LAM 2001;11(10):636-9.

ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK

A hazai gyermekonkológia az ezredfordulón

dr. Schuler Dezső
Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika
H-1094 Budapest, Tűzoltó u. 7–9.

Érkezett: 2001. május 9. Elfogadva: 2001. június 20.

A gyermekkori malignus betegségek a felnőttkori daganatos betegségeknél lényegesen ritkább előfordulásuk ellenére nagy jelentőségűek, s érthető módon nemcsak az orvosok, hanem az ország egész lakosságának figyelmét felkeltik. E kórképek gyógyításában az utóbbi évtizedekben elért óriási fejlődés ellenére 1–15 éves kor között a betegségek közül a rosszindulatú daganatok és a leukaemiák jelentik a vezető halálokot, s a halál ténye gyermekeknél még kevésbé fogadható el, mint felnőttkorban. A megbetegedések változatlan száma ellenére az incidencia a csökkenő gyermeklétszám miatt szignifikáns emelkedést mutat, amelyre ez évben közölt munkánkban számszerűen is rámutattunk (1). Így, bár az akut lymphoid leukaemiák 75,5%-ban, a szolid tumorok 72,5%-ban gyógyíthatóvá váltak, a betegek 25-30%-át elveszítjük. E közlemény célja, hogy a gyermekonkológia jelenlegi helyzetéről és a jövőben várható ígéretes terápiás megközelítésekről adjon számot.

„... az akut lymphoid leukaemiák 75,5%-ban, a szolid tumorok 72,5%-ban gyógyíthatóvá váltak...”

A gyermekonkológiai hálózat működése

A betegeket az ország tíz centrumában egységes irányelvek szerint kezelik. Az egyes központok Budapesten és az ország további öt regionális centrumában helyezkednek el. (Lásd a keretben!) E tíz központból álló hálózat végzi a kezelés és a szupportív terápia minőségi kontrollját is. A kezelési protokollok korszerűsítését és a kapott eredményeket, valamint a minőségi kontroll eredményeit megvitatják az évi ülésen, amelyen a gyermekonkológiai nővérek is részt vesznek. Évente egy alkalommal a hálózat egy-egy hetes továbbképző tanfolyamot tart az orvosok, egy alkalommal a gyermekonkológiai nővérek részére. A kezelés eredményességéről az Orvosi Hetilapban számoltunk be (1): 1988–1997 között a szolid tumorok tízéves túlélése 62,6%, a gyermekkorban leggyakoribb akut lymphoid leukaemiák ötéves túlélése 77%.

GYERMEKONKOLÓGIAI CENTRUMOK

Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar I. és II. Sz. Gyermekklinikája; Heim Pál Gyermekkórház; Madarász Utcai Gyermekkórház, Budapest; Bethesda Gyermekkórház, Budapest; Vas megyei Markusovszky Kórház, Szombathely; Pécsi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar, Gyermekklinika; Megyei Gyermekegészségügyi Központ, Miskolc; Szegedi Tudományegyetem, Általános Orvosi Kar, Gyermekklinika; Debreceni Orvos- és Egészségtudományi Centrum, Gyermekklinika

Késői mellékhatások

A kedvező túlélési, illetve gyógyulási eredmények mellett azonban egyre nagyobb jelentőségűek a kezelés késői mellékhatásai, amelyek közül e munka keretében csak néhány fontosabb emelhető ki. Az egyik leghatásosabb citosztatikumcsoportnak, az antraciklineknek az életminőséget, sőt súlyos esetben magát az életet veszélyeztető késői következménye a cardiomyopathia, amely gyakran évekkel a kezelés befejezése után jelentkezik. Klinikánkon 1987–1995 között hat beteg halt meg cardiomyopathiában; 151, antraciklinnel kezelt osteosarcomás és leukaemiás beteg több mint 20%-ánál mutattunk ki ultrahangvizsgálattal késői cardiotoxicitást. A cardiotoxicitás gyakorisága az antraciklindózis lehetőség szerinti redukciójával és dexrazoxan (cardioxan) adásával csökkenthető (2, 3).

A reprodukció rendszerint végleges csökkenése elsősorban az alkilálószerekkel kezelt és/vagy hasi terápiás besugárzásban részesültek között fordul elő.

