ANYAGCSERE Diabetes mellitus és hypertonia - Tények, kérdések, gondolatok Kerényi Zsuzsa, Stella Péter, Tamás Gyula

LAM 2000;10 (10): 791-799.

Érkezett: 2000. szeptember 14.
Elfogadva: 2000. október 17. 

A WHO új diagnosztikus kritériumait alkalmazva a hypertonia gyakorisága az 1-es típusú cukorbetegek körében 15-61%, 2-es típusú diabetes mellitus esetén 51-73%. A cukorbetegeknek az egészséges anyagcseréjű egyénekkel szembeni emelkedett cardiovascularis és strokekockázatát a hypertonia tovább fokozza.

A szerzők áttekintik a hypertonia diagnózisára és kezelési célértékeire vonatkozó újabb ajánlásokat. Kritikusan elemzik a ma legjobban alátámasztott kezelési alapelvek kialakítását célzó, cukorbetegeken végzett jelentősebb tanulmányokat.

Röviden ismertetik az újabb antihipertenzív gyógyszercsoportok elméleti előnyeit és lehetséges helyét a cukorbetegek magas vérnyomásának kezelésében és a napjainkban világszerte legelfogadottabb, a cardiovascularis rizikóprofilhoz illesztett kezelési stratégia felépítését.

A célszervvédelem szempontjából hypertoniás, diabetes mellitusban szenvedő betegnél jelenleg a (bizonyítékok alapján is) legmegfelelőbb kezelés az ACE-gátló készítmény és a hosszú hatású kalciumantagonista kombinációja. A hypertonia miatt kezelt cukorbetegek mintegy 70%-ánál kettős, és közel egyharmadánál hármas vagy négyes gyógyszerkombináció adása szükséges, ahol a kis dózisú diuretikumok és/vagy a kardioszelektív béta-receptor-blokkolók is helyet kapnak.

hypertonia, diabetes mellitus, kezelési célok, ajánlások

A hypertoniakutatás utolsó tíz évének eseményei korszakváltást jelentenek a diabetesgondozásban is. Többéves követéses vizsgálatok zárultak le, amelyek bizonyították, hogy a hatékony vérnyomáskezelés jelentősen csökkenti a cardiovascularis morbiditást és mortalitást - cukorbetegeknél kifejezettebben, mint az egészséges anyagcseréjű személyeknél. Ez a felismerés a hypertonia diagnosztikus kritériumaiban is változásokhoz vezetett. Csökkentek a cukorbetegek esetén javasolt terápiás célértékek. Az antihipertenzív szerek olyan arzenálja került forgalomba, amely lehetővé teszi az egyéni rizikóprofilnak megfelelő vérnyomáscsökkentő szer(ek) kiválasztását és kombinálását.

E tények és tényezők alapján várható és elvárható lenne a cukorbeteg-gondozás tematikájának és prioritásainak jelentős szemléleti változása és a szemléletváltozás széles körű gyakorlati elterjedése.
 

A diabetes mellitus és a hypertonia együttes előfordulási gyakorisága

A diabetes mellitus és a magasvérnyomás-betegség közötti szoros összefüggést bizonyítja, hogy a korábbi WHO-definíciónak megfelelő hypertonia gyakorisága az 1-es típusú cukorbetegek körében 15-61%, 2-es típusú diabetes mellitus esetén 51-73%. Ha a 140/90 Hgmm-es érték feletti előfordulást vizsgáljuk, ezek a számok 1-es típusú diabetes mellitus esetén 42-79%-ot, 2-es típusú cukorbetegség esetén akár 71-93%-ot is elérhetnek (1, 2).

Hazánkban Jermendy és munkatársai a háziorvosi praxisokban nyilvántartott cukorbetegek között 71%-osnak találták az antihipertenzív kezelésben részesülők arányát (3). A DiabCare Hungary adatbázisa alapján az 1994-1998 közötti időszakban a kezelt hypertonia gyakorisága 1-es típusú cukorbetegség esetén 20,6%-nak, 2-es típusú cukorbetegség esetén 61%-nak bizonyult. Ha a hypertonia miatt nem kezelt cukorbetegek rögzített vérnyomásadatait is megvizsgáljuk, az 1-es típusú cukorbetegek további 7,5-18%-a, illetve a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek 8-18%-a tekinthető hypertoniásnak, a vizsgált kritériumok (>=140/90, illetve 160/90) függvényében (4) (1. ábra).
 

1. ábra. A kezelt és kezeletlen hypertonia gyakorisága 1-es és 2-es típusú diabeteses betegek körében a DiabCare Hungary adatbázisa (1994-1998) alapján (4)

 
A hypertonia patogenezise diabetes mellitusban

A cukorbetegséggel szövődött hypertonia lehetséges kórfolyamatának elemzését szét kell választanunk a diabetes mellitus típusa szerint. Az 1-es típusú diabeteses betegeknél részben a microalbuminuria megjelenését követően, a diabeteses nephropathia részeként fejlődhet ki magas vérnyomás, másrészt a nem diabeteses populációhoz hasonlóan esszenciális hypertonia jelentkezhet.

A 2-es típusú cukorbetegségben szenvedők esetében (akik betegeink 90%-át képezik) az emelkedett vérnyomás és a szénhidrátanyagcsere-zavar hátterében, mint közös kóroki tényező, az inzulinrezisztencia következményeként fellépő hyperinsulinaemia állhat. Az emelkedett inzulinszint a szervezet ionmiliőjének kedvezőtlen változásain, a szimpatikus idegrendszerre gyakorolt direkt hatáson keresztül, továbbá (mint növekedési faktor) az érfali simaizomsejtek proliferációjára hatva hozzájárulhat a hypertonia megjelenéséhez cukorbetegségben. Azonban az a tény, hogy nem minden inzulinrezisztens cukorbeteg hypertoniás, felhívja a figyelmet arra, hogy feltehetően egyéb genetikai tényezők is befolyásolják (protektív vagy hajlamosító módon) azt, hogy a cukorbetegség szövődik-e hypertoniával vagy sem.

