ANYAGCSERE Az elhízás, az inzulinrezisztencia és a 2-es típusú diabetes mellitus kapcsolatának molekuláris mechanizmusai Cseh Károly, Salamon Ferenc, Szekeres Orsolya, Speer Gábor, Tóth János, Winkler Gábor

LAM 2000;10 (10): 776-784.

Érkezett: 2000. augusztus 23.
Elfogadva: 2000. szeptember 27. 

A mára egyaránt népbetegséggé vált elhízás és (2-es típusú) diabetes mellitus kauzális kapcsolata epidemiológiai és patogenetikai adatok alapján bizonyított. E folyamatban kiemelt jelentőségűek a táplálékfelvétel szabályozásának, az adaptív termogenezisnek, valamint a zsírszövet endokrin szabályozórendszerének az eltérései az élettani folyamatoktól. Az étvágyszabályozó rendszeren belül az inzulinrezisztenciához vezető legfontosabb tényezők a leptin, az Agouti-szerű fehérje, valamint a proopiomelanokortin rendszernek és receptorainak az eltérései. Az elhízáshoz vezető legfontosabb tényezők a termogenezis szabályozásának a megváltozásában a béta₃-adrenerg receptorok és a szétkapcsoló fehérjék mutációi. A zsírszöveti mediátorok közül e tekintetben a legdöntőbb a szabad zsírsav, a tumornekrózis-faktor rendszer, a leptin, valamint az e tényezők genetikus szabályozásában kulcsszerepet játszó peroxiszóma proliferátor aktiválta receptor.

obesitas, 2-es típusú diabetes mellitus, táplálékfelvétel, termogenezis, zsírszöveti endokrin tényezők

Régóta ismert, hogy az elhízás rizikótényező; már Hippokratész is felhívta a figyelmet a jelentőségére (1). Mára prospektív követéses és keresztmetszeti vizsgálatok azt is igazolták, hogy a metabolikus következmények (2-5) és a (részben ezzel összefüggő, részben független) cardiovascularis morbiditás és mortalitás vonatkozásában a visceralis típusú adipositas a meghatározó jelentőségű (6-8).

Az alábbiakban röviden összefoglaljuk az elhízás és a 2-es típusú diabetes mellitus közötti kauzális összefüggést alátámasztó fontosabb epidemiológiai megfigyeléseket, és áttekintjük a kapcsolatot magyarázó patogenetikai tényezőket és folyamatokat.
 

Epidemiológiai adatok

A 2-es típusú diabetes mellitus és a túlsúly vagy elhízás közötti összefüggést mindkét nemben és minden etnikai csoportban bizonyították (1). Metaanalízisek igazolták, hogy az elhízással összefüggő egészségkockázat vonatkozásában a diabetes mellitus (a metabolikus szindróma más komponensei, valamint az alvási apnoe szindróma, az epekövesség és epeúti betegségek mellett) a legmagasabb esélyhányadosú csoportba tartozik, létrejöttének kumulatív kockázata >3 (9). A kockázat konkrét nagysága a túlsúly mértékének és fennállása tartamának függvényében folyamatosan emelkedik (1). Ennek ismeretében nem meglepő, hogy az elhízással összefüggő egészségügyi kiadások között a következményesen kialakuló diabetes mellitus kezelésének a költségei a legmagasabbak, nagyságrenddel megelőzve a többi következmény egészségügyi ráfordításait: az Egyesült Államokban ezek a kiadások elérik a 32,4 milliárd dollárt (1, 10)!

A fent összefoglalt tényeket számos közvetlen megfigyelés támasztja alá. Egy követéses vizsgálatban, a Health Professionals Studyban azt az eredményt kapták, hogy a diabetes mellitus kialakulásának kockázata a 24 ttkg/m² alatti testtömegindexű (BMI) csoportban a legalacsonyabb; 35 ttkg/m² vagy e fölötti BMI esetén a rizikó ehhez képest több mint hatvanszoros mértékűre(!) emelkedett (11). Hasonlóan, 60,9-szeres mértékben változott a 22 és 35 ttkg/m² közötti BMI-tartományban a diabetes mellitus korspecifikus kockázata egy másik tanulmány, a Nurses' Health Study adatai szerint is, emelkedő jelleggel a nagyobb BMI-k irányában (12). A II. National Health and Nutrition Examination Studyban (NHANES II.) a túlsúlyos személyek diabeteskockázatát 2,9-szeresnek találták az azonos korú, normális testsúlyúakéhoz képest (a diabetes mellitus kórisméjét a standard cukorterheléses vizsgálat kétórás értéke alapján felállítva). A kockázat mértéke az életkor függvényében is változott, legmagasabbnak (3,8-szeresnek) a 20-45 év közötti korcsoportban bizonyult (13). Egy további adat szerint a 20 éves korban mért (akkor normális) testtömeghez képest fellépő minden 5%-os súlygyarapodás 20%-kal növeli a 40 éves kor táján megjelenő inzulinrezisztencia kockázatát az életkor és nem alapján kalkulálthoz viszonyítva (14). Chan és munkatársai 51529 férfi követése során a diabetes mellitus relatív kockázatának növekedését 35 ttkg/m² fölötti BMI esetén 40 és 50 éves kor között nyolcvanszorosnak, 50-60 év között negyvenszeresnek találták (11). (Megjegyzendő, hogy a 45 év feletti korcsoportban az előző vizsgálatban is valamivel alacsonyabbnak találták a túlsúllyal összefüggő diabeteskockázatot a fiatalabb korcsoportokéval szemben.)

