|
|
|
LAM 2001;11(10):621-4.
SZERKESZTŐSÉGI KÖZLEMÉNY
ACE-gátlót mindenkinek?
dr. Czuriga István
Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum, Kardiológiai Klinika
A szív- és érrendszeri betegségek gyógyszeres kezelésében az elmúlt közel negyedszázad alatt a legnagyobb áttörést az angiotenzinkonvertáló enzimet (ACE-) gátló gyógyszerek bevezetése jelentette. A klinikai gyakorlatba 1977-ben bevezetett első ACE-gátló, a captopril óta az ACE-gátló gyógyszerek családja a cardiovascularis medicina egyik leggyakrabban alkalmazott gyógyszercsoportjává vált. Számos nagy, randomizált, multicentrikus klinikai vizsgálat igazolta, hogy ezek a sokoldalú és összetett hatású gyógyszerek a vérnyomás csökkentésén túl egyéb kedvező hatással is rendelkeznek, így a hagyományos indikációt jelentő hypertonia mellett ma már nélkülözhetetlenek a szívelégtelenség különböző súlyosságú klinikai formái (1, 2), az akut myocardialis infarktus és az infarktus után fellépő balkamra-diszfunkció (3–7), valamint a diabeteses és nem diabeteses nephropathia (8–11) kezelésében is.
Az utóbbi időben az érdeklődés az ACE-gátlók antiatheroscleroticus és antiischaemiás hatása felé irányul. Számos experimentális és klinikai adat bizonyítja, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) fontos szerepet játszik a myocardialis ischaemia létrejöttében és az atherosclerosis progressziójában. Az angiotenzin II, amely önmagában is erőteljes vasoconstrictor hatású, további vazoaktív anyagok (noradrenalin, endotelin I, aldoszteron) felszabadulását stimulálja. Fokozza a vascularis simaizom proliferációját és migrációját, valamint a szívizomban myocytahypertrophiát, fibrosist, kollagénlerakódást okoz, elősegítve ezáltal a vascularis és myocardialis remodelinget. Az angiotenzin II mint igen hatásos, oxidatív stresszt kiváltó vegyület, fokozza a szabadgyök-képződést, amelynek következtében fokozódik az LDL-oxidáció, az endothel által termelt nitrogén-oxid lebomlása és a vascularis adhéziós molekulák termelődése. Ez utóbbiak elősegítik a monocyták bejutását a subendothelialis térbe, és szerepet játszanak a gyulladásos folyamat fenntartásában, amelyet újabban az atherogenesis fontos tényezőjének tartanak. Az angiotenzin II a véralvadásra is kedvezőtlen hatású: egyrészt fokozza a thrombocytaaggregációt, másrészt csökkenti az endogén fibrinolitikus aktivitást az endothelialis sejtben termelődő plazminogénaktivátor-inhibitor I- (PAI-I-) szintézis fokozása útján. Az angiotenzin II ezen kedvezőtlen hatásai fontos szerepet játszanak a myocardialis ischaemia kialakulásában és fenntartásában, az endothelfunkció károsodásában és az atherosclerosis progressziójában. Ezt a káros patofiziológiai folyamatot és az így kialakult atherogen környezetet az ACE-gátlók kedvezően tudják befolyásolni, az angiotenzin II-képződés és a bradikininlebomlás gátlása révén.