Az ionháztartás zavara mind intra-, mind extracelluláris szinten megfigyelhető diabetes mellitusban. Mindkét compartment eltéréseiért elsősorban az iontranszportrendszerek - különösen a nátrium-lítium cseretranszport és a nátrium-hidrogén antiporter rendszer - működési zavara felelős. Ez intracelluláris szinten a nátrium- és kalciumionok emelkedett, míg a magnéziumion (mindkét diabetestípusban) alacsonyabb szintjében nyilvánul meg (5, 6). Extracelluláris szinten a test úgynevezett kicserélhető nátriumtartalmának növekedéséért a fentieken túl a hyperinsulinaemia tubularis nátriumreabszorpciót fokozó, valamint a hyperglykaemia összvíztartalmat emelő hatása tehető felelőssé mindkét diabetestípusban. Az első tényező azonban nem játszhat döntő szerepet a hypertonia patogenezisében, hiszen ezt a hatást csak akut hyperinsulinaemia esetében sikerült igazolni, míg krónikusan emelkedett inzulinszintek mellett nem (7, 8).

A szimpatikus idegrendszer működési zavara inkább a hyperinsulinaemiával, mint a hyperglykaemiával mutat indirekt kapcsolatot. Összekötő láncszemként az emelkedett energiabevitel jön szóba, amelyet az elhízásban tapasztalt tények is alátámasztanak. Az inzulin részben a plazma noradrenalinszintjét növelheti, részben fokozza a keringő noradrenalin presszorhatását is.

Az emelkedett inzulinszint nemcsak önmagában működhet az érfal simaizomsejtjei számára proliferációs szignálként, hanem egyéb vasoconstrictor anyagok (adrenalin, noradrenalin, angiotenzin II, vasopressin) növekedést serkentő hatását (receptorszenzitivitását) is potencírozhatja, előidézve ezzel az érfal simaizomzatának hypertrophiáját és contractióját (9, 10).
 

A hypertonia kezelése diabetes mellitusban

ACE-gátlók, kalciumcsatorna-gátlók, béta-receptor-blokkolók és diuretikumok az újabb tanulmányok tükrében

Az utóbbi évtizedben számos, különböző típusú vérnyomáscsökkentő készítmény hatását vizsgálták, eddig mintegy 70000 betegen, 250000 betegévvel számolva. Ez a szám a közeljövőben várhatóan megháromszorozódik, elegendő bizonyítékot szolgáltatva a szerek hatásáról, mellékhatásairól és költségkihatásairól (11). Figyelembe véve a cukorbetegség előfordulási gyakoriságát, valamennyi tanulmányban jelentős számú diabeteses beteg is szerepelt. Speciálisan cukorbetegek vizsgálatára tervezett tanulmánnyal azonban alig találkozunk (UKPDS, ABCD, EUCLID). A továbbiakban ezeknek a vizsgálatoknak a diabetesvonatkozásait kíséreljük meg kritikusan áttekinteni.

Korábban több tanulmány foglalkozott a hypertoniakezelés, a kezelésre használt szerek és a diabeteses nephropathia/microalbuminuria alakulásával (1, 12). Célkitűzésük alapján az újabb tanulmányok két nagy csoportra oszthatók:

- egyrészt arra kerestek választ, hogy a kezelés agresszivitása milyen mértékben befolyásolja a hypertoniával kapcsolatba hozható szövődmények alakulását,

- másrészt a különböző típusú készítmények hatásait vizsgálták.

A vérnyomáscsökkenés és a cardiovascularis szövődmények előfordulási gyakorisága

A HOT tanulmány (Hypertension Optimal Treatment) az elért vérnyomáscsökkenés és a különböző cardiovascularis események kialakulási gyakorisága közti összefüggést vizsgálta (13). Diabeteses betegeknél - a nem cukorbeteg hypertoniás egyénektől eltérően - azt találták, hogy a legagresszívebben kezelt csoportban (ahol 80 Hgmm alatti diasztolés vérnyomáscélértéket tűztek ki) 51%-kal, szignifikánsan csökkent a cardiovascularis események kialakulása a 90 Hgmm diasztolés vérnyomást megcélzó betegcsoporthoz képest. A vérnyomás további csökkentése is biztonságosnak bizonyult.

A diasztolés vérnyomás előbbihez hasonló csökkenéséről számoltak be az UKPDS tanulmány szigorúbban kezelt betegcsoportjában is. A diabetes eredetű halálozás kockázata egyharmadával, a stroke rizikója 44%-kal, a microvascularis szövődményeké 37%-kal csökkent. Mindkét tanulmányban az esetek döntő többségében csak több szer kombinációjával közelítették meg a kitűzött vérnyomáscélértéket (14, 15).

Az elmúlt időszakban végzett három randomizált vizsgálat (MIDAS, ABCD, FACET) során arra a következtetésre jutottak, hogy bizonyos kalciumantagonistákkal kezelt 2-es típusú, hypertoniás cukorbetegek cardiovascularis eseményeinek kockázata fokozottabbnak mutatkozott más szerek alkalmazásával össszehasonlítva.

A MIDAS tanulmányban (Multicenter Isradipine Diuretic Atherosclerosis Study) hároméves követés során a rövid hatású dihidropiridin típusú isradipin és hydrochlorothiazid hatását összehasonlítva a két csoportban azonos diasztolésvérnyomás-csökkenést értek el. Nem adódott különbség a szénhidrát-anyagcsere vizsgált paramétereiben (vércukor, inzulinszint, HbA_1c) sem. Az isradipinnel kezelt csoportban a nagy cardiovascularis események kockázata háromszoros volt. A fokozottabb rizikójú csoportban emelkedett induló HbA_1c-értéket találtak, és nagyobb mérvű vérnyomáscsökkenést értek el (16).

Az ABCD vizsgálatban (Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes) a hosszú hatású kalciumantagonista nislodipinnel kezelt csoportban a halálos és nem halálos kimenetelű akut myocardialis infarctus kockázata hétszeresnek bizonyult az enalaprillal kezelt csoportban megfigyelt előfordulási arányhoz képest, azonos mértékű vérnyomáscsökkenés mellett (17).