Sjöström és munkatársai a Swedish Obese Subjects (SOS) Intervention Studyban a vizsgálatba vonáskor a túlsúlyosak 16%-ánál regisztráltak klinikailag manifeszt diabetes mellitust. Eredményes testsúlycsökkentést követően a cukorbetegek 69%-ánál mutatták ki a glükóztolerancia javulását, s a követés során a kezdetben normális toleranciájúak 0,5%-ánál manifesztálódott addig nem ismert 2-es típusú diabetes mellitus. Ezzel szemben azoknál, akiknek súlyleadási kísérletei érdemben eredménytelenek maradtak, a glükóztolerancia javulása mindössze 16%-osnak bizonyult, s az érintettek 7,8%-ánál manifesztálódott "új" diabetes mellitus (15). A súlyleadás diabeteskockázat-csökkentő hatását a már említett Health Professionals Studyban is igazolták: 5-11 kg-os testsúlycsökkenés a relatív kockázatot közel 50%-kal mérsékelte (11).

Jól ismert tény, hogy a 2-es típusú diabetes mellitusban megbetegedettek döntő hányada túlsúlyos vagy elhízott. Amerikai nyilvántartások szerint az érintettek közel egyharmadánál a BMI a 30-at is meghaladja (16). Míg tehát az elhízás a cukorbetegségnek (azon belül is a 2-es típusú diabetes mellitusnak) meghatározó kockázati, illetve patogenetikai tényezője, az obesitas fennállása az egyébként is progresszív természetű megbetegedésnek a kórlefolyására is kedvezőtlen (13, 17).
 

A patogenezis tényezői

A legújabb kutatási eredmények bemutatására helyezve a hangsúlyt, három kérdéscsoportot tárgyalunk kiemelten: a táplálékfelvétel központi idegrendszeri szabályozását és szerepét az elhízás kialakulásában, az adaptív termogenezis megváltozásának az elhízás-inzulinrezisztencia-2-es típusú diabetes mellitus láncban betöltött részvételét, és a zsírszövet "endokrin" reguláló működését. Saját vizsgálataink alapján részletesen tárgyaljuk a tumornekrózis-faktor (TNF) rendszer összefüggéseit is ezekkel a folyamatokkal.
 

A táplálékfelvétel központi idegrendszeri szabályozása

A táplálékfelvétel folyamata szigorúan szabályozott. Afferentációjában humorális és neurogén komponensek játszanak szerepet. A humorális tényezők közül az inzulin és a leptin a legjelentősebb. Az efferens ágban a szimpatikus idegrendszer (ezen belül is elsősorban a béta₃-adrenerg-mediatio) a meghatározó. A jelátvitel fontosabb lépcsőit az 1. ábrán mutatjuk be.
 

1. ábra. Az étvágyszabályozás jelátvitelének fontosabb lépései. A zárójelben lévő tényezők gátló hatásúak NTM: neurotranszmisszió a ganglionokban; CCK: kolecisztokinin; NA: noradrenalin; Ach: acetil-kolin

Mind az inzulin, mind a leptin csökkenti a táplálékfelvételt. Szekréciójuk szoros kapcsolatban áll a szervezet energiahomeosztázisával, a test zsírraktáraival. Az inzulin jelátvitele a központi idegrendszer tápláklékfelvételt szabályozó területein részben a szokásos úton, az inzulinreceptor-szubsztrát-1 (IRS-1) foszforilációján keresztül, részben az ezekben a szövetekben specifikusan termelődő (tub gén produktum) neuronális protein tirozinjának a foszforilálódásán át megy végbe. Ez utóbbi szabályozhatja közvetlenül a későbbiekben ismertetendő étvágyszabályozó peptidek expresszióját.

A "tubby" (tub/tub) - elhízásra és diabetes mellitusra hajlamos - egerekben ennek a fehérjének az úgynevezett funkcióvesztő mutációja a felelős az elhízás-diabetes szindróma genetikus hátteréért (18). Ismeretes, hogy a súlygyarapodás inzulinrezisztenciával, a basalis és a postprandialis széruminzulinszint következményes emelkedésével jár. Érdekes, újabb hipotetikus felvetés, hogy a magasabb inzulinszint (az alábbiakban részletezendő átkapcsolásokon keresztül, a központi idegrendszeri struktúrákra kifejtett hatások útján) hozzájárulhat a további súlygyarapodás limitálásához.

A leptinnek hat, alternatív módon hasadó receptorvariánsa van. Étvágyszabályozó hatásának jelátviteli mechanizmusában ezek közül a teljes hosszúságú változat (Ob-Rb) játszik vezető szerepet. Ez a receptor az afferens impulzusokat részben a receptor intracelluláris részéhez kötődő JAK-dokkoló fehérjén keresztül (illetve ennek a STAT jelátvivő és transzkripciós faktorra gyakorolt foszforilációjával), részben pedig a sejtek ATP-érzékeny káliumcsatornáinak aktiválása (nyitása) útján közvetíti. A leptin intracelluláris jelátvitele során aktiválódik a citokinek jelátvivő mechanizmusát gátló SOCS-3 (suppressor of cytokine signaling-3) protein is, amely a receptor jelátvitel-intenzitásának egyik meghatározója. Emellett a leptinrezisztencia létrejöttének egyik feltételezett résztvevője is.

Az újabb kutatási eredmények fényében a központi idegrendszeri szabályozásban a leptin szerepe fontosabb, mint az inzuliné. Frissen felfedezett 1-es típusú diabetes mellitusban az étvágy és a táplálékfelvétel jelentősen fokozódik, a testsúly és a plazmaleptinszint azonban alacsony marad. Leptininfúzió állatok és ember esetében egyaránt megszüntette a diabeteses hyperphagiát. Ennek alapján úgy látszik, hogy az ebben az állapotban észlelhető hyperphagiát az alacsony leptinszint okozza (19). Elhízásban, illetve az inzulinrezisztencia szindróma más formáiban a perifériás leptinszint magas; ezt a leptin vér-agy gáton átjutásának a csökkenésével vagy más okból létrejövő leptinrezisztenciával magyarázzák. A zsírsejtekben a leptin termelődését a glükóznak a hexózamin úton végbemenő metabolizmusa során képződő termékei indítják el (20, 21).