Súlyos probléma az úgynevezett szekunder malignus tumorok keletkezése, amelynek kumulatív frekvenciája a gyógyulást követő első és második évtizedben 6–8%. Ezek részben az elsődleges tumor terápiájának és (részben) genetikus diszpozíciónak a következményei lehetnek; bizonyos malignus betegségek (például Hodgkin-kór), illetve egyes citosztatikumok adása esetén (például etoposid) gyakoribb az előfordulásuk.

Késői mellékhatások változó gyakorisággal és súlyossággal minden szervben előfordulhatnak, azonban neuropszichológiai mellékhatások minden esetben észlelhetők, amelyek kiemelkedő jelentőségűek, mivel jelentősen befolyásolják az életminőséget. Több mint tíz éve remisszióban lévő 56, leukaemiás gyermek vizsgálata során az IQ-t normálisnak találtuk, azonban némileg csökkent a rövid távú memória, a megosztott figyelem, a fogalomváltás és a szinonim szavakkal való válaszadás (4). Emocionális szinten az eltérések eleinte jelentősek (szorongás a betegek 100%-ánál észlelhető, lassult motorium 64%-ban, megváltozott önkép 64%-ban, izoláció 92%-ban), amelyek rehabilitációval – megfelelő pszichológiai gondozással – nagymértékben csökkenthetők (5). A volt betegeknek az egészségeseknél általában nagyobb empátiája és a későbbiekben gyermekeik egészséges volta segít az emocionális és szocializációs problémák leküzdésében. Sajnos azonban összes törekvésünk ellenére sem mondható el, hogy gyógyult betegeink szocializációja minden esetben megoldott.

Jelenlegi feladatok

A feladatok között ma is a prevenciót kell első helyen megemlíteni. Különös jelentőségű, hogy a gyermekkori malignitást okozó mutáció már az intrauterin életben létrejöhet, tehát a prevenciónak már erre az időre is vissza kell nyúlnia. Ezt igazolta az az észlelés, hogy háromévesnél fiatalabb, leukaemiás gyermeknél már az újszülöttkorban vett vérmintából is ki tudták mutatni a leukaemiaspecifikus mutációt (MLL-AF4) (6).

Újabb módja a primer prevenciónak a kemoprofilaxis; erre vonatkozóan familiaris adenomatosus polyposisban számoltak be biztató eredményekről ciklooxigenáz-inhibitorok (celecoxib, sulindac) alkalmazásával, amelyek a colonpolipok számát csökkentik, illetve gátolják azok további szaporodását (7).

Az előírt, rendszeres, minden gyermekre kiterjedő orvosi vizsgálatok miatt a szekunder prevenció könnyebben elérhető, mint felnőttkorban. A malignitások korai felismeréséhez azonban a gyermekorvosoknak tisztában kell lenniük a malignus kórképek korai tüneteivel. A javuló odafigyelés következménye, hogy ma például több Wilms-tumort fedeznek fel az I-II. stádiumban, mint egy évtizeddel ezelőtt (61,2 versus 55,6%).

További cél annak elérése, hogy minél általánosabb legyen az új citogenetikai és molekuláris genetikai prognosztikai faktorok használata, s tovább folyjon klinikai jelentőségük tanulmányozása. A prognosztikai faktorok alapján végzett kezelések segítenek a „túlkezelés”, s így a súlyos mellékhatások és a terápiával kapcsolatos korai halálozás csökkentésében. Ilyen, ma használatos prognosztikai faktorok akut lymphoid leukaemiában a 9/22-, 4/11-transzlokáció, neuroblastomában az 1p-deletio, 17q+qN–myc amplifikáció és a retinoidreceptorok fokozott expressziója. Az újabb vizsgálatok igazolták leukaemiában a PCR-módszerrel kimutatható minimális reziduális betegség prognosztikai jelentőségét, amellyel már 1×10^–5 leukaemiás sejt is detektálható. A nemzetközi BFM-munkacsoportban a terápia már a minimális reziduális betegség kimutathatóságától függően változik.

Nélkülözhetetlen a késői mellékhatások további tanulmányozása, mivel a jelenlegi mellékhatások még egy korábbi, kevésbé intenzív terápia következményei.