A FACET tanulmányban (Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Events Trial) elsődleges célként a fosinopril és az amlodipin vérzsírokra és szénhidrát-anyagcserére gyakorolt hatását vizsgálták 2-es típusú diabeteses betegek körében. Ezekben a paraméterekben nem találtak különbséget. A fosinoprilkezelésre randomizált betegcsoportban azonban a nagy cardiovascularis események (myocardialis infarctus, kórházi kezelést igénylő angina pectoris és stroke) együttes előfordulásának kockázata kisebbnek mutatkozott (18, 19).

A három tanulmány kritikus áttekintése során kiderült, hogy e vizsgálatokban együttesen és összesen csupán 92 cardiovascularis esemény fordult elő. Az ABCD vizsgálatban a betegek nagy része a tanulmány befejezése előtt megszakította azt a kezelést, amire eredetileg randomizálták. A cardiovascularis események mindhárom vizsgálatban csak másodlagos végpontok voltak, és a FACET vizsgálat kivételével a kedvezőtlen eseményeket csak alcsoport-analízissel lehetett értékelni. Egyik tanulmányban sem szerepelt placebóval kezelt kontrollcsoport. Így nem dönthető el, hogy a megfigyelt kockázatkülönbség miből fakadt: az ACE-gátlók előnyös vagy a kalciumcsatorna-gátló szerek kedvezőtlen hatásából. Újabb adatok (PIUMA adatbázis) azt bizonyítják, hogy a cardiovascularis események együttes előfordulási gyakorisága nem különbözik a kalciumantagonistával kezelt, valamint az ezt a gyógyszertípust nem szedő cukorbetegeknél (18, 20, 21). Ezek az utóbbi adatok összhangban állnak a felodipin alapú, többnyire kombinációs antihipertenzív kezelést alkalmazó HOT vizsgálat kedvező eredményeivel is.

Az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentéstől független kedvező hatásai

Az ACE-gátlók hatását diabetes mellitusos betegek nagy csoportját vizsgáló tanulmányok közül az elsők között az EUCLID vizsgálat (EURODIAB Controlled Trial of Lisinopril in Diabetes) említendő, ahol normotenziós, 1-es típusú cukorbetegségben szenvedőknél vizsgálták a lisinopril hatását placebóval szemben. Azt találták, hogy a szer lassítja a diabeteses vesekárosodás progresszióját. A microalbuminuriás betegeknél kifejezettebb hatást észleltek. A hypoglykaemiák száma a lisinopril- és a placebocsoportban megegyezett. Új eredménye a vizsgálatnak, hogy az alkalmazott ACE-gátló mellett a retinopathia előrehaladása is mérséklődött (22).

A HOPE vizsgálat (Heart Outcomes Protection Evaluation Study) közelmúltban közlésre került diabetessel foglalkozó része (MICRO-HOPE; Microalbuminuria, Cardiovascular and Renal Outcomes) azt mutatta, hogy az ACE-gátló ramipril adása szignifikánsan csökkentette a cardiovascularis események (myocardialis infarctus, stroke vagy cardiovascularis halálozás), valamint a nephropathia kialakulását mind hypertoniás, mind normotenzív, egyéb cardiovascularis kockázati tényezőkkel társult 2-es típusú cukorbetegség esetén, a vérnyomásra gyakorolt hatástól függetlenül. A HOPE vizsgálat igazolta a szer diabetesben kedvező metabolikus hatását is: a ramiprilcsoportban a kezelés során alacsonyabbnak találták a glikált hemoglobin szintjét, és kevesebb frissen felfedezett cukorbeteget diagnosztizáltak (23-25).

ACE-gátlók hatása a cardiovascularis események előfordulására - metaanalízis

Az ACE-gátlót is alkalmazó tanulmányok alapján ezek a szerek a hypertoniás, 2-es típusú cukorbetegek cardiovascularis szövődményeinek kivédésében előnyösebbnek tűntek, mint az egyéb antihipertenzív készítmények. Pahor és munkatársai a kérdés tisztázása céljából metaanalízist végeztek (26). Kizárólag olyan, cardiovascularis események előfordulását vizsgáló tanulmányok eredményét elemezték, amelyekben ACE-gátló szer hatását valamilyen egyéb szerrel hasonlították össze, és megfelelő számú, 2-es típusú, hypertoniás cukorbeteget kezeltek legalább két éven át. Ezeknek a kritériumoknak összesen négy vizsgálat felelt meg [ABCD, CAPPP (Captopril Prevention Project), FACET, UKPDS].

A cardiovascularis események kombinált rizikóját az UKPDS kivételével az ACE-gátlót szedők esetében egyöntetűen szignifikánsan alacsonyabbnak találták. A stroke kimenetelét illetően egyik tanulmányban sem észleltek eltérést a különböző kezelési csoportokban. Az ACE-gátlóval kezelteknél szignifikánsan nagyobb mértékben csökkent a rizikó az AMI, a kombinált cardiovascularis események és az összhalálozás szempontjából. Az említett tanulmányok összegzése alapján egyértelmű, hogy a vérnyomáscsökkentés nélkülözhetetlen ugyan, de önmagában nem elégséges a hypertoniás cukorbetegek cardiovascularis eseményeinek kivédésében. Az elemzett vizsgálatokban az ACE-gátlók feltételezett kedvezőbb hatásának a hátterében nem állt jobb anyagcserehelyzet vagy más, vizsgált rizikófaktorra (lipidek, microalbuminuria, szérumkreatinin) gyakorolt eltérő hatás. Egyéb, nem vérnyomáscsökkentő mechanizmusok hatását kell feltételeznünk és megtalálnunk. Az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatásától független reno- és vaso(vasculo)protectiv effektusát a szer endothelialis diszfunkcióra gyakorolt hatása, a szöveti proliferációt okozó faktorok termelődésének gátlása, a gyulladás csökkentése, a PAI-1 expresszióra kifejtett szuppresszión keresztül a fibrinolízis elősegítése magyarázhatja. Szóba jön a thrombocytaaggregáció gátlása is, elősegítve a thrombolysist.