Korábban úgy gondolták, hogy a hypothalamus lateralis részében helyezkedik el az éhség- (feeding, szó szerinti fordításban: táplálkozási) központ, ventromedialis részében pedig a jóllakottság- (satiety) központ; az aktuális táplálékfelvétel a kettő egyensúlyi állapotának a függvénye, az éhségközpont aktivitása a meghatározó. Újabban tisztázódott, hogy a rendszer közel sem ilyen egyszerű felépítésű; szabályozása többszintű, és ebben a korábban is ismert aminerg mechanizmusok mellett peptiderg tényezők is szerepet játszanak.

Az agyban az elsődleges átkapcsoló központ a nucleus arcuatus, amelyre mind az inzulin, mind a leptin szabályozó jelleggel hat. E magban egyaránt találhatók étvágyat fokozó, illetve a táplálékfelvételt gátló neuroncsoportok, és mindkét neuroncsoport expresszál leptinreceptorokat. Az étvágyat fokozó neuroncsoport neuropeptid-Y-t (NP-Y) és Agouti-szerű fehérjét (ART) termel. Ez utóbbi fehérje a jelenleg ismert legerőteljesebb étvágyfokozó hatású peptid; 1997-ben írták le, az Agouti egértörzsben kimutatott mutáns fehérjével való szerkezeti rokonság alapján (az egértörzs tagjai kövérek, diabetesesek, sárga bundájúak - ennek alapján "nagy, sárga, kövér egerek") (22). Az Agouti-egérben a fiziológiásan a szőrszín szabályozásában szerepet játszó fehérjének, az Agouti-proteinnek (AGT) az expresszálódása a nem mutáns állatokkal szemben ectopiásan megy végbe, azaz a szőrtüszők mellett [ahol a melanokortin-1 receptort (MC-1R) gátolja] minden más szövetben, így a nucleus arcuatusban is expresszálódik; az Agouti-fehérje gátló hatása kiterjed az MC-3- és MC-4R-re is. Ezáltal elnyomja az étvágycsökkentő hatásokat, és hyperphagia, elhízás, diabetes mellitus alakul ki. Adását követően az ART-állatmodellben (egéren) napokon át perzisztáló étvágyfokozódás figyelhető meg (szemben a NP-Y néhány órás hatásával). A leptin nagymértékben gátolja az Agouti-szerű fehérje expresszióját.

Az étvágyat csökkentő neuronokban proopiomelanokortin (POMC) és kokain-amfetamin stimulálta fehérje (CART) termelődik. Ez utóbbiak képződését a leptin fokozza. A proopiomelanokortin hasadása során egyebek mellett a-melanocyta-stimuláló hormon (MSH) képződik, amely az étvágyat az MC-3- és MC-4R-en keresztül csökkenti (anorexigén hatás).

A proopiomelanokortin és az MC-4R kiütése, az Agouti-mutáns egérhez hasonlóan, állatmodellen hyperphagiához és következményes elhízáshoz vezet (20, 23, 24). Az említett genetikus modellhez hasonló eltéréseket szórványosan emberi elhízás esetén is kimutattak. Gyermekeknél leírtak proopiomelanokortin-mutációt (ez mellékvesekéreg-elégtelenséggel, pigmentzavarral és elhízással társuló klinikai tünetegyüttes). 40 feletti BMI esetén az érintettek 3-5%-ánál találtak MC-4R-mutációt (20). Érdekes és a fentieknek némiképpen ellentmondó, a környezeti hatások befolyásoló szerepére utaló adat, hogy az ezzel a mutációval rendelkező heterozigóta férfiak egy része nem kövér.

A nucleus arcuatus étvágyat serkentő, illetve csökkentő neuronjai a második szabályozóhelyre adnak összeköttetéseket, amelyek a hypothalamus paraventricularis magjában és a lateralis hypothalamusban végződnek. A paraventricularis területen az anorexigén hatású jelátvitelt a CRH (ez a szimpatikus idegrendszert, valamint a hypothalamohypophysealis-adrenalis rendszert stimulálja), a TRH (a hypophysis-thyreoidea tengelyt serkenti), valamint az oxitocin továbbítja és kapcsolja egyéb endokrin funkciókhoz. Termelődésüket a leptin-CART-alfa-MSH-MC-4R jelátvivő út fokozza, az NP-Y-ART jelátvivő út pedig gátolja. A lateralis hypothalamus és a parafornicalis terület orexigén peptideket termel. Ilyen az MCH (melanin concentrating hormone), valamint a korábban hypocretinnek, újabban orexin-1-nek és orexin-2-nek nevezett vegyület. Az orexigén peptidek termelődését az MC-4R, illetve a kokain-amfetamin stimulálta fehérje (CART) által közvetített impulzusok gátolják, az NP-Y-ART úton keresztül érvényesülő hatások pedig fokozzák. E területek a n. arcuatusszal visszajelző kapcsolatban állnak.

Az MCH a hatását egy inhibitoros G-proteinen keresztül fejti ki; gátolja a cAMP- és a proteinkináz-A-aktivitást. Az MCH-gén-kiütött egerek táplálékfelvétele jelentősen csökken, és ezek az egerek soványak maradnak. A másik orexigén peptidcsalád génkiütése szintén lesoványodáshoz, illetve narcolepsiához vezet.

Röviden megemlítjük az afferentáció neurogén elemeit is. Idetartozik a n. vagus és a szimpatikus idegrendszer. Ezek, illetve az étkezés hatására termelődő kolecisztokinin határozzák meg az egyes étkezések telítő mennyiségét (a szorosan vett teltségérzetet). Az impulzusok a nucleus tractus solitariusba jutnak. Ez és a szabályozás másik két központja kölcsönös kapcsolatban áll egymással, sőt, a nucleus tractus solitariusban proopiomelanokortingén és leptinreceptorok is expresszálódnak. Feltételezések szerint a leptin potencírozza az ebbe a központba érkező afferens ingereket.