Aktuális és fontos feladat annak vizsgálata, hogy hol van a racionális határ a terápia intenzitásának növelésében, amelyet a citokinek és az őssejt-transzplantáció bevezetése tett lehetővé a szokványos kezelésre nem reagáló betegeknél.

„A prognosztikai faktorok alapján végzett kezelések segítenek a „túlkezelés”, s így a súlyos mellékhatások és a terápiával kapcsolatos korai halálozás csökkentésében.”

Új utak a terápiában

A gyermekonkológia az elmúlt évtizedekben elérte ugyan, hogy a malignus betegek kétharmada meggyógyuljon, de egyharmadukat még mindig elveszítjük. Célunk az ő megmentésük. Ezt nem a citotoxikus terápia intenzitásának további növelése, hanem a tumorok jobb molekuláris biológiai megismerésén alapuló és a tumorsejtekre jellemző molekuláris biológiai elváltozásokat specifikusan célzó terápia teheti lehetővé.

A már klinikailag is használható eljárások közül elsősorban a krónikus myeloid leukaemiában alkalmazható tirozinkináz-gátlás érdemel említést. E kórképben a BCR-ABL fúziós gén a sejtoszlási szignál transzdukciójában fontos szerepet játszó tirozinkináz fokozott aktivitását okozza. Ennek gátlása antiszenz oligonukleotidokkal 31 beteg mindegyikében hematológiai remissziót és az öt hónapja vagy régebben kezeltek citogenetikai remisszióját eredményezte (8). Akut promyelocytás leukaemiában számos tanulmány igazolta a retinsav (all-trans-retinoic acid) adagolásának hatásosságát, amellyel randomizált vizsgálat alapján a kemoterápiával azonos mértékben (72% versus 69%) tudtak teljes remissziót elérni (9). Neuroblastomában az N-myc onkogén fokozott expressziója rossz prognosztikai jel. Retinoiddal az N-myc expressziója csökkenthető, s a tumorsejtek apoptózisa és differenciálódása is fokozható. 158 gyermekkel végzett, randomizált tanulmányban kimutatták, hogy a neuroblastoma generalizált (IV.) stádiumában a kemoterápia, illetve a kemoterápia és autológ csontvelő transzplantációja után fél évig adott retinoidkezelés szignifikánsan javítja a túlélést (10). Malignus melanomában a BCL2 protoonkogén-mRNS elleni antiszenz oligonukleotid dakarbazinnal együtt adva 14, előrehaladott stádiumban lévő beteg közül hatnál javulást eredményezett; csökkentette a BCL-expressziót és fokozta a tumorsejtek apoptózisát (11).

A molekuláris biológiai és immunológiai ismeretek fejlődése a tumorok immunterápiája előtt is új perspektívákat nyitott. Az immunmechanizmus fontosságára utal a tumorok keletkezésében az a megfigyelés, hogy a perifériás vér lymphocytáinak csökkent citotoxicitása a tumoros megbetegedések magasabb kockázatával jár (12). Humán vonatkozásban még csak kisszámú megfigyeléssel rendelkezünk az autológ tumorsejtekkel (13) vagy in vitro aktivált autológ lymphocytákkal (14) végzett vakcináció hatásáról. Az immunmodulációt viszont bizonyos kórképekben már a klinikai gyakorlatban is alkalmazzák. Így az antiproliferatív, antiangiogén és immunmoduláló hatású interferon-alfa krónikus myeloid leukaemiában a citosztatikus szereknél nagyobb mértékben nyújtja meg a túlélést, s azokkal együtt adva szinergetikus hatású (15, 16).

„A molekuláris biológiai és immunológiai ismeretek fejlődése a tumorok immunterápiája előtt is új perspektívákat nyitott.”

Számos próbálkozás folyik a tumorsejtek elleni monoklonális antitestek alkalmazásával. Ezek közül elsősorban a rituximab érdemel említést, amelyet recidivált vagy terápiarezisztens CD-20-pozitív, B-sejtes non-Hodgkin-lymphomában alkalmaznak. E kórképben az I.-II. fázisú klinikai vizsgálatok szerint egér/emberi immunglobulin G1-kappa anti-CD20 monoklonális antitestekkel (rituximab) ittrium-90-nel kombinálva vagy a nélkül 67, illetve 50%-ban sikerült teljes vagy részleges remissziót elérni (17, 18). Refrakter neuroblastomában az interleukin-2-vel kombinált monoklonális egér-anti-GD2-antitest azonban csak néhány esetben bizonyult eredményesnek (19).