Bár a jelenleg befejezett összehasonlító vizsgálatok eredményei azt sugallják, hogy cukorbetegségben az ACE-gátló szerek adása egyéb szerekkel szemben különösen előnyös lehet, még korántsem tekinthető igazoltnak, hogy az ACE-inhibitor a diabeteses hypertonia kezelésében az elsőként választandó szer. Nyitott még az UKPDS-ben talált atenolol-captopril egyenértékűség kérdése is. Ebben a kérdésben egyértelmű(bb) állásfoglalás csak újabb, nagy, prospektív, randomizált vizsgálatok eredményétől várható, mint amilyen az ALLHAT (Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment To Prevent Heart Attack Trial) (27).
 

Indapamid, alfa₁-adrenoceptor-antagonisták, imidazolin I₁-receptor-agonisták

Az elméletileg a thiazid diuretikumok csoportjába tartozó, de thiazidgyűrűvel nem rendelkező indapamid számos hatása eltér a csoport többi tagjától. Kalciumantagonista hatással is rendelkezik. Lényegesen kevésbé csökkenti a kálium és a magnézium ürítését. Az indapamid az enalaprillal azonos mértékben csökkenti a balkamra-hypertrophiát, gátolja a nephrosclerosis kialakulását, normalizálja az endotheliumdependens vasodilatatiót (28).

Diabetes mellitus esetén előnyként értékelhető, hogy nem befolyásolja a lipidszinteket, a húgysavtartalmat csak a normális határokon belül növeli. Nem fokozza 2-es típusú diabetes mellitus esetén az inzulinrezisztenciát. A captoprilhoz hasonlóan csökkenti a microalbuminuriát.

Az indapamid további előnye, hogy szabadon kombinálható más antihipertenzív készítménnyel. Perindoprillal együtt adva a két szer vérnyomáscsökkentő és célszervkárosítást gátló hatása egymást erősíti. Káliumpótlás nem szükséges, a kombináció jól tolerálható és kevesebb a mellékhatások száma (29).

Az alfa₁-adrenoceptor-antagonisták előnyös metabolikus hatása ismert, különösen a doxazosinról gyűlt össze kellő számú vizsgálati adat. A szer javítja a lipidprofilt, növeli a HDL-koleszterin-, és csökkenti a trigliceridszintet. Rontja a koleszterinfelszívódást, fokozza az inzulinérzékenységet. Egyes adatok szerint kevésbé okoz erektilis diszfunkciót. Csökkentheti a fibrinogéntartalmat, valamint a thrombocytaaggregációért felelős szöveti ragasztómolekulák termelődését is (30). Valószínű, hogy ma még a kelleténél indokolatlanul ritkábban alkalmazzuk e szereket.

Az imidazolin I₁-receptor-agonisták az antihipertenzív szerek olyan, újabban bevezetett csoportja, amelyek a jövőben szerepet játszhatnak a multimetabolikus szindróma kezelésében (31). Inzulinrezisztencia esetén a hyperinsulinaemia stimulálja a szimpatikus idegrendszert, amely vasoconstrictiót vált ki. A moxonidin és a rilmenidin, mint szelektív imidazolin I₁-receptor-agonisták, a vérnyomás regulációjában kulcsszerepet játszó agytörzsi és renalis imidazolin I₁-receptorokat stimulálják, ezáltal csökkentik a centrális szimpatikus vezérlést és a perifériás vascularis rezisztenciát. A szimpatikus tónus mérséklődése pedig a továbbiakban a katekolaminok és a renin plazmakoncentrációjának csökkenését eredményezi. Emellett a víz- és nátriumtúlterhelést is csökkentik.

Az eddig rendelkezésünkre álló vizsgálati adatok szerint e szerek javíthatják a vázizmok glükóztranszportját és az inzulinreceptorok autofoszforilációját is, amely együttesen egy, az inzulin funkcióját direkt sejtszinten befolyásoló hatásra utal.

A klinikai vizsgálatokban az imidazolin I₁-receptor-agonisták anyagcsere-semleges vagy jótékony hatását mutatták ki a szénhidrát- és lipidmetabolizmusra. Hosszú távú klinikai előnyei még nem ismertek, de a rendelkezésre álló adatok alapján e gyógyszercsoport alkalmazása logikus választásnak tűnik azoknál a túlsúlyos hypertoniás betegeknél, akiknél glükózintolerancia vagy dyslipidaemia is fennáll (31).
 

Kezelési célértékek cukorbetegségben

A hypertonia okozta szövődmények megismerése és ezek prevenciója során összegyűlt bizonyítékok hatására a magasvérnyomás-betegség diagnózisát jelentő vérnyomásértéket egyre alacsonyabb szintben állapították meg. Az elmúlt néhány év a hypertonia diagnózisát és a kezelési célértékeket egyaránt forradalmasította. 1997 óta akkor beszélünk hypertoniáról, ha az ismételten, megfelelő körülmények között mért vérnyomás eléri vagy meghaladja a 140 Hgmm szisztolés és/vagy 90 Hgmm diasztolés értéket. Ebben a kérdésben az elmúlt években valamennyi szakmai fórum egyetértésre jutott. A folyamatot WHO-állásfoglalás zárta le (32, 33). Hazánkban is elfogadták és adaptálták az új diagnosztikus irányelveket (34).

A mért értékek alapján normális vérnyomást és hypertoniát különböztetünk meg. Azonban a normális vérnyomástartományon belül is elkülönítünk optimális, normális és magas-normális értékeket. Ezek ismerete elengedhetetlen a differenciált kezelési célok kitűzésekor (33, 35).

A kezelési módszereket és a kezelési célokat a hypertoniához társuló kockázati tényezők is befolyásolják. A cukorbetegség és a hypertonia társulása jelentősen növeli a mindkét betegség által külön-külön is fokozott cardiovascularis rizikót. Mivel a diabetes mellitus önmagában is fokozott kockázatot jelent, ezért már az enyhe hypertoniát is gyógyszeresen kell kezelni a cukorbetegeknél.

Minthogy a cardiovascularis kockázat a vérnyomás emelkedésével együtt, küszöbérték nélkül, folyamatosan emelkedik, a hypertoniakezelés célja legalább a normális, de lehetőség szerint az optimális vérnyomásérték elérése és fenntartása. A WHO ajánlása ennek megfelelően szövődménymentes cukorbetegeknél - diabetestípustól, tartamtól és nemtől függetlenül - a 130/85 Hgmm alatti célértéket határozza meg (33).