Az étvágy szabályozásában valószínűleg a citokinrendszer tagjai is részt vesznek, elsősorban a leukaemiainhibitor-faktor (LIF), a TNF-rendszer, az interleukin-1 (IL-1), valamint az IL-1 receptorának élettani receptorantagonistája (IL-1RA). A leukaemiainhibitor-faktor fokozza a proopiomelanokortingén expresszióját (és a hypothalamohypophysealis-adrenalis rendszer aktivitását), hasonlóképpen a TNF-alfa is (részben közvetlenül, részben a leukaemiainhibitor-faktoron keresztül). Az interleukin-1 is csökkenti az étvágyat, de nem a proopiomelanokortinon keresztül (jelenleg még nem tisztázottak hatásának részletei). Az említett citokinek az agy különböző területein expresszálódva részben lokálisan hatnak, részben (egyéb szövetekben képződvén) a keringéssel, saturabilis agyi transzportmechanizmusokon keresztül juthatnak el az étvágyat szabályozó agyi területekre. Ilyen transzportmechanizmust írtak le a tumornekrózis-faktor esetében is. [A transzportmechanizmus károsodása állhat az elhízásban feltételezett TNF-rezisztencia hátterében is; ezt több vizsgálati adat is alátámasztja, de még nem igazolt tény (25-27).]

Citokinaktivációval magyarázható az az étvágytalanság is, amely az emésztőszervi megbetegedéseket (krónikus májbetegségek, a gyomor-bél traktus akut és krónikus gyulladásai), a lázas, illetve a daganatos betegségeket kíséri.

Az étvágyszabályozásban szerepet játszó neuronok közvetlen jelátvitelét aminerg komponensek (noradrenalin, dopamin és szerotonin) biztosítják (28). Orexigén vagy anorexigén hatásuk az adott központban jelen lévő receptorváltozataik függvénye. (Így például orexigén hatású az alfa₂-adrenoceptor-, az 5HT_1A- és H₃-, anorexigén az alfa₁-, a béta₁-, béta₂- és béta₃-, 5HT_1b-, 5HT_2A-, 5HT_2C- és 5HT₃-, valamint a D₁- és D₂-receptor-aktiváció.) Ezeknek a neurotranszmittereknek az egyes farmakonok okozta depléciója, illetve a receptoraktivitás gyógyszeres mérséklése étvágycsökkentő hatású; az elhízás belgyógyászati kezelésének a fő stratégiáját hosszú időn át ez jelentette. A peptiderg mechanizmusok befolyásolása az obesitas jövőbeni gyógyszeres kezelésének szelektívebb lehetőségeit jelentheti.
 

Az adaptív termogenezis
 
Az energiaraktárak telítődését kísérő központi idegrendszeri szignálok az adaptív termogenezis (AT) révén biztosítják az energia-egyensúly fennmaradását. Elhízáshoz (és az esetek többségében a 2-es típusú diabetes mellitus kialakulásához) végső soron ezeknek az adaptív folyamatoknak a felborulása vezet.

Az energialeadás efferens oldalának neurogén tényezője a szimpatikus idegrendszer, amely elindítja a zsír- és az izomszövetben az energialeadást. [A catecholaminok szerepét támasztja alá, hogy a szintézisük kulcslépését katalizáló dopamin-béta-hidroxiláz gén kiütése a hőtermelő képesség megszűnéséhez vezet, és az állandó testhőmérséklet fenntartásának elvesztését eredményezi (29).]

Állatokban az adaptív termogenezis elsődleges területe a barna zsírszövet, embernél ennek a visceralis zsírszövet felel meg, de a subcutan zsírszövetben is kimutattak elszórtan az emlősök barna zsírszövetével ekvivalens sejteket. Embernél ezen túlmenően az izomszövet részvétele is jelentős az adaptív termogenezisben. Mindkét szövetben a mitochondriumok belső membránjában jelen lévő szétkapcsoló fehérjék (UCP) vesznek részt elsősorban a szabályozásban.

A szétkapcsoló fehérjék működése

A szétkapcsoló fehérjék családjának jelenleg három tagja ismert: az UCP-1 a visceralis zsírszövetben, az UCP-3 a visceralis zsír- és az izomszövetben található, míg az UCP-2 ubiquitaer előfordulású. A mitochondrium energiatermelésének az a lényege, hogy tápanyagainkat ATP-vé, szén-dioxiddá és vízzé konvertálja. A keletkezett energia egy része hővé, egy része ATP-vé alakul. E folyamat lényeges elemei a mitochondrium belső membránjában elhelyezkedő elektrontranszport-fehérjék. Az elektrontranszport során H+ pumpálódik a mitochondriumok külső és belső membránja közé, az intermembranosus térbe (ezzel úgynevezett protonelektrokémiai potenciálgradienst létrehozva). A protonok a cytosolba két úton jutnak vissza: az egyik a belső membránban elhelyezkedő ATP-szintáz enzim, amely ADP-ből és foszfátcsoportokból ATP-t szintetizál (a H+-k ehhez használódnak fel). A másik út az ATP-szintáz megkerülésével, a szétkapcsoló fehérjéken keresztül végbemenő visszapumpálódás. Ennek során az elektronakceptor oxigénnek a H⁺-nal végbe menő egyesülése során víz képződik és hő szabadul fel. Ily módon a tápanyaglebontás és az ATP-képződés szétkapcsolódik. A fenti folyamatok károsodása (elsősorban a szétkapcsoló fehérjék genetikus hátterű funkciócsökkenése) az energialeadás csökkenéséhez, elhízáshoz (és következményesen 2-es típusú diabetes mellitushoz) vezethet. A termogenezisben a fentieken túl különböző ion- és szubsztrátciklusok is részt vesznek, amelyeknek vizsgálata napjainkban is intenzív kutatások tárgya.

