonttömeg. Magyarországi vizsgálatok (61) szerint a 65 év feletti lakosság körülbelül egyharmada D-vitamin-hiányos, és ennek előfordulása nem függ az emberek anyagi helyzetétől.

Felvetődött a „normális” plazma-25-(OH)-D₃-szint értékének revideálása is. Eddig ugyanis általában 20–65 ng/ml tartományt tartottak fiziológiásnak. Egy újabb vizsgálat adatai alapján azonban D-vitamin adagolásával a plazma-25-(OH)-D₃-szint 50 ng/ml-ig történő emeléséig a plazma PTH-szintje szupprimálható volt, elsősorban 65 év felettieknél (62). Ez azt jelenti, hogy az eddigi alsó határnál lényegesen magasabb 25-(OH)-D₃-koncentráció mellett is relatív szekunder hyperparathyreosis áll fenn, amely kedvez az öregedéssel járó csontvesztésnek. Ezért az említett közleményben a szerzők a plazma-25-(OH)-D₃-szint normáltartománya számszerű értékeinek módosítására tettek javaslatot, azonban ez egyelőre általánosan nem elfogadott.

Meg kell azonban említeni, hogy a D-vitamin túladagolása árthat is a csontoknak. A klinikai tüneteket még nem okozó D-hipervitaminózis esetében is fokozott csontvesztés mutatható ki (63). A D-vitamin elhagyása után sokszor fél–egy év szükséges a csontanyagcsere normalizálódásához (63). Ezt a tényt különösen fontos hangsúlyozni napjainkban, amikor a vitaminkészítmény-szedési divatnak hódolva sokan a szükséges D-vitamin-dózis többszörösét fogyasztják el naponta.

Egyéb klinikai hatások

A D-vitamin-terápia a krónikus vesebetegek gyógyszeres kezelésének fontos eleme. Veseelégtelenségben számos uraemiás szövődmény okának az esetek zömében emelkedett plazma-PTH-t tekintik. Ezért a PTH szuppressziója rendkívül fontos a beteg kezelésében, kivéve az uraemiás adynamiás csont esetében. Ilyenkor elsősorban aktivált metabolitokat és nagyobb dózisokat alkalmazunk.

A D-hormon sejtdifferenciálódást serkentő és -proliferációt gátló hatását a daganatok kezelésében is igyekeznek használni. Régen ismert tény, hogy a plazma 1,25-(OH)₂-D₃-tartalma negatívan korrelál az emlőtumor metasztázisainak számával (20). Ismert az is, hogy mammacarcinoma-sejtvonalakon a D-vitamin gátolja az ösztradiol stimuláló hatását (64). Összefüggés található a táplálékkal bevitt kalcium mennyisége és a coloncarcinoma előfordulásának gyakorisága között is (21). A D-vitamin gátolja a colontumorsejtek proliferációját (30). Mindezt klinikailag is ki tudták mutatni az eddig elvégzett vizsgálatokban vastagbél- és emlőtumorok esetében (28).

Mint már említettük, a napfény mennyiségével, illetve a D-vitamin-ellátottsággal fordítottan arányos a prostatacarcinoma előfordulási gyakorisága is (22). VDR-expresszió található a prostatasejtekben is (23), és a D-hormon sejtproliferációt gátló és -differenciálódást serkentő hatása a prostataszöveten is érvényesül. Mind in vitro (23), mind in vivo (65) jó gátlóhatást értek el D-vitamin alkalmazásával prostatacarcinoma kezelésében is.

A D-hormon a keratinocyták proliferációját gátolja, differenciálódását serkenti (66), ezért klinikai szinten is felmerült alkalmazása a psoriasisban szenvedőknél. Az elvégzett klinikai vizsgálatok pozitív eredményt mutattak (67), ennek alapján D-vitamin-analóg tartalmú kenőcsöt (calcipotriol) hoztak forgalomba a psoriasis kezelésére, immár Magyarországon is.