A cardiovascularis kockázati tényezők halmozódása jelentősen befolyásolja a vérnyomáskezelés célját és intenzitását. Ilyen esetekben a várható szövődmények csökkentése érdekében még szigorúbb kezelési célok elérésére kell törekedni, minden lehetséges rendelkezésünkre álló eszközzel.

A WHO még alacsonyabb kezelési célértékeket (125/75) javasolt abban az esetben, ha a napi proteinürítés 1 grammnál több.

Az Amerikai Diabetes Társaság legutolsó ajánlásában - az előző, 1993. évi konszenzus állásfoglalását korszerűsítve - leírja, hogy a szervkárosodás legkisebb mértéke 120/80 Hgmm alatti vérnyomásértéknél várható. Említi azt is, hogy felnőtteknél a vérnyomáscsökkentés célértéke 130/85 Hgmm alatti. Speciális, diabetes mellitus esetén alkalmazható ajánlást azonban nem tesz.

A Nemzetközi Diabetes Szövetség (IDF) Európai Véleményalkotó Csoportja 1998-99-ben ajánlásokat tett közzé mind az 1-es, mind a 2-es típusú cukorbetegek kezelésére és gondozására (36, 37). Ezek alapján a hypertoniakezelés célja 1-es típusú diabeteses betegeknél a 135/85 Hgmm alatti, kóros albuminürítés esetén a 130/80 Hgmm alatti vagy ennél alacsonyabb érték, ha ez könnyen elérhető. A 2-es típusú diabeteses betegeknél a 140/85 Hgmm alatti célérték elérése jelenti a beteg számára kedvező, kisebb kockázatot (1. táblázat).
 

1. táblázat. A hypertoniakezelés célértékei az IDF Európai Véleményalkotó Csoportjának 1998-1999. évi ajánlásai alapján (36, 37)

Diabetes mellitus esetén a bizonyított kedvező hatás miatt a magas-normális tartományba eső vérnyomásértékek gyógyszeres kezelése is javasolható (33).

A hypertonia kórismézésére, valamint a kezelés eredményességének ellenőrzésére megadott kritériumok hitelesített higanyos vérnyomásmérővel mért értékekre vonatkoznak. Azonban a klasszikus, eseti vérnyomásmérést önmagában ma már nem tartjuk elegendőnek sem terápiás stratégiánk felállítására, sem a vérnyomás-beállítás hatékonyságának megítélésére. Mindkét esetben hasznos segítséget nyújt az otthoni önvérnyomásmérés, valamint a 24 órás ambuláns vérnyomás-monitorozás (ABPM). Számos tanulmány bizonyítja, hogy mind az otthoni vérnyomásmérés, mind az ABPM alkalmazásával nyert vérnyomásértékek alacsonyabbak, mint a rendelőben mért értékek. A WHO szerint a 125/80 Hgmm körüli, 24 órás átlagos vérnyomásérték vagy hasonló, otthon mért eredmények a rendelőben mért 140/90 Hgmm vérnyomásnak felelnek meg. Hypertoniás cukorbetegeknél az otthoni önvérnyomásmérés jelentősége legalább akkora, mint a vércukor önellenőrzése.

A HARVEST (Hypertension and Ambulatory Recording Venetia Study) vizsgálatban azt találták, hogy a rendelőben mért értékekhez viszonyítva a kávé- vagy az alkoholfogyasztás, a dohányzás, a fizikai aktivitás vagy az oralis antikoncipiensek szedése jobban befolyásolta az ABPM-mel regisztrált napi vérnyomásadatokat és a szimpatikus tónust (38). A határérték-hypertonia a normálisnál nagyobb cardiovascularis kockázatot jelent. Az ABPM használata lehetővé teszi a magas-normális vérnyomásértékek, a fehérköpeny-hypertonia, valamint az enyhe magasvérnyomás-betegség elkülönítését, amely cukorbetegnél különösen fontos. Segít a gyógyszeres kezelés szükségességének eldöntésében is (39).

Számos tanulmány igazolta, hogy (azonos ABPM-értékek mellett) a fehérköpeny-hypertoniás betegeknél több célszervkárosodás alakul ki, mint a klasszikus vérnyomásméréssel is normotenzív egyéneknél. Leírtak vesekárosodást és balkamra-hypertrophiát is. Mások ugyancsak fehérköpeny-hypertonia eseteiben funkcionális cardiovascularis eltéréseket találtak, amelyeket antihipertenzív kezelés kedvezően befolyásolt (40-43). Barna a moxonidinkezelés (a szimpatikus aktivitást csökkentő) kedvező hatását írta le fehérköpeny-jelenség esetén (44). Ezen adatok alapján az úgynevezett fehérköpeny-hypertoniát cukorbetegségben kezelendőnek tartjuk.
 

A diabeteses betegek antihipertenzív kezelésének szempontjai

A WHO állásfoglalása alapján hypertonia jelentkezésekor a cukorbetegség fokozott kockázatot jelent, így az életmódbeli változtatások és egyéb, nem gyógyszeres, antihipertenzív kezelés mellett az azonnali gyógyszeres kezelés megkezdése javasolt (33).

A nem gyógyszeres antihipertenzív kezelés az irodalom alapján: a testsúlycsökkentés, a sószegény étrend, a fizikai aktivitás fokozása, a dohányzás elhagyása és az alkoholbevitel csökkentése. Hatásuk egyértelműen kedvező lehet, valamennyi ajánlás tartalmazza, javasolja ezeket az életmód-változtatásokat (32-35). A hosszabb távú követéses vizsgálatok alapján azonban túlsúlyos betegeknél ritkán érhető el 3-5 kg-ot meghaladó, tartós testsúlycsökkenés (45-50).

A sóbevitel mérséklésével a diasztolés vérnyomás nem, a szisztolés érték alig csökken. Tanácsként igen jól hangzik a beteg életmódjának megváltoztatására tett javaslat, a sport jellegű testmozgás növelése; ez természetesen a betegnevelés részét képezi, de a valóságban nehezen érhető el tartós eredmény (47). A sikertelenség nem késleltetheti az orvos döntéshozatalát, a gyógyszeres kezelés megkezdését (33).