Az ACE-gátlók cardioprotectiv tulajdonságára először azok a nagy multicentrikus, randomizált klinikai tanulmányok hívták fel a figyelmet, amelyekben szívelégtelenségben és posztinfarktusos állapotban lévő betegeket vizsgáltak; a tünetek és a prognózis javulása mellett, nem várt módon, az ischaemiás szövődmények előfordulásának csökkenését is észlelték. Több tanulmány (mindkét SOLVD vizsgálat, SAVE, TRACE, AIRE) összegyűjtött adatai alapján elmondható, hogy az ACE-gátlók a myocardialis infarctus kockázatát 21%-kal csökkentik (12). A kockázatcsökkenés függetlennek bizonyult a vérnyomáscsökkentő hatástól, valamint a bal kamra ejekciós frakciójától, és mértéke annál nagyobb volt, minél hosszabb ideig tartott a kezelés. Néhány, az antihipertenzív kezeléssel kapcsolatos tanulmány utólagos elemzése is megerősíti azt a tényt, hogy a vizsgálatokban észlelt, mérsékelt fokú vérnyomáscsökkentő hatással nem magyarázható az ischaemiás kockázat hosszú távú és jelentős csökkenése. Tizennégy, randomizált, hypertoniatanulmány metaanalízise szerint a diasztolés vérnyomás négy-öt éven át tartó, 5-6 Hgmm-es csökkenése a fatális és a nem fatális koszorúér-események 14%-os csökkenését eredményezte (13). A SOLVD vizsgálat összesített adatai alapján a diasztolés vérnyomás átlagosan mindössze 4 Hgmm-es csökkenése a halálos és a nem halálos myocardialis infarctus 23%-os, a cardialis halálozás 21%-os csökkenéséhez vezetett. Az ischaemiás események rátájának csökkenését függetlennek találták a kiindulási vérnyomásértéktől. Néhány újabb, hypertoniával foglalkozó tanulmány eredménye is arra utal, hogy az ACE-gátlók a vérnyomáscsökkentéstől függetlenül cardioprotectiv hatásúak, és ez a hatás az egyéb antihipertenzív gyógyszerrel végzett összehasonlításban is érvényesül. A FACET vizsgálatban az amlodipin a vérnyomást statisztikailag szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentette, mint a fosinopril, a cardiovascularis események rátája viszont a fosinoprilcsoportban szignifikánsan alacsonyabb volt, mint az amlodipinnel kezelteknél (14). Az ABCD tanulmányban az enalapril és a nisoldipin a vérnyomást hasonló mértékben csökkentette, ugyanakkor a fatális és a nem fatális myocardialis infarctus előfordulását az ACE-gátló-csoportban szignifikánsan kevesebbnek találták (15). Egy 52 000 hypertoniás beteget vizsgáló, megfigyeléses kohorsztanulmányban az összmortalitás 20%-os csökkenését figyelték meg a hosszú távú ACE-gátló kezelésben részesülőknél, az egyéb antihipertenzív gyógyszereket (kalciumcsatorna-blokkolók, diuretikumok és béta-receptor-blokkolók) szedők csoportjával szemben (16). Ezek az adatok arra utalnak, hogy az ACE-gátlók hatékonyabban csökkentik a nemkívánatos cardiovascularis események kockázatát, mint a hasonló vagy kifejezettebb vérnyomáscsökkentő hatású, más antihipertenzív gyógyszerek, és azt sugallják, hogy az ACE-gátlók olyan önálló vasculo- és cardioprotectiv hatást fejtenek ki, amely legalábbis részben független a vérnyomás csökkentésétől.
|
„... az érdeklődés az ACE-gátlók antiatheroscleroticus és antiischaemiás hatása felé irányul.” |
Ilyen önálló kedvező hatása lehet az ACE-gátlóknak az utóbbi időben egyre gyakrabban vizsgált endothelfunkciót javító effektus. Az endotheldiszfunkció kulcs-szerepet játszik a különböző cardiovascularis betegségek kialakulásában és az atherosclerosis progressziójában. Az ACE-gátlók, még ha kisebb mértékű vérnyomáscsökkenést is eredményeznek, mint az egyéb antihipertenzív gyógyszerek, mégis hatékonyabban javítják az endothelfunkciót azáltal, hogy csökkentik az angiotenzin II-szintet és fokozzák az endothelfüggő vasodilatatiót a bradikinin mediálta nitrogén-monoxid-termelés növelése útján (17). A TREND tanulmányban a quinaprilkezelés hatását vizsgálták a koszorúér endothelfunkciójára. A hat hónapos kezelést követően a kvantitatív koronarográfiával mért, acetil-kolin indukálta vasoconstrictio a quinaprilcsoportban szignifikánsan csökkent a placebocsoporthoz képest. A quinapril endothelfunkciót javító hatása függetlennek bizonyult az antihipertenzív hatástól, a lipidszintektől és a bal kamra funkcióváltozásától (18). Egy másik, endothelfunkciót vizsgáló klinikai tanulmányban (BANFF) négy különböző vérnyomáscsökkentő (quinapril, enalapril, losartan és amlodipin) hatását vizsgálták az arteria brachialison mért, áramlásindukálta vasodilatatio mértékével (flow-mediated vasodilatation, FMV). A nyolchetes kezelési periódus végén a kiindulási értékhez képest a négy különböző vérnyomáscsökkentő közül a quinapril eredményezett szignifikáns FMV-emelkedést (19).
|
„... az ACE-gátlók olyan önálló vasculo- és cardioprotectiv hatást fejtenek ki, amely legalábbis részben független a vérnyomás csökkentésétől.” |
Több klinikai tanulmányban vizsgálták különböző módszerekkel (kvantitatív angiográfia, B-mód ultrahanggal vizsgált intima-media falvastagság) az ACE-gátlóknak az atherosclerosis progressziójára kifejtett hatását. A vizsgálatok egy részében (SCAT, PART-2) nem sikerült anatómiai regressziót kimutatni, míg más vizsgálatban (SECURE) az ACE-gátló (ramipril-) kezelés az atheroscleroticus folyamat progressziójának szignifikáns csökkenését eredményezte (20–22). A vizsgálatokban a cardiovascularis szövődmények előfordulása nem mindig mutatott összefüggést az atheroscleroticus folyamat változásával, ami azt sugallja, hogy az ACE-gátlók cardioprotectiv hatása nem függ össze szorosan az atherosclerosis progressziójának befolyásolásával.