A D-vitaminnak a női reproduktív rendszerre kifejtett hatásai alapján felmerült, hogy polycystás ovarium syndroma esetén is – a megfelelő ösztrogénellátottság hiányában – elégtelen a D-vitamin-képzés (9). A korábban említett VDR-hiányos (knock out) egér esetében is a folliculogenesis csak egy bizonyos pontig megy végbe, azonban a tüsző nem érik meg, nem reped meg. Ösztradiol adagolásakor a peteérés szabályosan befejeződik ezekben az állatokban is, tehát nem az ovariumműködés sérült, hanem a D-vitamin-receptor, azaz a D-vitamin-hatás hiánya akadályozza meg a megfelelő ösztradiolszintézist. Humán vizsgálatban D-vitamin adagolásával jó eredményeket értek el polycystás ovarium syndromás betegeknél (9).

Az immunrendszerben is lényeges a D-vitamin szabályozó funkciója, a citokinképzés modulálásán keresztül (15, 68). Ennek klinikai szempontból is jelentősége lehet, mivel kiderült, hogy bizonyos infekciók (például tbc) esetén a D-vitamin-hiány lényegesen gyakoribb, mint az azonos korú lakosság körében. A D-vitamin-hiány csökkentése ebből a szempontból is fontos.

Klinikai szempontból lényeges tudni, hogy egyes betegségekben megnő az extrarenalis 1-alfa-hidroxiláz aktivitása, amely fokozott, a fiziológiás regulációtól független, nagy mennyiségű 1,25-(OH)₂-D₃-szintézist eredményez. Ennek hatására fokozódik a bélből a kalciumabszorpció és a csontszövetből kalcium mobilizálódik, következésképpen hypercalcaemia alakul ki. Sok esetben ez az adott betegség első jele. Az extrarenalis 1-alfa-hidroxiláció fokozódásával járó leggyakoribb betegségeket az 1. táblázat tartalmazza.

D-vitamin-analógok

A D-vitamin tehát bizonyítottan antiproliferációs, immunszuppresszív, sejtdifferenciálódást serkentő hatású, azonban a kezelés alkalmazhatóságát gátolja hypercalcaemisáló hatása. Ezért világszerte folynak a kutatások a hypercalcaemiát nem vagy kevésbé okozó analóg vegyületek előállítására. Ezek az analógok szekunder hyperparathyreosisban PTH-szuppresszáló hatásuk, psoriasisban keratinocytaproliferációt gátló szerepük, autoimmun betegségekben és transzplantáció után immunszuppresszív hatásuk miatt lesznek fontosak.

Úgy tűnik, hogy jelentős szerepük van egyes tumorok kezelésében is. Colorectalis, prostata- és emlőrákban a sejtciklust gátló fehérjék szintézisét fokozzák a D-vitamin-analógok. Leukaemiában a retinsav D-vitamin-analóggal kombinálva bizonyult jó hatásúnak a myeloid elemek proliferációjának gátlásával. A D-vitamin-analógok terápiás értékűnek bizonyultak Bowen-kórban, squamosus és bazális sejtes carcinomában. Squamosus tüdődaganatokban a parathormonszerű fehérje (parathyroid hormone-related peptide, PTHrp) mennyiségének kóros növekedése a csontszövet bontásával paraneoplasztikus hypercalcaemiát idézhet elő. Az analógok gátolták az így kialakult PTHrp-expressziót.

Jelenleg a következő betegségek gyógyítására kaphatók gyógyszertári forgalomban, illetőleg állnak klinikai fázisú kipróbálás alatt D-vitamin-analógok: osteoporosis, renalis osteodystrophia, psoriasis, osteomalacia, hypocalcaemia, leukaemia, emlő- és prostatadaganat, szisztémás lupus erythematosus (SLE), hyperparathy-reosis, autoimmun graft kilökődés (11, 19, 69–72).