A hypertoniás cukorbetegek kezelésére alkalmazott vérnyomáscsökkentő szereket áttekintve az ideális készítménytől azt várnánk, hogy kedvezően befolyásolja a diabeteses vesekárosodást [és esetleg a cukorbetegség egyéb szövődményeit (retinopathia)], valamint csökkentse a cardiovascularis mortalitást. Fontos tulajdonságként jön számításba az inzulinrezisztencia csökkentése, a szénhidrát-anyagcsere kedvező befolyásolása. Elvárható, hogy a szer ne okozzon kedvezőtlen változást a vérzsírok és az alvadási faktorok szintjében, valamint a szérum húgysavtartalmában, vagyis ne legyenek mellékhatásai. Diabeteses betegnél hangsúlyt kaphat a mindkét betegség, valamint a hypertonia kezelésére alkalmazott szerek erektilis diszfunkciót okozó hatása, illetve ennek lehetőség szerinti csökkentése is.

Az irodalom rendszerező áttekintése alapján az utóbbi évek nemzetközi ajánlásai a cukorbetegséggel szövődött hypertonia gyógyszeres kezelésére, a diabetes típusától függetlenül, első választandó szerként egyre inkább az ACE-gátlókat javasolják. Erre a gyógyszercsoportra a vérnyomáscsökkentő hatás mellett az ideális készítményre vonatkozó tulajdonságok döntő többsége jellemző. Széles körű alkalmazásának csupán ismert mellékhatása (köhögés) és az időnként előforduló angioneurotikus ödéma szabhat gátat.

Az ACE-gátlók abszolút ellenjavallata az arteria renalis szűkülete. Lehetséges magzati vesekárosító hatásuk miatt terhességben ACE-gátló szerek adása nem javasolt. Prekoncepcionális gondozás során (valamint elvileg fogamzókorú cukorbeteg nőknél) alkalmazásuk megfontolandó. Terhességet tervező microalbuminuriás/proteinuriás asszonyok esetében - megfelelő fogamzásgátlás mellett - ACE-gátlóval csökkenthető az albuminürítés. Kellő hatás elérésekor elhagyjuk az ACE-gátlót, és egyidejűleg felfüggeszthető a fogamzásgátlás.

Az ACE-gátlók ismert mellékhatásainak jelentkezésekor a hasonló hatású angiotenzin AT1-receptor-antagonisták adása jön szóba. E szerek a vérnyomásérték csökkentése mellett mérséklik a proteinuriát, metabolikus szempontból semlegesek. Cardiovascularis mortalitásra gyakorolt hatásuk még nem ismert.

Hatásmechanizmusukból eredően a béta-receptor-blokkoló szerek és a diuretikumok ideális készítmények a vérnyomás kezelésére. Közel 50000 hypertoniás beteg átlagosan öt évet meghaladó ideig végzett randomizált kezelése és megfigyelése alapján bizonyított, hogy jelentősen csökkentik a stroke és a koszorúér-betegség kockázatát.

Diabetes mellitus esetén azonban a (nem kardioszelektív) béta-receptor-blokkolók elfedhetik a hypoglykaemia tüneteit, és (gátolva a glükózkiáramlást a májból) ronthatják a vércukoresés elleni védekezést. Kedvezőtlen a perifériásér-szűkítő hatásuk is. A thiazid típusú diuretikumok pedig csökkentik a glükóztoleranciát, emelik egyes vérzsíroknak a szintjét és a szérum húgysavtartalmát. E mellékhatások miatt, valamint az újonnan kifejlesztett különböző támadáspontú, más típusú készítmények egyre növekvő választéka okán a hypertoniás cukorbetegek kezelésében a béta-receptor-blokkolók és a thiazid típusú diuretikumok háttérbe szorultak.

A mai irodalom áttekintése alapján azonban e gyógyszercsoportok modern képviselőinek jut hely a hypertoniás cukorbetegek kezelésében. Diabetes mellitusban a kardioszelektív (leginkább a vasodilatator hatású) béta-receptor-blokkolók (labetalol, carvedilol) ajánlhatók. Különösen akkor javasolt e szerek adása, ha a cukorbetegnél ischaemiás szívbetegség igazolható. Fiatalabb, nem microalbuminuriás, 1-es típusú diabeteses betegeknek hiperkinetikus szindróma és enyhe hypertonia együttes fennállása esetén akár monoterápiában is adható. Az UKPDS tanulmányban a béta-receptor-blokkoló atenolol microalbuminuria kialakulását és progresszióját gátló, a rövid hatású ACE-gátló captoprillal azonos, kedvező hatását írták le 2-es típusú diabeteses betegeknél. Ennek elvi alapjaként az jön szóba, hogy a közelmúlt adatai alapján a béta-receptor-blokkoló szerek az ACE-gátlókkal azonos módon csökkentik az angiotenzin II-szintet.

Ugyancsak javasolhatók a cukorbetegséggel társuló hypertonia kezelésében (kombinációban adva) a diuretikumok. Mai mérvadó vélemények szerint a javasolt kis dózisban adott thiazid típusú diuretikumok anyagcserére kifejtett hatása elhanyagolható. Szívelégtelenséggel társuló esetekben adásuk elengedhetetlen.

Noha az indapamid a thiazidok csoportjába tartozó antihipertenzív szer, számos tulajdonságában különbözik a csoport többi tagjának hatásától.
 

Összegzés

A WHO ma érvényes ajánlásában hypertoniás cukorbetegek számára a 130/85 Hgmm alatti kezelési célérték elérését és fenntartását javasolja. E cél eléréséhez rendszeres - minden orvos-beteg találkozáskor végzett - vérnyomásmérés, korai diagnózis, életmódbeli változások, a beteg kockázati tényezőinek összességét (is) figyelembe vevő, megfelelően megválasztott első antihipertenzív szer adása (monoterápiában) szükséges, a várt hatást és az esetleges kedvezőtlen mellékhatásokat mérlegelve.