A termogenezis különböző típusait - a hideg indukálta (non-shivering) és a táplálék hatására kiváltódó (diet-induced) formáját - az alábbiakban foglaljuk össze.
 
Hideg indukálta termogenezis

A hideg hatására létrejövő termogenezis legfontosabb területe embernél a visceralis zsírszövet. A folyamatot szimpatikus izgalom hatására bekövetkező béta-adrenerg-receptor-aktiválódás indítja meg. Akut esetben másodperceken belül aktiválódik az UCP-1. Krónikusan fennálló stimuláció esetén nemcsak a mitochondrialis fehérje mennyisége nő meg, hanem megkezdődik a mitochondrialis biogenezis is (azaz fokozott mértékben képződnek új mitochondriumok), és a visceralis zsírszövet (állatokban: barna zsírszövet) hypertrophiája is megfigyelhető (29). A folyamat lényeges szabályozóelemei a lipolysis során képződő zsírsavak (FFA). Lehetséges, hogy a zsírsavak protondonorként viselkednek a szétkapcsoló fehérjék számára. Újabban az is felvetődött, hogy a szétkapcsoló fehérjék FFA-anionokat kötnek a belső mitochondrialis membránon, amelyeket ciklikusan az intermembranosus térbe juttatva kötik meg a protonokat [úgynevezett protonofor (protonszállító) ciklus] (30).
 
Táplálék indukálta termogenezis

A táplálék hatására bekövetkező termogenezis szabályozásában a szimpatikus innerváció mellett a leptin mint hormonális regulátor játszik alapvető szerepet. Ob/ob (leptindeficiens) egerekben leptin bevitele után jelentősen fokozódik mind a szimpatikus idegrendszeri aktivitás, mind az UCP-1 barna zsírszövetben észlelhető expressziója. Megfigyelhető továbbá, hogy éhezés idején a csökkenő leptinexpressziót az UCP-1 csökkent termelődése követi. A barna zsírszövet genetikus ablatiója elhízáshoz és inzulinrezisztenciához vezet (31). Az UCP-1 gén kiütése azonban nem okoz elhízást, csak a hidegtűrő képesség csökkenését. Ennek feltehetően az az oka, hogy a zsírszövetben az UCP-2 és az UCP-3 továbbra is jelen van.

Az izomszövetnek a termogenezisben eddig alulértékelt szerepére utal a nehezen megmagyarázható, úgynevezett éhezési paradoxon jelensége, amelynek során a szétkapcsoló fehérjék (elsősorban az UCP-2) a vázizmokban aktiválódnak, viszont a termogenezis csökken. E paradoxon vetette föl, hogy a szétkapcsoló fehérjék a szétkapcsolás mellett esetleg a lipidmetabolizmusban is transzportfunkciót töltenek be. Ez az úgynevezett "lipid handling" hipotézis, amelynek feltételezett mechanizmusát, a szétkapcsoló fehérjék FFA-kötő és anionkarrier működését a fentiekben már röviden összefoglaltuk (32).

A szétkapcsoló fehérjék éhezéskor bekövetkező aktiválódásához hasonlóan a harántcsíkolt izmok adrenalininfúziót követő fokozott energiafelhasználása is alátámasztja a vázizomzatnak az energiaforgalomban betöltött kulcsszerepét. Az izommunka hatására számos fehérje expressziója megváltozik [például: MAP-kináz-kaszkád, glükóztranszporterek, inzulinreceptor-szubsztrátok, foszfatidil-inozitol-3-kináz stb. és (feltehetően) a szétkapcsoló fehérjék is], amely megmagyarázza a fizikai munka hatására bekövetkező energiafelhasználás-fokozódás és az inzulinrezisztencia csökkenése közötti összefüggést (33-36).

A mitochondrialis gének, így a szétkapcsoló fehérjék transzkripciójának a kontrollját azok a transzkripciós faktorok irányítják, amelyek a zsírszövet differenciálódásában és működésében jelentős szerepet játszanak [a peroxiszóma proliferátor aktiválta receptor (PPAR) rendszer, valamint az ezzel rokonságban lévő szteroidhormon-receptor-család tagjai (retinoidsav-receptor, trijódtironin-receptor)]. A felsoroltak mindegyike dimer formá-ban kapcsolódik a retinoid-X receptorral, ez biztosítja transzkripcionális aktivitásukat. Ez utóbbihoz szükséges továbbá egy közös koaktivátor jelenléte, ami mindhárom esetben az úgynevezett PPAR-g-koaktivátor (PGC-1). Ez a koaktivátor biztosítja a mitochondrialis biogenezis transzkripciós faktorainak (nukleáris respirációs faktor, NFR-1 és -2) szabályozását is. A béta-receptor-agonisták a fenti proteinek expresszióját aktiválják a cAMP-rendszeren keresztül. A szétkapcsoló fehérjék expresszióját citokinek is aktiválják (például a TNF-alfa), szövetfüggő módon (37).

A béta₃-adrenoceptor gén 64-es pozícióban lévő triptofán => arginin variánsa inzulinrezisztenciával és elhízással, valamint a 2-es típusú diabetes mellitus korai megjelenésével társul (38). A folyamat hátterében a catecholaminok kiváltotta UCP-aktiváció csökkenése áll. A szétkapcsoló fehérjék számos genetikai variánsát figyelték meg különböző elhízott csoportokban (39).
 