Irodalom

1. Török Sz, Borbulya G, Schuler D. A gyermekkori rosszindulatú daganatok gyakoriságának és túlélési mutatóinak változásai 1988 és 1997 között az Országos Gyermektumor Regiszter adatai alapján. Orv Hetil 2001;142:1211-5.
2. Horváth E, Garami M, Borsi J, Koós R, et al. The fate of children treated with cardiotoxic agents. Abstr. XXI. Internat Congr of Ped 1995; p. 373.
3. Schuler D, Horváth E, Koós R, et al. Safety of dexrazoxane in children with ALL undergoing anthracycline therapy. Ped Hemat Oncol 1997;14:93-4.
4. Schuler D, Bakos M, Borsi J, et al. Neuropsychologic and CT examinations in leukemic patients surviving 10 or more years. Med Ped Oncol 1990;18:123-5.
5. Schuler D, Polcz A, Révész T, et al. Psychological late effects of leukemia in children and their prevention. Med Ped Oncol 1981;9:191-4.
6. Gale KB, Ford AM, Repp R, et al. Backtracking leukemia to birth: Identification of clonotypic gene fusion sepuences in neonatal blood spots. Proc Natl Acad Sci USA 1997;94:13950-4.
7. Steinbach G, Lynch PM, Phillips RKS, et al. The effect of celecoxib, a cycloxygenase-2 inhibitor, in familial adenomatous polyposis. N Engl J Med 2000;342:1946-52.
8. Goldman JM. Tyrosin-kinase inhibition in treatment of chronic myeloid leukaemia. Lancet 2000;335:1031-2.
9. Tallman MS, Andersen JW, Schiffer CA, et al. All-trans-retinoic acid in acute promyclocytic leukemia. N Engl J Med 1997;337:1021-8.
10. Matthay KK, Villablanca JG, Seeger RC, et al. Treatment of high-risk neuroblastoma with intensive chemotherapy, radiotherapy, autologous bone marrow transplantation and 13-cis-retinoic acid. N Engl J Med 1999;341:1165-73.
11. Jansen B, Wacheck V, Heere-Ross E, et al. Chemosensitisation of malignant melanoma by BCL2 antisense therapy. Lancet 2000; 356:1728-83.
12. Imai K, Matsuyama S, Miyake S, et al. Natural cytotoxic activity of peripheral-blood lymphocytes and cancer incidence: an 11-year follow-up study of a general population. Lancet 2000;356: 1795-9.
13. Bowman ZC, Grossmann M, Rill D, et al. Interleukin-2 gene-modified allogeneic tumor cells for treatment of relapsed neuroblastoma. Human Gene Therapy 1998;9:1303-11.
14. Takayama T, Sekine T, Makuuchi M, et al. Adoptive immuntherapy to lower postsurgical recurrence rates of hepatocellular carcinoma; randomised trial. Lancet 2000;356:802-7.
15. Guilhot F, Chastang C, Michallet M, et al. Interferon alfa-2b combined with cytarabine versus interferon alone in chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med 1997;337:223-9.
16. Sawyers CL. Chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 1999; 340:1330-40.
17. Witzig TE, White CA, Wisemen GA, et al. Phase I/II trial of IDEC-Y2B8 radioimmunotherapy for treatment of relapsed or refractory CD20(+) B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 1999; 17/12:3793-803.
18. Grillo-Lopez AJ, White CA, Varns C, et al. Overview of the clinical development of rituximab: First monoclonal antibody approved for the treatment of lymphoma. Seminars in Oncology 1999;26/5SUPPL14:66-73.
19. Frost JD, Hank JA, Reaman GH, et al. A Phase I/IB trial of murine monoclonal anti-GD2 antibody 14.G2a plus interleukin-2 in children with refractory neuroblastoma. Cancer 1997;80/2: 317-33.

paediatric oncology, late side effects of therapy, antineoplastic agents