A cukorbetegeknél jelentős kockázatú hypertonia gyógyszeres kezelését az életmódbeli tanácsok nyomatékosítása mellett korán, a WHO ajánlásai szerint lehetőleg a hypertoniás határérték átlépésével egyidejűleg meg kell kezdeni (33).

Első szerként általában ACE-gátló javasolható. Ha mellékhatásokat észlelünk, a következő választandó szer angiotenzinreceptor-blokkoló készítmény, különösen akkor, ha microalbuminuria is észlelhető. Tachycardia és fokozott sympathicotonus esetén alfa₁-adrenoceptor antagonista vagy imidazolin I₁ receptoragonista választható. Hosszú hatású kalciumantagonista vagy kardioszelektív (lehetőleg vasodilatator hatású) béta-receptor-blokkoló is adható. Ha hozzávetőleg három hét alatt nem érjük el a kívánt vérnyomáscélértéket, bármely szer maximális dózisának elérése előtt kezdjünk el kombinációs kezelést, továbbra is a beteg rizikóprofiljának megfelelően (kombinált terápiával egyúttal a mellékhatások számának és súlyosságának csökkentését is szolgáljuk). Ma már bizonyítékok támasztják alá, hogy a hypertonia miatt kezelt cukorbetegek mintegy 70%-ánál kettős, közel egyharmadánál hármas vagy négyes gyógyszerkombináció adása szükséges (2, 12, 21).

Diabeteses betegnél jelenleg a célszervvédelem szempontjából - bizonyítékok alapján is - legmegfelelőbb az ACE-gátló készítményt és hosszú hatású kalciumantagonistát tartalmazó kombináció. Ez kecsegtet leginkább sikerrel már kifejlődött diabeteses nephropathia és perifériás obliteratív érbetegség esetén.

Ischaemiás szívbetegség fennállásakor, különösen akut myocardialis infarctust követően az ACE-gátló és kardioszelektív béta-receptor-blokkoló, valamint hosszú hatású dihidropiridin típusú kalciumantagonista és kardioszelektív béta-receptor-blokkoló kombinációja ajánlható.

Szívelégtelenség esetén az ACE-gátló mellett nélkülözhetetlen (valamelyik) diuretikum szerepeltetése a kombinációban (második, harmadik vagy negyedik szerként).

Bár a flexibilitás az egyénre szabott alkalmi gyógyszerkombinációk mellett szól, rosszabb compliance esetén válasszunk fix gyógyszerkombinációt, ha ilyen rendelkezésünkre áll.

Az otthoni önvérnyomásmérés legyen a beteg mindennapi tevékenységének része, rendszeres időnként végzett, hosszan tartó vérnyomás-monitorozással (ABPM) kiegészítve.

