LAM 2001;11(10):659-60.

SZERKESZTŐSÉGI KÖZLEMÉNYEK

Az endothel vazomotorfunkciójának javítása

Lehet, hogy csökkenti a cardiovascularis kockázatot

 

A vascularis endothel a vér és a véredény falának határán elhelyezkedő, a teljes érrendszert bélelő, egysoros összefüggő sejtréteg. Ez a „szerv” komplex endokrin és parakrin funkciókat lát el, és közvetlenül részt vesz a vazomotortónus szabályozásában, valamint az atherosclerosis és thrombosis kivédésében (1). Tény, hogy az endothel funkciózavara kulcsszerepet játszik az atherosclerosis patogenezisében és progressziójában (2).

Az endothel egyik fontos, viszonylag újonnan felfedezett terméke a nitrogén-monoxid (NO), a régebben „endothel eredetű relaxálófaktor”-ként ismert egyszerű, erősen reaktív gáz. Az endothelialis NO önmagában is erőteljesen antiatherogen, gátolja a thrombocytaaggregatiót és szabályozza az érfaltónust (1). A biológiailag hasznosítható nitrogén-monoxid mennyisége növelhető termelésének serkentésével vagy inaktivációjának csökkentésével, például reaktív oxigéngyökökkel, amelyek ismereteink szerint károsítják az endothelt és elősegítik az atherosclerosist. A biológiailag hasznosítható NO vasodilatatiós képességen alapuló indirekt mérését kiterjedten tanulmányozzák klinikai és kísérletes tanulmányokban mint az endothel- (vazomotor-) funkció helyettesítőjét. Ilyen értelmezésben endothelialis vazomotordiszfunkció lép fel coronariasclerosisban szenvedő (3) és az atherosclerosis állandó kockázati tényezőit mutató (4) betegek koszorúereiben, újabban pedig összefüggésbe hozzák az újonnan felfedezett rizikófaktorokkal: a hyperhomocysteinaemiával és a kis születési súllyal (5).

A coronariaendothel vazomotorfunkciója kvantitatív angiográfiával ítélhető meg, amelynek során az endothelt NO termelésére serkentő agonisták (például acetil-kolin) vagy mechanikai ingerek (fokozott átáramlás) által kiváltott vasodilatatiót mérjük; a károsodott funkció csökkent dilatatióval jár. Ez a módszer informatív ugyan, ám invazív és veszélyes lehet, így nem alkalmazható a rutin klinikai gyakorlatban. A coronariaendothel vazomotorfunkció-zavara irodalmi adatok szerint szorosan korrelál a nagy perifériás artériákban mért endothelfunkcióval (6). A coronaria endothelfunkciójának mérését ezért hasznosan helyettesíti a könnyen hozzáférhető perifériás artériák, például az a. brachialis endothelfunkciójának mérése, amely a NO-ot felszabadító agonisták hatására kialakuló alkari véráramlás-változások vénás pletizmográfiájával vagy az áramlásmediált dilatatio nagy felbontóképességű ultrahangvizsgálatával végezhető.

Számos tanulmányban kimutatták, hogy az endothel vazomotorfunkció-zavara visszafordítható a kockázati tényezők kiküszöbölésével (például a dohányzás abbahagyásával, testmozgással), illetve gyógyszerekkel (ACE-gátlókkal, statinokkal, C-vitaminnal, folsavval, halolajokkal és spironolactonnal) (7–10). A közelmúltig azonban nem állt rendelkezésre egyértelmű bizonyíték arra, hogy prognosztikai összefüggés lenne a coronariaendothel vazomotorfunkció-zavara és a cardiovascularis történések között. Nemrégiben két prospektív tanulmányban mutatták ki először, hogy a coronariaendothel vazomotorfunkció-zavara előre jelzi a cardiovascularis történéseket (11,12).

Ha tehát az endothel vazomotorfunkció-zavara a standard kockázati tényezők függvénye, lehet-e annak mérésével tovább finomítani a kockázati besorolást? Erre a kérdésre még nincs egyértelmű válasz, bár ezeknek a prospektív tanulmányoknak az adatai arra utalnak, hogy talán jobban jelzi a cardiovascularis történéseket, mint a standard kockázati tényezők (11). Azonkívül enyhe coronariaatheromás betegek körében azt tapasztalták, hogy akik a legsúlyosabb vazomotorfunkció-zavarral küszködtek, azoknak rosszabb volt a prognózisa, mint azoknak, akik csak enyhével; miközben a két csoport között nem volt szignifikáns különbség a kockázati tényezőket vagy a betegség súlyosságát illetően (12). Hogy a standard kockázati tényezőkre alapozva nem emelhetők ki mindazok, akik nagy kockázatúak a cardialis történés szempontjából, bizonyítja az a megfigyelés is, hogy a családorvosi gyakorlatban alkalmazott, standard kockázati tényezőkön alapuló értékeléssel csupán 59%-a szűrhető ki azoknak a férfiaknak, akiknél az elkövetkező öt évben myocardialis infarctus vagy hirtelen halál következik be (13).