Kezelési formák és dózisok

Egészséges embereknek napi 400–800 IU D₃-vitaminra van szükségük. (Ebben a közleményben nem foglalkozunk a gyermekkori és a terhesség alatti D-vitamin-pótlással, D-vitamin-hiány okozta betegségekkel és kezelésükkel.) A D₂- és a D₃-vitamin egyenértékűnek minősül. A szükséges napi adag megfelelő étrenddel könnyen elfogyasztható, illetve a D-vitamin-ellátottság szempontjából fontos a természetes fényen tartózkodás. Gyakran felmerülő ellentmondásnak tűnik, hogy a napozás egyfelől ártalmas a bőrnek, másfelől pedig a D-vitamin-ellátottság biztosítására ajánlott. Mindkét adat igaz, mégsincs ellentmondás, mivel a bőrártalom csak rendszeresen végzett, hosszabb időtartamú napozás után jelentkezik, míg a megfelelő D-vitamin-szintézishez elegendő napi félórás, akár természetes, szórt fényen való tartózkodás is. A D-vitamin-ellátottság télen megfelelő hullámhosszúságú UV-lámpák segítségével is fokozható. A magyarországi éghajlaton (az év felében rövid, szürke nappalok) télen napi 800-1000 IU-ra célszerű növelni a D-vitamin-bevitelt, tabletta, kapszula vagy cseppek formájában. Az olajos injekció nem ajánlott, mivel az adatok azt bizonyítják, hogy ez a beadás helyén marad és csak kis mennyiség kerül a keringésbe.

Egészséges embereknek napi 400–800 IU D3-vitaminra van szükségük. Télen napi 800–1000 IU-ra célszerű növelni a D-vitamin-bevitelt.

A kolekalciferol vagy ergokalciferol naponta adagolható, de abban az esetben, ha a beteg compliance-e úgy kívánja, adható havonta-kéthavonta egyszeri (50 000–100 000 IU) összdózisban. Ezek ugyanis zsírban oldódnak és tárolódnak. Természetesen, intoxikáció esetén lassabban is ürülnek ki. Az 1-alfa-hidroxilált, illetve az 1,25-dihidroxilált, úgynevezett aktivált metabolitok már vízben oldékonyak, nem raktározódnak a szervezetben, ezért ezek egyszeri nagyobb dózisú alkalmazása nem javasolt. Az aktív metabolitok napi dózisa szájon át enyhe D-vitamin-hiány, osteoporosis kezelésekor 0,25–1,0 µg. Ezek mellé kalcium adása nem ajánlott. Krónikus veseelégtelenségben aktív metabolitokat adunk, a vese elégtelen 1-alfa-hidroxiláz-kapacitása miatt. Ilyenkor per os, illetve az ebben az esetben alkalmazható intravénás készítményekből napi 1–3 µg-ot alkalmazunk. Szintén nagyobb kolekalciferol-, illetve aktív metabolitdózisokat adunk osteomalaciás és D-vitamin-rezisztens rachitises betegeknek.

Általában a kolekalciferol megfelelőnek bizonyul a D-vitamin-hiány, illetve az osteoporosis és az osteomalacia kezelésére, de bizonyos esetekben előnyösebbek az aktív metabolitok. Ez elsősorban olyan 65 év feletti betegekre vonatkozik, akiknél krónikus veseelégtelenség mutatkozik (szérumkreatinin-szint nők esetén>150 µmol/l, férfiaknál>200 µmol/l), illetve a hagyományos kolekalciferoldózisok hatástalanok vagy ezek mellett intoxikáció jelentkezik.

A D-vitamin-kezelés bármelyik formája mellett a plazmakalciumszint és a vizeletkalcium-ürítés ellenőrizendő a hypercalcaemia, hypercalciuria és a vesekőképződés megelőzése céljából.

