ÚJ ÉVEZRED KÜSZÖBÉN Antibakteriális terápia 2000: mérleg és perspektíva Graber Hedvig

LAM 2000;10 (10): 748-752.

Érkezett: 2000. július 11.
Elfogadva: 2000. szeptember 13. 

Az antibakteriális terápia történetének, az elért eredmények és a bekövetkezett ártalmak rövid áttekintése után a tanulmány a mai problémákkal foglalkozik.

Bár az infekciók kezelésének elvei már pontosan körvonalazódtak, a bakteriális rezisztencia terjedése miatt az antibiotikum-választás időben és régiónként különbözhet.

Az elmúlt évtizedben (a korábbi időszakokhoz képest) kevesebb új antibakteriális szer került forgalomba: a legújabb fluorokinolonok, streptograminok, oxazolidinonok, vancomycinanalógok az ismét előtérbe kerülő Gram-pozitív coccusok elleni védelmet erősítik.

Emelkedik a csökkent immunitású betegek száma; fertőzéseik eredményes kezelése sokszor nehéz.

A fekélybetegség esetében már bebizonyosodott, az arteriosclerosist illetően bizonyítás alatt áll, hogy létrejöttükben szerepet játszhat fertőzés, ami az antibiotikum-terápia újabb távlatait nyitja meg.

A hazai antibiotikum-használat gyökeresen megváltozott az utolsó tíz évben, ezt néhány adat bemutatása is igazolja.

Összegzésként megállapítható, hogy az antibiotikumok jelentősége óriási, azonban lehetőségei mégsem korlátlanok; a bakteriális betegségek elleni küzdelemben az antibiózis, az aszepszis és az immunizáció intelligens kombinációja szükséges.

antibakteriális terápia, bakteriális rezisztencia, antibiotikum-felhasználás

Egy ideggyógyászati konferencián hallottam:  "1990-2000: The decade of the brain" (1). A kifejezés közvetlen jelentése: az agy működésének, az intelligenciának, a tudás terjedésének az évtizede; tágabb értelmezésben azonban már túlmutat az ideggyógyászaton, az orvostudomány, sőt minden más tudomány valamennyi ágára is vonatkozik. Elgondolkozva ezen a mondáson, megkísérlem ezt közvetlen szakterületemre, a bakteriális betegségek antibiotikum-kezelésére alkalmazni, néhány magyarországi adat kiemelésével.

Ha a mai helyzetet értékeljük, szólnunk kell kialakulásának történetéről.

A tudatosan alkalmazott antibakteriális kemoterápiát Ehrlichtől számíthatjuk. 1909-ben fedezte fel a Salvarsan hatékonyságát a syphilis ellen, alkalmazta is betegek gyógyítására; már akkor hangsúlyozta a laboratóriumi eredmények és a klinikai alkalmazás közti buktatókat, nehézségeket (2).

A modern kemoterápia alapja Domagk felfedezése, a prontosil (3). Mind Ehrlich, mind Domagk sok száz vegyületet vizsgált végig német alapossággal, amíg eredményre jutott.

Az antibiotikumok sorát 1929-ben Fleming felfedezése nyitotta meg. A penicillin felfedezése egy nem kutatott, véletlen folytán létrejött esemény intelligens felismerése volt (serendipity) (4). A táptalajon a staphylococcustelepeket feloldó Penicillium notatum eleinte csak mikrobiológiai érdekességnek tűnt. Csak 1940-ben, a második világháború alatt vált a gomba anyagcseretermékéből addig példa nélkül álló terápiás hatású gyógyszer (5).

Ezután célzottan keresték az antibiotikumot termelő mikroorganizmusokat; az 50-es évektől kezdve újabb antibiotikumok sora született. Az antibiotikum szót Waksman alkotta.

Az ötvenes-hatvanas években még különbséget tettek a mikroorganizmusok termelte antibiotikumok és a kémiailag előállított kemoterápeutikumok között; később, a félszintézisek bevezetésével ez a megkülönböztetés megszűnt, a két kifejezést szinonimaként alkalmazhatjuk.

A hatásmód, a farmakokinetika és a szerkezet-hatás összefüggéseinek tisztázását követően már céltudatos kémiai változtatásokat végeztek, tehát a természetes vegyületek (penicillinek, cefalosporinok, aminoglikozidok, makrolidok stb.) úgynevezett félszintézisét hozták létre, illetve a szintetikus anyagokat (szulfonamidok, kinolonok, imidazolok stb.) célzottan alakították. Ez ugrásszerű haladást eredményezett. A hatvanas-hetvenes években és a nyolcvanas évek elején számtalan új antibakteriális szer került forgalomba, a megfelelő kezelési javaslatokkal; az orvosi folyóiratoknak szinte minden példánya tartalmazott tanulmányt a különböző bakteriális fertőzések terápiájáról.
 