Jelenleg nincs ugyan egyértelmű, prospektív tanulmányon alapuló bizonyítéka, hogy az endothel vazomotorfunkciójának javítása eredményes volna – már ami a cardiovascularis történések számának csökkenését illeti –, közvetett bizonyítékok azonban vannak ennek alátámasztására. Több nagy esetszámú, másodlagos megelőzéssel foglalkozó tanulmányban (4S, HOPE, RALES, GISSI Prevenzione) mutattak ki egyértelműen kedvező hatást olyan különböző gyógyszerekkel kezelt betegeknél, amelyek más tanulmányok szerint kísérleti körülmények között javítják az endothel vazomotorfunkcióját (8, 9). A megelőzési tanulmányok egyikében sem mérték prospektíven az endothelfunkciót, tehát csak következtetni lehet arra, hogy a kedvező eredményt az endothelfunkció javulása idézte elő.

Ha feltételezzük, hogy az endothel vazomotorfunkciójának mérése hasznosan egészíti ki a jelenlegi kockázati besorolási módszert, van-e olyan vizsgálat, amelyet alkalmazhatnánk az általános népességnél is? Jelenleg nincsen. Az áramlásmediált dilatatio és a vénás pletizmográfia, bár a kutatásokban széles körben használják, nem alkalmas a populáció szűrésére. Mindkettő speciális felszerelést és hozzáértő működtetőt igényel, a vénás pletizmográfiához pedig intraarteriás tű behelyezése szükséges. Szükség volna tehát egy szélesebb körben alkalmazható eszközre az endothel vazomotorfunkciójának megítélésére, jelenleg folynak is kísérletek ilyen módszerek kidolgozására, például a pulzushullám-sebesség analízisével (14).

Az endothel vazomotorfunkcióját javító gyógyszerek már rendelkezésre állnak (8–10). Ha a későbbiekben sikerül kimutatni az endothelialis vazomotor-funkció javításának klinikai hasznosságát, megkezdődik a verseny, hogy mérésére klinikailag is használható módszert találjanak. Ennek segítségével majd pontosabban lehet kiválasztani a kezelésre szorulókat, illetve nyomon követni a kezelést, s ezzel csökkenteni az egyéni cardiovascularis kockázatot.

Sagar N Doshi British Heart Foundation research fellow
(DoshiSN@cardiff.ac.uk)

Malcolm J Lewis professor of cardiovascular pharmacology
Jonathan Goodfellow senior lecturer in cardiology
Wales Heart Research Institute, University of Wales College of Medicine, Heath Park, Cardiff CF14 4XN

  1. Vane JR, Anggard EE, Botting RM. Regulatory functions of the vascular endothelium. N Engl J Med 1990;323:27-36.
  2. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s. Nature 1993;362:801-9.
  3. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL, Wayne RR, Mudge GH, Alexander RW, et al. Paradoxical vasoconstriction induced by acetylcholine in atherosclerotic coronary arteries. N Engl J Med 1986;315:1046-51.
  4. Reddy KG, Nair RN, Sheehan HM, Hodgson JM. Evidence that selective endothelial dysfunction may occur in the absence of angiographic or ultrasound atherosclerosis in patients with risk factors for atherosclerosis. J Am Coll Cardiol 1994;23:833-43.
  5. Goodfellow J, Bellamy MF, Gorman ST, Brownlee M, Ramsey MW, Lewis MJ, et al. Endothelial function is impaired in fit young adults of low birth weight. Cardiovasc Res 1998;40:600-6.
  6. Anderson TJ, Uehata A, Gerhard MD, Meredith IT, Knab S, Delagrange D, et al. Close relation of endothelial function in the human coronary and peripheral circulations. J Am Coll Cardiol 1995;26:1235-41.
  7. Celermajer DS, Sorensen KE, Georgakopoulos D, Bull C, Thomas O, Robinson J, et al. Cigarette smoking is associated with dose-related and potentially reversible impairment of endothelium-dependent dilation in healthy young adults. Circulation 1993;88:2149-55.
  8. Esper RJ, Machado R, Vilarino J, Cacharron JL, Ingino CA, Garcia Guinazu CA, et al. Endothelium-dependent responses in patients with hypercholesterolemic coronary artery disease under the effects of simvastatin and enalapril, either separately or combined. Am Heart J 2000;140:684-9.
  9. Goodfellow J, Bellamy MF, Ramsey MW, Jones CJ, Lewis MJ. Dietary supplementation with marine omega-3 fatty acids improve systemic large artery endothelial function in subjects with hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol 2000;35:265-70.
  10. Title LM, Cummings PM, Giddens K, Genest JJ, Nassar BM. Effect of folic acid and antioxidant vitamins on endothelial dysfunction in patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2000;36:758-65.
  11. Schachinger V, Britten MB, Zeiher AM. Prognostic impact of coronary vasodilator dysfunction on adverse long-term outcome of coronary heart disease. Circulation 2000;101:1899-906.
  12. Suwaidi JA, Hamasaki S, Higano ST, Nishimura RA, Holmes DR, Jr, Lerman A. Long-term follow-up of patients with mild coronary artery disease and endothelial dysfunction. Circulation 2000;101:948-54.
  13. Shaper AG, Pocock SJ, Phillips AN, Walker M. Identifying men at high risk of heart attacks: strategy for use in general practice. BMJ 1986; 293:474-9.
  14. Naka KK, Doshi SN, Ashton M, Frenneaux MP, Jones CJH, Goodfellow J. Changes in pulse wave velocity in large arteries are nitric oxide-mediated. Eur Heart J 2000;21:357.

BMJ 2001;323:352-3.