A PTCA és a sztentimplantációt követő restenosis kivédésében az eddigi tanulmányok (MERCATOR, MARCATOR, QUIET, PARIS) adatai alapján az ACE-gátlók nem váltották be a hozzájuk fűzött reményeket (23–26), ugyanakkor két, coronariarevascularisatión (PTCA-n vagy CABG-n) átesett betegeket vizsgáló tanulmányban (QUO VADIS, APRES) a quinapril-, illetve a ramiprilkezelés hatására csökkent az ischaemiás események előfordulása a placebocsoporthoz képest (27, 28).
Az utóbbi időben az érdeklődés a megőrzött balkamra-funkciójú koszorúérbetegek, valamint a fokozott cardiovascularis kockázatú betegek ACE-gátló kezelése felé irányult, annak tisztázása céljából, hogy ebben a jelentős betegcsoportban az ACE-gátló kezelés vajon csökkenti-e az ischaemiás események előfordulását. Az a tény, hogy a szívelégtelenségben szenvedő és a myocardialis infarctust követő periódusban lévő betegeknél végzett korábbi tanulmányokban az ACE-gátlók a prognózisra és az ischaemiás klinikai eseményekre kifejtett kedvező hatásukat a vérnyomástól és a balkamrafunkció-károsodás súlyosságától függetlenül is kifejtették, felveti a kérdést, hogy vajon ez a kedvező cardioprotectiv hatás megtartott balkamra-funkció mellett is érvényesül-e? A kérdés megválaszolására az eddig egyetlen befejezett tanulmány, a HOPE vizsgálat adatai állnak rendelkezésre. A tanulmányban olyan 9297, fokozott rizikójú, megtartott balkamra-funkciójú beteg vett részt, akik vagy atheroscleroticus eredetű érbetegségben szenvedtek (80%-uk coronariabetegségben, 43%-uk perifériás érbetegségben, 11% korábban stroke-on vagy TIA-n esett át), vagy diabetesesek voltak és legalább egy további rizikófaktoruk volt. A négy és fél évig tartó ramiprilkezelés (céldózis: napi 10 mg) a myocardialis infarctus, a stroke és a cardiovascularis halálozás összetett primer végpontját 22%-kal (p<0,001) csökkentette a placebocsoporthoz képest. Az egyes végpontok többségében a kockázatok külön-külön is, jelentős mértékben csökkentek: a cardiovascularis halálozás 26%-kal, a myocardialis infarctus 20%-kal, a stroke 32%-kal, az összhalálozás 16%-kal, az újonnan kórismézett diabetes mellitus aránya 34%-kal csökkent a ramiprilcsoportban a placebóhoz képest. Az ACE-gátló kedvező hatását a HOPE tanulmány valamennyi alcsoportjában kimutatták: a kedvező hatást nem befolyásolta a diabetes mellitus, a hypertonia, az életkor, a nem, az igazolt koszorúér-betegség és az egyidejűleg szedett egyéb cardiovascularis gyógyszer. A ramiprilkezelés hatására szignifikánsan csökkent a coronaria-revascularisatio szükségessége, a szívmegállások és a szívelégtelenség kifejlődésének aránya is. A HOPE vizsgálatban a kockázatcsökkenés lényegesen nagyobb fokúnak bizonyult, mint amennyit az epidemiológiai vizsgálatok eredményei alapján a szisztolés vérnyomásnak a tanulmányban észlelt szerény mértékű átlagos csökkenése (3,3 Hgmm) alapján vártak volna. Ez csak úgy magyarázható, hogy a ramipril a vérnyomáscsökkentő hatás mellett közvetlen cardiovascularis protektív hatású is (29). A HOPE vizsgálat két fontos altanulmányának eredményei szintén fontos adatokat szolgáltattak. A MICRO-HOPE vizsgálat igazolta, hogy diabeteses betegeknél a ramiprilkezelés nemcsak a cardiovascularis végpontokat, hanem a már klinikai tüneteket adó nephropathia és az egyéb diabeteses microvascularis szövődmények gyakoriságát is jelentősen csökkenti (30). A SECURE vizsgálatban a ramiprilkezelés szignifikánsan csökkentette az arteria carotison ultrahangvizsgálattal mért maximális intima-media megvastagodás mértékét, a placebocsoporthoz képest (22).