Irodalom

1. Miller WL, Portale AA. Vitamin D 1-alpha-hydroxylase. TEM 2000;11:315-9.
2. Brown AJ, Dusso A, Slatopolsky E. Vitamin D. Am J Physiol 1999;277:F157-F175.
3. Beckerman P, Silver J. Vitamin D and the parathyroid. Am J Med Sci 1999;317:363-9.
4. Haussler MR, Whitfield GK, Haussler CA, Hsieh JC, Thompson PD, Selznick SH, et al. The nuclear vitamin D receptor: Biological and molecular regulatory properties revealed. J Bone Miner Res 1998;13:325-49.
5. Issa LL, Leong GM, Eisman JA. Molecular mechanism of vitamin D receptor action. Inflamm Res 1998;47:451-75.
6. Lutz W, Kohno K, Kumar R. The role of heat shock protein 70 in vitamin D receptor function. Biochem Biophys Res Commun 1999;260:1211-9.
7. Yoshizawa T, Handa Y, Uematsu Y, Takeda S, Sekine K, Yoshihara Y, et al. Mice lacking the vitamin D receptor exhibit impaired bone formation, uterine hypoplasia and growth retardation after weaning. Nat Genet 1997;16:391-6.
8. Li YC, Pirro AE, Amling M, Delling G, Baron R, Bronson R, et al. Targeted ablation of the vitamin D receptor: An animal model of vitamin D-dependent rickets type II with alopecia. Proc Natl Acad Sci USA 1997;94:9831-5.
9. Thys-Jacobs S, Donovan D, Papadopoulos A, Sarrel P, Bilezikian JP. Vitamin D and calcium dysregulation in the polycystic ovarian syndrome. Steroids 1999;64:430-35.
10. Myamoto KI, Kesterson RA, Yamamoto H, Taketani Y, Nishivaki E, Tatsumi S, et al. Structural organization of the human vitamin D receptor chromosomal gene and its promoter. Mol Endocrinol 1997;11:1165-79.
11. James SY, Williams MA, Kelsey SM, Newland AC, Colston KW. Interaction of vitamin D derivates and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in leukaemic cell differentiation. Leukemia 1997;11:1017-25.
12. Muller K, Bendtzen K. 1,25-Dihydroxyvitamin D₃ as a natural regulator of human immune functions. J Investig Dermatol Symp Proc 1996;1:68-71.
13. Hayes CE. Vitamin D: a natural inhibitor of multiple sclerosis. Proc Nutr Soc 2000;59:531-5.
14. Ashcroft DM, Po AL, Williams HC, Griffits CE. Systematic review of comparative efficacy and tolerability of calcipotriol in traeting chronic plaque psoriasis. BMJ 2000;320:963-7.
15. Barna M, Bos JD, Kapsenberg ML, Snijdewint FG. Effect of calcitriol on the production of T-cell-derived cytokines in psoriasis. Br J Dermatol 1997;136:536-41.
16. Lee S, Clark SA, Gill RK, Christakos S. 1,25-Dihydroxyvitamin D₃ and pancreatic beta-cell function: vitamin D receptors, gene expression, and insulin secretion. Endocrinology 1994;134:1602-10.
17. Casteels K, Mathieu C, Waer M, Valckx D, Overbergh L, Laureys JM. Prevention of type I diabetes in nonobese diabetic mice by late intervention with nonhypercalcaemic analogs of 1,25-dihydroxyvitamin D₃ in combination with a short induction course with cyclosporin A. Endocrinology 1998;139:95-102.
18. Baynes KC, Boucher BJ, Feskens EJ, Kromhout D. Vitamin D, glucose tolerance and insulinaemia in elderly men. Diabetologia 1997;40:344-7.
19. Speer G, Lakatos P. A D-vitamin és kalcium szerepe a tumorgenezis gátlásában. Ca és Csont 2000;3:53-6.
20. Mawer BE, Walls J, Howell A, Davies M, Ratcliffe WA, Bundred NJ. Serum 1,25-dihydroxyvitamin D may be related inversely to disease activity in breast cancer patients with bone metastases. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:118-22.