Eredmények

Túlzás nélkül állítható, hogy az antimikrobás terápia megváltoztatta az emberiség életét: betegek és orvosok először jutottak valóban oki terápiához, hatékony fegyverhez a fertőző betegségek leküzdésére. Az antibiotikumok csodálatos sikereket hoztak:

• súlyos fertőzések, például a pneumonia, szepszis hatékony gyógymódját;
• addig halálos betegségek (meningitis, endocarditis) gyógyítását;
• veszélyes fertőzéses szövődmények megelőzését vagy gyógyítását (például sebészi beavatkozások, daganatellenes kezelések, immunhiányos állapotok, transzplantációk során);
• a víruskutatás hatékony előmozdítását (a sejtkultúrák életben tartását, a vírusok tenyésztését csak antibiotikum-védelemben tudták megoldani).

Nem meglepő, hogy e sikerek hatására úgy tűnt, elérkezett a "gyógyítás aranykora". Sajnálatos módon azonban az antibiotikumok adta lehetőségeket nemcsak kihasználtuk, hanem vissza is éltünk velük.
 

Ártalmak

Mint minden testidegen anyag, a gyógyszerek is fejthetnek ki káros hatást az emberi szervezetre; a toxikus és allergizáló mellékhatások fellépte betegek millióinak okozott ártalmakat, szenvedést, akár halált. Mivel az antibiotikumok farmakodinámiás hatásukat nem az emberre, hanem a kórokozóra fejtik ki, így az úgynevezett biológiai mellékhatások nemcsak a gyógyszerrel kezelt beteget, hanem a mikroflóra rezisztenciájának kialakulásával az egész népességet veszélyeztették.

A bakteriális rezisztencia a terápia elkerülhetetlen velejárója, kockázata. Ez a kockázat csökkenthető, a rezisztencia terjedése lassítható, ha az antibiotikumot kritikusan, gondos indikációval alkalmazzuk. Viszont az antibiotikum kritikátlan adása, a szükségtelen fogyasztást növelő rutinszerű, gondatlan indikáció gyorsítja a rezisztencia terjedését.

Sajnálatos módon ma a kórházi gyakorlatban (elsősorban intenzív osztályokon) találhatók olyan baktériumok, rendszerint súlyos betegek kórházi fertőzéseinek okozói, amelyekre semmiféle antibiotikum nem hat (például multirezisztens Gram-negatív pálcák, pseudomonasok, acinetobacterek). Az utóbbi években a legnagyobb gondot újra a Gram-pozitív coccusok okozzák. Az USA-ban a S. aureus esetén a meticillinrezisztencia (MRSA) előfordulása 40% fölé emelkedett, a S. epidermidis esetén (MRSE) pedig megközelíti a 80%-ot; ijesztően magas, 18%-os a vancomycinrezisztens enterococcusok (VRE) aránya is (6).

A területi betegellátásban a penicillinrezisztens staphylococcusok a penicillin forgalomba kerülése után szinte azonnal feltűntek, míg a pneumococcusok közti penicillinrezisztencia csak évtizedek múlva, a nyolcvanas években jelentkezett, s a kilencvenes években terjedt el (7, 8). Jelentősen hozzájárult a Gram-negatív bélbaktériumok tetraciklinrezisztenciájához az, hogy az állattenyésztésben a vegyületet húshozamot fokozó tápként használták.
 

A mai helyzet

Az antibiotikum-terápia javallatának elvei ma betegségenként pontosan körvonalazottak, kiforrottak, a választandó antibiotikum azonban a rezisztenciahelyzettel párhuzamosan változhat (ezt a szinte évente, számos országban megjelenő "guideline"-ok, módszertani levelek is jelzik; valamennyi hangsúlyozza a helyi rezisztenciaviszonyok naprakész ismeretének fontosságát).

Ha figyeljük az antibiotikumokról szóló cikkeket, azok sokkal ritkábbak, mint a hetvenes években. A most megjelenő munkák leginkább csökkent immunitású (például AIDS-es, daganatos, neutropeniás) betegek infekcióinak a gyógyításáról számolnak be. Ez azt jelzi, hogy az egyébként egészséges egyén fertőzéseinek kezelése kikristályosodott, jól meghatározott; problémát főleg a súlyos alapbetegségben szenvedők infekciói jelentenek (9).

Csökkent az antibiotikumok kutatásának, az új szerek forgalomba hozatalának mértéke. Míg az ötvenes évektől egészen a nyolcvanas évekig új antibiotikum-csoportok kerültek a kórházi és területi gyakorlatba, addig a kilencvenes években a baktériumellenes szerek közül egyedül a fluorokinolok családja bővült új tagokkal. E csoport diadalútja azonban meglepetésekkel, kudarcokkal tarkított: halálos mellékhatások miatt a temafloxacint 1991-ben, a trovafloxacint és a grepafloxacint 1999-ben visszavonták.