A zsírszövet endokrin funkciója

Az újabb vizsgálatok egyértelműen igazolták, hogy a zsírszövet korábban is ismert hőszigetelő, támasztó- és raktározófunkciója mellett hormonokat és hormonszerűen viselkedő anyagokat is termel. Ez utóbbiak mennyisége a zsírszövet felszaporodásával arányosan rendszerint nő, és hozzájárul az elhízás-inzulinrezisztencia szindróma patomechanizmusához. Közülük a legfontosabbak a leptin, a TNF-család, a renin-angiotenzin rendszer (RAS), a különböző komplementkomponensek, a plazminogénaktivátor-inhibitor-1 (PAI-1). Per definitionem nem említhetők ezek között az anyagok között az úgynevezett szabad zsírsavak (FFA, korábban használt elnevezésük szerint nem észterifikált zsírsavak, NEFA). Azonban, mivel képződésük szorosan kapcsolódik a leptin- és a TNF-rendszer működésével, valamint receptorokhoz kötődnek (PPAR) és ezeken keresztül fejtik ki génaktiváló hatásukat, az újabb keletű szakirodalom a szabad zsírsavakat is e kérdéskörrel összefüggésben tárgyalja (40, 41). A zsírszövet e működéséről részletes összefoglalást készítettünk (42, 43), ezért itt csak röviden tárgyaljuk, és elsősorban az azóta ismertté vált adatokat emeljük ki.

A leptin, a TNF-alfa, illetve a zsírszövet differenciálódásában kulcsfontosságú PPAR-g egymással kölcsönös regulációs ciklusban működik. A PPAR-gamma elősegíti a zsírsejtek proliferációját és differenciálódását, az érett zsírsejtek működését, és központi szerepet játszik a zsírszövet remodelingjében. Ez utóbbi azt jelenti, hogy elősegíti a további raktározásra már képtelen, úgynevezett "nagy zsírsejtek" apoptózisát és a zsírszöveti prekurzor sejtek toborzását (recruitment) (40). Ez a folyamat elhízás esetén zavart szenved: a nagy zsírsejtek felszaporodnak, és apoptózisuk is elmarad.

A TNF-alfa fokozza a leptin mRNS-ének a termelődését, ez utóbbi viszont gátolja a TNF-alfa expresszióját. A PPAR-gamma mindkét citokin termelődését gátolja. A TNF-alfa viszont a PPAR-gamma működését gátolja. Obesitasban a TNF-alfa nagyfokú expressziója figyelhető meg a zsírszövetben, és szintje a keringésben is emelkedik (44, 45). A TNF hatására mind az inzulinreceptor-szubsztrát-1-nek, mind az inzulinreceptornak a foszforilációja eltér az élettanitól, s ez az inzulinreceptor jelátvitelének megzavarásához, következményesen a zsír- és izomszöveti glükózfelvétel csökkenéséhez vezet. A TNF-receptorok zsírszöveti expressziója fokozódik, és szolúbilis változatuk koncentrációja is megemelkedik a keringésben. A TNF a zsírszövetben vélhetően adipostaticus funkciót is betölt, ez a funkció azonban elhízásban nem érvényesül. Ez azt jelenti, hogy elmarad (vagy lényegesen csökken) a TNF-alfa apoptotikus hatása. Ez az alapja annak a hipotézisünknek, hogy elhízás esetén az ismert inzulinrezisztencia mellett TNF-rezisztencia is fennáll (45). Ez utóbbi magyarázhatja az elhízásban, illetve cachexiában egyaránt megfigyelt magas TNF-tartalom eltérő hatását. Elhízott egyéneknél a PPAR-gamma mutációját, illetve a TNF-alfa gén promóterrégiójának polimorfizmusát egyaránt leírták.

A leptin a szénhidrát-anyagcserét számos ponton szabályozza. A pancreasszigetsejtekben (az ATP-érzékeny káliumcsatornák aktivitásának fokozása, azaz a csatornák nyitva tartása útján) csökkenti mind a basalis, mind a glükóz stimulálta inzulinelválasztást. Fokozza az izomszöveti glükózfelvételt, a glikogenezist, a glükóztranszporter-4 (GLUT-4) expresszióját, valamint a szétkapcsoló fehérjék (elsősorban az UCP-3) termelődését. A májban a leptin fokozza a laktátfelvételt és a glükoneogenezist, valamint a zsírsavak béta-oxidációját. Fokozza a glikogenolízist is. Mindez összességében a hepaticus glükózprodukció növekedéséhez vezet. A zsírsejtekben fokozza a lipolízist. A leptingén károsodása, illetve a leptin receptorainak sérülése, valamint az egyéb okból kialakuló leptinrezisztencia elhízáshoz, illetve inzulinrezisztenciához vezet (46).

A zsírsejtekben képződő szabad zsírsav amellett, hogy fontos energiaforrás, szabályozó szerepet tölt be a szervezet anyagcsere-folyamataiban. Emelkedett szintje jelentős mértékben gátolja a harántcsíkolt izmok glükózfelvételét és -felhasználását, interferálva az inzulin jelátvitelével, az izmok glükóztranszportjával és foszforilációjával. Az izomszöveti inzulinrezisztenciában betöltött szerepe mellett újabban hangsúlyozzák, hogy a hepaticus inzulinrezisztenciában is részt vesz. Egyes feltevések szerint az inzulin nem közvetlenül gátolja a hepaticus glükózprodukciót, hanem a zsírszöveti lipolízis gátlásán keresztül. Az inzulin ugyanis a zsírszövetben gátolja a lipolízist (ezáltal a szabadzsírsav-képződést), ami az egyidejűleg csökkenő glicerinfelszabadulás eredményeként a glükoneogenezis szubsztrátkínálatának a csökkenését eredményezi. A bármely okból létrejövő zsírszöveti inzulinrezisztencia, illetve zsírszöveti lipolízis fokozódása fokozott hepaticus glükózkibocsátással, illetve hepaticus inzulinrezisztenciával jár. Ilyen az elhízást kísérő fokozott TNF-expresszió is (47).