21. Bostick RM, Potter JD, Sellers TA, McEnzie DR, Kushi LH, Folsom AR. Relation of calcium, vitamin D, dairy food intake to incidence of colon cancer among older women. The Iowa women’s health study. Am J Epidemiol 1993;137:1302-17.
22. Feldman D, Skowronski RJ, Peehl DM. Vitamin D and prostate cancer. Adv Exp Med Biol 1995;375:53-63.
23. Peehl DM, Skowronski RJ, Leung GK, Wong ST, Stamey TA, Feldman D. Antiproliferative effects of 1,25-dihydroxyvitamin D₃ on primary cultures of human prostatic cells. Cancer Res 1994;54:805-10.
24. Thomas MG, Tebbutt S, Williamson RC. Vitamin D and its metabolites inhibit cell proliferation in human rectal mucosa and a colon cancer cell line. Gut 1992;33:1660-63.
25. Lefkowitz ES, Garland CF. Sunlight, vitamin D, and ovarian cancer mortality rates in US women. Int J Epidemiol 1994;23:1133-6.
26. Braun MM, Helzlsouer KJ, Hollis BW, Comstock GW. Prostate cancer and prediagnostic levels of serum vitamin D metabolites. Cancer Causes Control 1995;6:235-9.
27. John EM, Schwartz GG, Dreon DM, Koo J. Vitamin D and breast cancer risk: the NHANES I Epidemiologic follow-up study, 1971-1975 to 1992. National Health and nutrition Examination Survey. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1999;8:399-406.
28. Garland CF, Comstock GW, Garland FC. Serum 25-hydroxyvitamin D and colon cancer: eight-year prospective study. Lancet 1989;2:1176-8.
29. Newmark HL. Vitamin D adequacy: a possible relationship to breast cancer. Adv Exp Med Biol 1994;364:109-14.
30. Xue L, Lipkin M, Newmark H, Wang J. Influence of dietary calcium and vitamin D on diet-induced epithelial cell hyperproliferation in mice. J Natl Cancer Inst 1999;91:176-81.
31. Morrison NA, Qi CJ, Akifumi T, Kelly PJ, Crofts L, Nguyen TV, et al. Prediction of bone density from vitamin D receptor alleles. Nature 1994;367:284-7.
32. Carling T, Kindmark A, Hellman P, Holmberg L, Akerstrom G, Rastad J. Vitamin D receptor alleles b, a, and T: Risk factors for sporadic primary hyperparathyroidism (HPT) but not HPT of uremia or MEN 1. Biochem Biophys Res Commun 1997;231:329-32.
33. Faraco JH, Morrison NA, Baker A, Shine J, Frossard PM. Apal dimorphism at the human vitamin D receptor gene locus. Nucleic Acids Res 1989;17:2150.
34. Gross C, Eccleshall TR, Malloy PJ, Villa ML, Marcus R, Feldman D. The presence of a polymorphism at the translation initiation site of the vitamin D receptor gene is associated with low bone mineral density in postmenopausal Mexical-American women. J Bone Miner Res 1996;11:1850-55.
35. Witte SM, Rogers J. The short or ‘F’ form of the vitamin D receptor appears to be of recent evolutionary origin and unique to humans. J Bone Miner Res 1997;12(Suppl1):S371.
36. Ferrari S, Rizzoli R, Manen D, Slosman D, Bonjour JP. Vitamin D receptor gene start codon polymorphisms (FokI) and mineral density:interaction with age, dietary calcium, and 3’-end region polymorphisms. J Bone Miner Res 1998;13:925-30.
37. Ingles SA, Haile RW, Henderson BE, Kolonel LN, Nakaichi G, Shi CY, et al. Strength of linkage disequilibrium between two vitamin D receptor markers in five ethnic groups: Implications for association studies. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1997;6:93-8.