A közelmúltban fejeződött be egy másik, az ACE-gátló prevencióban betöltött szerepét vizsgáló tanulmány, a PROGRESS. 6105, agyi érbetegségben szenvedő hypertoniás és normotenziós beteg több mint négy évig tartó, perindopril alapú kezelése során az aktív kezelésben részt vevő betegcsoportban (perindopril-monoterápia és perindopril+indapamid kombinált terápia) a stroke előfordulása 28%-kal, a major vascularis események rizikója 26%-kal mérséklődött a placebo csoporthoz képest. Az aktív kezelés a vérnyomást 9/4 Hgmm-rel csökkentette, a stroke-rizikó a hipertenzív és a nem hipertenzív alcsoportban egyenlő mértékben csökkent. A kombináltan kezelt betegcsoportban a perindopril+indapamid kezelés mellett a vérnyomás 12/5 Hgmm-rel, a stroke-rizikó 43%-kal, míg a perindopril-monoterápiás csoportban a vérnyomás 5/3 Hgmm-rel, a stroke-rizikó 5%-kal csökkent a placebocsoporthoz képest. A kombináltan kezelt betegcsoportban a stroke-rizikó szignifikáns csökkenése az elért vérnyomáscsökkenés alapján a vártnak megfelelő mértékű volt, ugyanakkor a stroke-rizikó perindopril-monoterápia melletti 5%-os mérséklődése elmarad az ebben a csoportban észlelt vérnyomáscsökkenés alapján várt mértéktől (31).
|
„... az ACE-gátlók indikációs területe egyre szélesedik ...” |
Számos, ACE-gátlóval végzett, nagy klinikai vizsgálat igazolta, hogy ezek a gyógyszerek cardio- és vasculoprotectiv hatásúak. Ezekben a klinikai tanulmányokban a különböző ACE-gátló gyógyszerek hasonlóan kedvező hatásúnak bizonyultak a csökkent szisztolés balkamra-funkciójú szívelégtelenségben szenvedő vagy infarktust követő állapotban lévő betegek mortalitásának és morbiditásának mérséklésében. Többen úgy vélik, hogy az ACE-gátlók ezen kedvező hatása az egész gyógyszercsaládra nézve érvényes, míg mások szerint ezek a hatások nem terjeszthetők ki a jelentős farmakológiai különbségeket mutató ACE-gátlók egész csoportjára, és kizárólag csak a nagy, multicentrikus vizsgálatokban hatékonynak bizonyuló szerekre (captopril, enalapril, lisinopril, ramipril, trandolapril) tekinthető érvényesnek (32).
Jelenleg a klinikusokat élénken foglalkoztatja az a kérdés, hogy elegendő bizonyíték áll-e már rendelkezésre ahhoz, hogy az ACE-gátlók bevonuljanak az atheroscleroticus érbetegség standard gyógyszeres kezelésébe. ACE-gátlót mindenkinek? – teszik fel többen is a kérdést. A szerző véleménye szerint a számos kedvező adat ellenére a felvetés még korainak tűnik, jelenleg a kérdésre adott válasz: nem. Ugyanakkor az ACE-gátlók indikációs területe egyre szélesedik, és ma már a hagyományos indikációkon túl, egyelőre csak a ramipril esetében (a HOPE tanulmány meggyőző adatai alapján), elfogadottá vált a szer cardiovascularis prevenciót célzó indikációja a fokozott szív- és érrendszeri kockázatnak kitett, ép balkamra-funkciójú betegcsoportban. További nyitott kérdés azonban, hogy a ramipril igazolt kedvező cardiovascularis prevenciós hatása érvényes-e a többi ACE-gátlóra, és ez a prevenciós hatás létrejön-e a HOPE tanulmányban részt vevő betegpopulációnál alacsonyabb kockázatú betegcsoportokban is. Jelenleg két olyan nagy klinikai tanulmány folyik, amely e nyitott kérdésekre keresi a választ: a trandolaprillal végzett PEACE és a perindoprillal végzett EUROPA tanulmány (33, 34).
Ha ezeknek a vizsgálatoknak az eredményei kedvezően alakulnak, akkor az ACE-gátlók (hasonlóan a lipid szintcsökkentőkhöz és az acetilszalicilsavhoz) az atheroscleroticus érbetegségben szenvedők egyre szélesebb körében véglegesen a cardiovascularis szövődmények prevencióját szolgáló gyógyszerré válhatnak.
Irodalom