A fentiek mellett a zsírszövetben expresszálódnak a renin-angiotenzin rendszer különböző komponensei is, így az angiotenzinogén, az angiotenzinkonvertáló enzim (ACE), az angiotenzin-II receptor 1A, 1B és 2-es típusa, a renin és a reninkötő fehérje. Termelődésük elhízásban eltérő mértékben fokozódik, és szerkezeti eltérések (például különböző ACE-gén-polimorfizmusok) is előfordulnak, hozzájárulva az elhízást kísérő hypertonia és cardiovascularis szövődmények léttrejöttéhez (42). A zsírsejtek lipidtárolási folyamataiban a különböző komplementkomponensek közül az adipo-Q-homológ (C1q-homológ), az acilációt stimuláló protein (C3 hasadási termék) és az adipsin D-faktor-homológ játszik szerepet. Elhízás esetén valamennyi fehérje mennyisége felszaporodik. Az elhízás-inzulinrezisztencia szindrómák és a haemostasis megváltozásának egyik tényezője a zsírszövetben termelődő PAI-1 felszaporodása.

A legfontosabb szabályozó tényezők, a leptin, a TNF-rendszer (ezen belül kiemelten a TNF-alfa és receptorai) és a PPAR-gamma a zsír- és az izomszövetben játszott szerepük, valamint az étvágy szabályozásában és a termogenezisben betöltött szerepük révén az elhízás-inzulinrezisztencia szindróma kezelésének új stratégiai célpontjai lehetnek.

Köszönetnyilvánítás

Dolgozatunk az ETT 03/2000. számú, tárcaszintű kutatási támogatása keretében készült.