38. Ingles SA, Ross RK, Yu MC, Irvine RA, La Pera G, et al. Association of prostate cancer risk with genetic plymorphisms in vitamin D receptor and androgen receptor. J Natl Cancer Inst 1997;89:166-70.
39. Ingles S, Haile R, Henderson B, Kolonel L, Coetzee G. Association of vitamin D receptor genetic polymorphism with breast cancer risk in African-American and Hispanic women. In: Norman A, Bouillon R, Thomasset M (eds). Printing and Reprographics. Riverside, CA, USA: Univ of Calif; 1997. p. 813-4.
40. Pani MA, Knapp M, Donner H, Braun J, Baur MP, Usadel KH. Vitamin D receptor allele combinations influence genetic susceptibility to type 1 diabetes in Germans. Diabetes 2000;49:504-7.
41. Hitman GA, Mannan N, McDermott MF, Aganna E, Ogunkolade BW, Hales CN. Vitamin D receptor gene polymorphism influences insulin secretion in Bangladeshi Asians. Diabetes 1998;47:688-90.
42. Speer G, Cseh K, Winkler G, Vargha P, Braun E, Takács I, et al. Vitamin D and estrogen receptor gene polymorphisms in type 2 diabetes mellitus and in android type obesity. European Journal of Endocrinology 2001;144:385-9.
43. Dawson-Hughes B, Harris SS, Krall EA, Dallal GE. Effect of calcium and vitamin D supplementation on bone density in men and women 65 years of age or older. N Engl J Med 1997;337:670-76.
44. Chen JT, Shiraki M, Hasumi K, Tanaka N, Katase K, Kato T, et al. 1-alpha-hydroxyvitamin D₃ treatment decreases bone turnover and modulates calcium-regulating hormones in early postmenopausal women. Bone 1997;20:557-62.
45. Chen JT, Tanaka N, Kato T, Hasumi K, Ogata E, Shiraki M. Bone mineral and metabolic changes following two year treatment with 1-alpha-hydroxyvitamin D₃ on postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res 1996;11(Suppl):S226.
46. Shiraki M, Kushida K, Yamazaki K, Nagai T, Inoue T, Orimo H. Effects of 2 years treatment of osteoporosis with 1-alpha-hydroxy vitamin D₃ on bone mineral density and incidence of fracture: a placebo-controlled, doubleblind prospective study. Endocrine J 1996;43:211-20.
47. Begerow B, Pfeier M, Pospechill M, Scholz M, Hass K, Schlotthauer T, et al. Vitamin-D-deficiency impairs muscle strength and body sway in patients with postmenopausal osteoporosis and increases risk of falling. J Bone Miner Res 1997;12(Suppl):S218.
48. Koster JC, Jackeng WHL, Mulder H. Diminished effect of etidronate in vitamin D deficient osteopenic postmenopausal women. Eur J Clin Pharmacol 1996;51:145-7.
49. Ryan PJ. An evaluation of combined cyclical etidronate and alpha calcidol in vertebral osteoporosis. J Bone Miner Res 1997;12(Suppl):S475.
50. Erben RG, Scutt AM, Miao D, Kollenkirchen U, Haberey M. Short-term treatment of rats with high dose 1,25-dihydroxyvitamin D₃ stimulates bone formation and increases the number of osteoblast precursos cells in bone marrow. Endocrinology 1997;138:4629-35.
51. Dambacher MA, Kissling R, Neff M. Are vitamin D metabolites antiresorptive substances? J Bone Miner Res 1997;12(Suppl):S356.
52. Nagy Z, Speer G, Kiss L, Horváth C, Takács I, Földes J, et al. Az alfacalcidol szerepe a glükokortikoidkezelés okozta osteoporosis megelőzésében. Hároméves követéses vizsgálat. Ca és Csont 1998;1:S20-S24.
53. Reid IR. Preventing glococorticoid-induced osteoporosis. N Engl J Med 1997;337:420-21.