Irodalom

1. Parving HH. Diabetic hypertensive patients. Is this a group in need of particular care and attention? Diabetes Care 1999;22(Suppl2): B76-9.
2. Parving HH, Tarnow L, Rossing P. Renal protection in diabetes - an emerging role for calcium antagonists. Cardiology 1997;88 (Suppl3):56-62.
3. Jermendy Gy. Antihipertenzív kezelés jellegzetességei alapellátásban nyilvántartott nem inzulindependens cukorbetegek körében. Diabetol Hung 1997;5:21-9.
4. Tamás Gy, Tabák GyÁ, Stella P, Kerényi Zs és a DiabCare Hungary munkacsoport. Diabétesz és hypertonia: minőségbiztosítás a magasvérnyomás-betegség kezelésében. Hypertonia és Nephrologia 1999;3:31.
5. Resnick LM, Barbagallo M, Gupta RK, Laragh JH. Ionic basis of hypertension in diabetes mellitus. Am J Hypertens 1994;6:413-7.
6. Mazzanti L, Rabini LA, Faloia E, et al. Altered cellular calcium and sodium transport in diabetes mellitus. Diabetes 1990;39:850-4.
7. Ferrannini E, Natali A. Insulin resistance and hypertension: connections with sodium metabolism. Am J Kid Dis 1993;21(Suppl2): 37-42.
8. Hall JE, Brands MW, Henegar JR. Mechanisms of hypertension and kidney disease in obesity. Ann NY Acad Sci 1999;892:91-107.
9. Bakris GL, Bhandaru S, Akerstrom V, Re RN. ACE inhibitor mediated attenuation of mesangial cell growth: a role for endothelin. Am J Hypertens 1994;7(Suppl7):583-90.
10. Bakris GL. Pathogenesis of hypertension in diabetes mellitus. Diabetes Reviews 1995;3:460-76.
11. Protocol for prospective collaborative overviews of major randomized trials of blood-pressure-lowering treatments. World Health Organization-International Society of Hypertension Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. J Hypertens 1998;16(2):127-37.
12. Parving HH. Is antihypertensive treatment the same for NIDDM and IDDM patients? Diabetes Res Clin Pract 1998;39(Suppl): S43-7.
13. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study Group. Lancet 1998;351:1755-62.
14. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998;317(7160): 713-20.
15. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998;317:703-13.
16. Byington RP, Furberg CD, Craven TE, Pahor M, Sowers JR. Isradipine in prediabetic hypertensive subjects. Diabetes Care 1998;21: 2103-10.
17. Villarosa IP, Bakris GL. The Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes (ABCD) Trial. J Hum Hypertens 1998;12:653-5.
18. Sowers JR. Comorbidity of hypertension and diabetes: the fosinopril versus amlodipine cardiovascular events trial (FACET). Am J Cardiol 1998;82:15R-9.
19. Tatti P, Pahor M, Byington RP, et al. Outcome results of the Fosinopril Versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomized Trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM. Diabetes Care 1998;21:597-603.
20. Zoccali C. Calcium channel blockers in diabetic subjects: innocent at last? Diabetes Nutr Metab 1999;12:249-51.
21. Parving HH. Calcium antagonists and cardiovascular risk in diabetes. Am J Cardiol 1998;82:42R-44R.
22. The EUCLID study group. Randomised placebo-controlled trial of lisinopril in normotensive patients with insulin-dependent diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria. Lancet 1997;349:1787-92.
23. Gerstein HC, Bosch J, Pogue J, et al. Rationale and design of a large study to evaluate the renal and cardiovascular effects of an ACE inhibitor and vitamin E in high-risk patients with diabetes. The MICRO-HOPE Study. Microalbuminuria, cardiovascular, and renal outcomes. Heart Outcomes Prevention Evaluation. Diabetes Care 1996;19:1225-8.
24. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Lancet 2000;355:253-9.
25. Yusuf S, Sleight P, Pogue J, et al. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000;342:145-53.
26. Pahor M, Psaty BM, Alderman MH, et al. Therapeutic benefits of ACE inhibitors and other antihypertensive drugs in patients with diabetes mellitus. Diabetes Care 2000;23:888-92.
27. Davis BR, Cutler JA, Gordon DJ, et al. Rationale and design for the Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). ALLHAT Research Group. Am J Hypertens 1996;9:342-60.
28. PROGRESS: Perindopril pROtection aGainst REcurrent Stroke Study: status in March 1997. PROGRESS Management Committee. J Hum Hypertens 1998;12:627-9.
29. Farsang Cs. Egy új típusú diuretikum, az indapamid helye az antihipertenzív terápiában. Hypertonia és Nephrologia 2000;4:71-4.
30. Fenyvesi T. Az alfa-1 adrenerg receptor antagonisták klinikai farmakológiája. Hypertonia és Nephrologia 2000;4:121-5.
31. Krentz AJ, Evans AJ. Selective imidazoline receptor agonists for metabolic syndrome. Lancet 1998;351:152-3.
32. The sixth report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure. Arch Intern Med 1997;157:2413-46.
33. 1999 World Health Organization-International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. Guidelines Subcommittee. J Hypertens 1999;17:151-83.
34. A hypertonia ellátásának szakmai és szervezeti irányelvei. Az Országos Belgyógyászati Intézet, a Belgyógyász Szakmai Kollégium és a Magyar Hypertonia Társaság állásfoglalása - 1998. Hypertonia és Nephrologia 1998;2(S2):25-48.
35. A Magyar Hypertonia Társaság állásfoglalása a WHO/ISH közös irányelve alapján a hypertoniabetegség kezelésére a családorvosi gyakorlatban, 1999. Hypertonia és Nephrologia 1999;3:159-70.
36. European Diabetes Policy Group. A desktop guide to type 1 diabetes, 1998. Brussels, International Diabetes Federation European Region.
37. European Diabetes Policy Group. A desktop guide to type 2 diabetes mellitus, 1999. Brussels, International Diabetes Federation European Region.
38. Palatini P. Ambulatory blood pressure monitoring and borderline hypertension. Blood Press Monit 1999;4:233-40.
39. Alföldi S. A "fehérköpeny-hypertonia" az ABPM és az otthoni vérnyomásmérések tükrében. Hypertonia és Nephrologia 2000;4(S1):4-7.
40. Glen SK, Elliott HL, Curzio JL, Lees KR, Reid JL. White-coat hypertension as a cause of cardiovascular dysfunction. Lancet 1996;348:654-7.
41. Palatini P, Penzo M, Canali C, Dorigatti F, Pessina AC. Interactive action of the white-coat effect and the blood pressure levels on cardiovascular complications in hypertension. Am J Med 1997;103:208-16.
42. Palatini P, Dorigatti F, Roman E, et al. White-coat hypertension: a selection bias? Harvest Study Investigators. Hypertension and Ambulatory Recording Venetia Study (see comments). J Hypertens 1998;16:977-84.
43. Parati G, Ulian L, Sampieri L, et al. Attenuation of the "white-coat effect" by antihypertensive treatment and regression of target organ damage. Hypertension 2000;35:614-20.
44. Barna I. A moxonidinkezelés hatása a fehérköpeny-jelenségre és a plazma noradrenalintartalmára esszenciális hypertoniában. Hypertonia és Nephrologia 2000;4:156-62.
45. Wing RR. Promoting adherence to weight-loss regimens. Diabetes Reviews 1995;3:354-65.
46. Kirkman MS, Weiberger M, Landsman PB, et al. A telephone-delivered intervention for patients with NIDDM: effect on coronary risk factors. Diabetes Care 1994;17:840-6.
47. Blonk MC, Jacobs MAJM, Biesheuvel EHE, et al. Influence on weight loss in type 2 diabetic patients: little long-term benefit from group behaviour therapy and exercise training. Diabetic Med 1994;11:449-57.
48. Laitinen JH, Ahola IE, Sarkkinen ES, et al. Impact of intensified dietary therapy on energy and nutrient intakes and fatty acid composition of serum lipids in patients with recently diagnosed non-insulin-dependent diabetes mellitus. J Am Diet Assoc 1993;93:276-83.
49. Uusitupa M, Laitinen J, Siitonen O, et al. The maintenance of improved metabolic control after intensified diet therapy in recent type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract 1993;19:227-38.
50. Freis ED. Improving treatment effectiveness in hypertension. Arch Intern Med 1999;159:2517-21.

Using the new diagnostic criteria by WHO/ISH, the frequency of hypertension in type 1 diabetic patients is 15-61%, reaching 51-73% in type 2 cases. The combination of diabetes mellitus with hypertension increases the risks of stroke and cardiovascular diseases further compared to non-diabetic hypertensive patients.

Authors review new recommendations concerning the diagnosis and treatment goals of hypertension in different types of diabetes mellitus. Most recent studies supporting these recommendations are also critically analysed. Theoretical advantages of new drugs and drug combinations in the therapy of hypertensive diabetics are reviewed. The strategy of treatment according to the cardiovascular risk-profile of diabetic patients is discussed in detail in the report.

For the prevention of target-organ damage, the evidence based combination of ACE inhibitors and long-acting calcium channel blockers was strongly recommended. In about 70% of diabetic patients a combination of two drugs, in one-third of the cases a combination of three or four preparations seemed to be necessary, including low-dose diuretics and/or cardioselective beta-blockers.

dr. Kerényi Zsuzsa (correspondent): National Centre for Diabetes Care, Szent Imre Hospital, 4th Departmen of Medicine, Diabetes Unit
1115 Budapest, Tétényi út 12-16.

hypertension, diabetes mellitus, treatment goals, recommendations