Irodalom

1. Bray GA. Contemporary diagnosis and management of obesity. Handbooks in Healthcare Co. Second Ed. Newtown: PS USA, 2000., p. 68-103.
2. Samaras K, Campbell L. Increasing incidence of type 2 diabetes in the third millenium. Is abdominal fat the central issue? Diabetes Care 2000;23:441-2.
3. Carly VJ, Walters EE, Colditz GA, Solomon CG, Willett WC, Rosner BA, et al. Body fat distribution and the risk of non-insulin-dependent diabetes mellitus in women: the Nurse's Health Study. Am J Epidemiol 1997;145:614-9.
4. Boyko EJ, Fujimoto WY, Leonetti DL, Newell-Morris L. Visceral adiposity and risk of type 2 diabetes. A prospective study among Japanese Americans. Diabetes Care 2000;23:465-71.
5. Sorensen TJA. The changing lifestyle in the world. Body weight and what else? Diabetes Care 2000;23(Suppl2):B1-4.
6. Manson JE, Willett WC, Stampfer MJ, Colditz GA, Hunter DJ, Hankinson SE, et al. Body weight and morbidity among women. N E J Med 1995;333:677-85.
7. Lane MA, Ingram DK, Roth GS. Calorie restriction in nonhuman primates: effects on diabetes and cardiovascular risk. Toxicol Sci 1999;52(Suppl2):41-8.
8. Das S, Reynolds T, Patnaik A, Rais A, Fink LM, Fonseca VA. Plasma homocysteine concentrations in type II diabetic patients in India: relationship to body weight. J Diab Compl 1999;13:200-3.
9. World Health Organization: Obesity: Preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO consultation on obesity. Geneva, 1997.
10. Wolf AM, Colditz GA. Current estimates of the economic cost of obesity in the United States. Obes Res 1998;6:97-106.
11. Chan JM, Stampfer MJ, Rimm EB, Willett WC, Colditz GA. Obesity, fat distribution and weight gain as risk factors for clinical diabetes in men. Diabetes Care 1994;17:961-9.
12. Colditz GA, Willett WC, Rotnitzky A, Manson JE. Weight gain as a risk factor for clinical diabetes mellitus in women. Ann Intern Med 1995;122:481-6.
13. Van Italie TB. Health implications of overweight and obesity in the United States. Ann Intern Med 1985;103:983-8.
14. Everson SA, Goldberg DE, Helmrich SP, Lakka TA, Lynch JW, Kaplan GA, et al. Weight gain and the risk of developing insulin resistance syndrome. Diabetes Care 1998;21:1637-43.
15. Sjöström CD, Lissner L, Sjöström L. Relationships between changes in body composition and changes in cardiovascular risk factors: the SOS Intervention Study. Obes Res 1997;5:519-30.
16. United States National Diabetes Data Group. Diabetes in America. 2nd Ed. Bethesda: MD, NIH Publ.; 1995. p. 95-1468.
17. Clausen JO, Hansen T, Bjorbaek C. Insulin resistance: interaction between obesity and a common variant of the insulin receptor-substrate-1. Lancet 1995;346:397-402.
18. Kapeller R. Thyrosin phosphorilation of tub and its association with Src homology: domain containing proteins implicate tub in intracellular signaling by insulin. J Biol Chem 1999;274: 24980-86.
19. Sindelar D. Low plasma leptin levels contribute to diabetic hyperphagia in rats. Diabetes 1999;48:1275-80.
20. Schwartz MW, Woods SC, Porte D, Seeley RJ, Baskin DG. Central nervous system control of food intake. Nature 2000;404: 661-71.
21. Wang J, Liu R, Hawkins M, Barzilai N, Rossetti LA. A nutrient-sensing pathway regulates leptin gene expression in muscle and fatt. Nature 1998;393:684-8.
22. Shutter J. Hypothalamic expression of ART, a novel gene related to agouti, is up-regulated in obese and diabetic mutant mice. Genes Dev 1997;11:593-602.
23. Huszar D. Targeted dysruption of the melanocortin-4 receptor. Results in obesity in mice. Cell 1997;88:131-41.
24. Yaswen L, Diechl N, Bremnan MB, Hochgeschwender U. Obesity in the mouse model of pro-opiomelanocortin deficiency response to peripheral melanocortin. Nature Med 1999;5:1066-70.
25. Auernhammer CJ, Chesnokova V, Melmed S. Leukemia-inhibitory factor modulates interleukin-1 beta-induced activation of the hypothalamo-pituitary-adrenal axis. Endocrinology 1998;139: 2201-8.
26. Kastin AJ, Pan W, Manes LM, Banks WA. Peptides crossing the blood-brain barrier: some unusual observations. Brain Res 1999;848:96-100.
27. Plata-Salaman CR, Ilyin SE, Turrin NP, Vayle D, Flynn MC, Romanovich AE, et al. Kindling modulates the IL-1 beta system, TNF-alpha, TGF-beta-1 and neuropeptid mRNA-s in specific brain regions. Brain Research. Molecular Brain Research 2000;75:248-58.
28. Winkler G, Salamon F, Cseh K. Elhízás - inzulinrezisztencia - 2-es típusú diabetes. In: Baranyi É, Winkler G. (eds.): Válogatott fejezetek a klinikai diabetológiából. Budapest: Medicina; 2000. p. 41-62.
29. Lowell BB, Spiegelman BM, Bruce B. Towards a molecular understanding of adaptive termogenesis. Nature 2000;404:652-60.
30. Jezek P. Fatty acid cycling mechanism and mitochondrial uncoupling proteins. Biochim Biophys Acta 1998;1365:319-27.
31. Lowell BB. Development of obesity transgenic mice after genetic ablation of brown adipose tissue. Nature 1993;366:740-42.
32. Dulloo AG. UCP-2 and UCP-3: genes for thermogenesis or lipid handling? Obesity Matters 1999;2:5-8.
33. Zierath JR, Krook A, Wallberg-Henriksson H. Insulin action and insulin resistance in human skeletal muscle. Diabetologia 2000;43:821-35.
34. Pescatello L, Murphy D. Lower intensity physical activity is advantageous for fat distribution and blood glucose among viscerally obese adults. Med Sci Sports Exerc 1998;30:1408-11.
35. Irwin MI, Mayer-Davis E, Addy CL, Pate RR, Durstine JL, Stolarczyk LM, et al. Moderate-intensity physical activity and fasting insulin levels in women. The Cross-Cultural Activity Participation Study. Diabetes Care 2000;23:449-54.
36. Grimm JJ. Interaction of physical activity and diet: implications for insulin-glucose dynamics. Public Health Nutr 1999;2(Suppl3): 363-8.
37. Masaki T, Yoshimatsu H, Chiba S, Hidaka S, Taima D, Kakuma T, et al. Tumor necrosis factor-alpha regulates in vivo expression of the rat UCP family differentially. Biochim Biophys Acta 1999;1436:585-92.
38. Clement K, Vaisse C, Manning BS. Genetic variation in the beta-3-adrenergic receptor and an increased capacity to gain weight in patients with morbid obesity. N E J Med 1995;333:352-4.
39. Esterbauer H, Oberkoffler H, Pallinger G, Breban D, Hell E, Krempler F, et al. Uncoupling protein gene-3 expression: reduced skeletal muscle mRNA in obese humans during pronounced weight loss. Diabetologia 1999;42:302-9.
40. Auwerx J. PPAR-g the ultimate thrifty gene. Diabetologia 1999;42: 1033-49.
41. Kliewer SA, Sundseth SS, Jones SA. Fatty acids and eicosanoids regulate gene expression through direct interactions with peroxysome-proliferator activated receptors a - and g. Proc Natl Acad Sci USA 1997;94:4318-23.
42. Winkler G, Szekeres O, Braun E, Salamon F, Cseh K. A zsírszövet "endokrin" szabályozó funkciója. Diabetologia Hungarica 1999;7:153-64.
43. Winkler G, Salamon F, Cseh K. A tumor necrosis faktor (TNF)a és receptorai részvételei a szervezet anyagcserefolyamataiban. A TNF-a paradox szerepe a cachexia és az obesitas patomechanizmusában. Obesitologia Hungarica 2000;2:23-9.
44. Winkler G, Salamon F, Salamon D, Speer G, Simon K, Cseh K. Elevated serum tumor necrosis factor-alpha levels can contribute to the insulin resistance in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes and obesity. Diabetologia 1998;41:860-61.
45. Cseh K, Winkler G, Melczer Zs, Baranyi É. The role of tumor necrosis factor (TNF)-a resistance in obesity and insulin resistance. Diabetologia 2000;43:525.
46. Frühbeck G, Salvador J. Relation between leptin and the regulation of glucose metabolism. Diabetologia 2000;43:3-12.
47. Bergman RN. Non-esterified fatty acids and the liver: why is insulin secreted into the portal vein. Diabetologia 2000;43: 946-52.

Causal link between obesity and type 2 diabetes has already been generally accepted. Alterations in the regulation of central nervous control of food intake, in the adaptive termogenesis and in the endocrinological function of the adipose tissue have foremost importance. Concerning the control of food intake leptin, Agouti-related protein as well as the pro-opiomelanocortin system and its receptors may have pivotal role in developing insulin resistance. In altering the control of adaptive termogenesis leading to obesity and concomittant insulin resistance, the mutations of the beta₃-adrenergic receptors and the uncoupling proteins are important factors. Key mediators found in adipose tissue regulating insulin sensitivity are the non-esterified fatty acids, components of the tumor necrosis factor system and leptin, with the peroxysome proliferator activating receptor being the main genetic regulator of these adiposity signal molecules.

dr. Winkler Gábor (correspodence), dr. Salamon Ferenc, dr. Szekeres Orsolya, dr. Tóth János: Szent János Hospital, 2nd Department of Internal Medicine, H-1125 Budapest, Diós árok 1.
dr. Cseh Károly: Károlyi Hospital, 1st Department of Internal Medicine.
dr. Speer Gábor: Semmelweis University, Faculty of Medicine, 1st Department of Internal Medicine

obesity, type 2 diabetes, food intake, termogenesis, endocrinological mediators of adipose tissue