54. Garcia-Delgado I, Prieto S, Gil-Fraguas L, Robles E, Rufilanchas JJ, Hawkins F. Calcitonin, etidronate, and calcidiol treatment in bone loss after cardiac transplantation. Calcif Tissue Int 1997;60:155-9.
55. Sato Y, Maruoka H, Oizumi K. Amelioration of hemiplegia-associated osteopenia more than 4 years after stroke by 1-alfa-hydroxy-vitamin D₃ and calcium supplementation. Stroke 1997;28:736-9.
56. Chapuy MC, Preziosi P, Maamer M, Arnaud S, Galan P, Hercberg S, et al. Prevelance of vitamin D insufficiency in an adult normal population. Osteoporosis 1997;7:439-43.
57. Bettica P, Bevilaqua M, Vago T, Norbiato G. High prevelance of vitamin D deficiency among free-living postmenopausal women in Northern Italy. J Bone Miner Res 1997;12(Suppl1):S218.
58. Schmidt-Gayk H, Boullion R, Roth HJ. Measurment of vitamin D and its metabolites (calcidiol and calcitriol) and their clinical significance. Scand J Clin Lab Invest 1997;57(Suppl):35-45.
59. Thomas MK, Lloyd-Jones DM, Thadhani RI, Shaw AC, Deraska DJ, Kitch BT, et al. Hypovitaminosis D in medical inpatients. N Engl J Med 1998;338:777-83.
60. Docio S, Riancho JA, Perez A, Olmos JM, Amado JA, Gonzales-Macias J. Seasonal deficiency of vitamin D in children: a potencial target for osteoporosis-preventing strategies. J Bone Miner Res 1998;13:544-8.
61. Fischer M, Lakatos P. A D-vitamin-ellátottság vizsgálata 65 év felettiek körében. Ca és Csont 2000;3:22-4.
62. Malabanan A, Veroniks IE, Holick MF. Redefining vitamin D insufficiency. Lancet 1998;351:805-6.
63. Adams JS, Lee G. Gains in bone mineral density with resolution of vitamin D intoxication. Ann Intern Med 1997;127:203-6.
64. Colston KW, Chandler SK, Mackay AG, Coombes RC. Effects of synthetic vitamin D analogues on breast cancer cell proliferation in vivo and in vitro. Biochem Pharmacol 1992;44:693-702.
65. Gross C, Stamey T, Hancock S, Feldman D. Treatment of early recurrent prostate cancer with 1,25-dihydroxyvitamin D₃ (calcitriol). J Urol 1998;159:2035-40.
66. Bikle DD, Pillai S. Vitamin D, calcium and epidermal differentiation. Endocr Rev 1993;14:3-19.
67. Smith EL, Pincus SH, Donovan L, Holick MF. A novel approach for the evaluation and treatment of psoriasis: Oral or topical use of 1,25-dihydroxyvitamin D₃ can be a safe and effective therapy for psoriasis. J Am Acad Dermatol 1988;19:516-28.
68. Manolagas SC, Yu XP, Girasole G, Bellido T. Vitamin D and the hematolymphopoietic tissue: A 1994 update. Sem Nephrol 1994;14:129-43.
69. Asou H, Koike M, Elstner E. 19-nor vitamin D analogs: a new class of potent inhibitors of proliferation and inducers of differentation of human myeloid leukemia cell lines. Blood 1998;92:2441-9.
70. Ryhanen S, Jaaskelainen T, Saarela JT, Maenpaa PH. Inhibition of proliferation and induction of differentiation of osteoblastic cells by novel 1,25-dihydroxivitamin D₃ analog with an extensively modified side chain (CB1093). J Cell Biochem 1998;70:414-24.
71. Brown AJ. Vitamin D analogues. Am J Kidney Dis 1998;32:S25-S39.
72. Mehta RG, Moriarty RM, Mehta RR, Penmasta R, Lazzaro G, Constantinou A, et al. Prevention of preneoplastic mammary lesion development by a novel vitamin D analogue, 1alpha-hydroxyvitamin D₃. J Natl Cancer Inst 1997;89:212-8.

vitamin D, vitamin D receptor, calcium metabolism, physiological effects, clinical effects