Érdemes áldozni egy mondatot a mellékhatások monitorozásának fejlődésére: a chloramphenicol ártalmainak felismerése és indikációjának visszaszorítása éveket, évtizedeket vett igénybe. Később a klinikai farmakológia a mellékhatások jelentős részét a humán fázis I-II-III vizsgálatok során kiszűrte ugyan, de előfordulhatott (és elő is fordult!), hogy egyes mellékhatások csak akkor jelentkeztek, amikor a szer már forgalomba került és több százezer beteg bevette. Így esett az említett flurokinolonokkal is; viszont hangsúlyoznunk kell, hogy ezeket a veszélyeket néhány hónap alatt felismerték, és megtették a szükséges lépéseket, ami az ötvenes évekhez képest a betegek fokozott védelmét, biztonságát jelenti.

A szükségletnek megfelelően a legutolsó években a Gram-pozitív coccusok ellen sikerült néhány vegyületet előállítani: a streptograminok (quinupristin/dalfopristin), az oxazolidinonok (linezolid) és újabb vancomycinanalógok reményt adnak vancomycinrezisztens kórokozók esetére is (10).

A probiotikumok és a prebiotikumok az antibiotikum-terápia segítői, segítségükkel a bélfertőzések esetleg kivédhetők. A probiotikumok hasznos baktériumok (bifidusok, lactobacillusok), amelyek a bélcsatorna mikroflóráját  kedvezően alakítják, gátolják a patogének megtelepedését és szaporodását, fokozzák a gazdaszervezet ellenállását (11). Prebiotikumoknak tartjuk a rostos ételeket és a galaktózt, fruktózt tartalmazó oligoszacharidákat, amelyek emésztetlenül, változatlan formában jutnak a colonba, ott elősegítik a probiotikum-baktériumok fejlődését, biztosítják számbeli fölényüket; így kivédhetik az antibiotikumoknak a bélflórát károsító hatását (12).
 

Az antibiotikumok szerepe "új" fertőzések esetén

Nem hagyhatjuk ki azokat a betegségeket, amelyeknek fertőzéses hátterére csak nemrégiben derült fény. Bizonyítást nyert a Helicobacter pylori szerepe a fekélybetegségben; évtizedek óta szenvedő fekélybetegek gyógyultak meg antibiotikummal kombinált kezelésre (13).

Az érelmeszesedés folyamatában a fertőzést, elsősorban a Chlamydia pneumoniae-infekciót mint kockázati tényezőt már sokan elfogadták, noha oki szerepe egyértelműen még nem bizonyított (14-16). Világszerte folynak vizsgálatok annak tisztázására, hogy antibiotikum-kezelésekkel kivédhetők-e az érelmeszesedés olyan következményei, mint az ischaemiás szívbetegség vagy a stroke (17). E lehetőség hihetetlen távlatokat nyit meg: elsősorban az élet meghosszabbítása, minőségének javítása, másodsorban az érelmeszesedéssel kapcsolatos betegségek hatalmas költségeinek csökkentése terén. Reméljük, a következő évtized meghozza a kedvező megoldást ezekre a kérdésekre.

Az antibakteriális kezelésnek még számos problémáját említhetném: a farmakodinámia-farmakokinetika pontosabb ismerete változásokat hozott bizonyos antibiotikumok adagolásában (például az aminoglikozidok naponta egyszeri adása); az antibiotikum-politika és infekciókontroll, a farmakoökonómia kérdéseit is ide sorolhatnám stb. Mivel e rövid elmélkedésbe ezek nem férnek be, tankönyvekre utalok (14, 18-20).
 

Néhány "hazai specialitás"

Az antibiotikum-terápia sokat változott az elmúlt tíz évben Magyarországon: 1990 előtt a területi betegellátásban az elérhető antibiotikumok szűkös választékát minden orvos könnyen át tudta tekinteni; az alacsony térítési díjak miatt a betegek szinte ingyen jutottak hozzá (ez elősegítette a kritikátlan indikációt, a pazarlást).

Az utolsó évtizedben a többi gyógyszerek kínálatával együtt az antibiotikumok választéka is növekedett; a kórházi és a területi gyakorlatban egyaránt lehetőség nyílt a korszerű gyógyításra. Nehezebben ment végbe a korszerű szemlélet, a kórokozóban gondolkodás elfogadása - de az egyre szaporodó konferenciák és folyóiratok, a magyar nyelven megjelenő könyvek (18-20) és közlemények lassan talán megteszik a hatásukat.
 

1. ábra. Antibiotikum-felhasználás Magyarországon mioDOT: kezelési napok száma (days of treatment) milliókban (Forrás: Pharmafelax, illetve International Medical Statistics)

Az 1. ábra a magyarországi teljes antibiotikum-fogyasztást mutatja. A felhasználás a kilencvenes években csökkent, majd stagnálás után újra emelkedni kezdett. Az adatoknak az egyes gyógyszerek, illetve területek szerinti elemzése arra enged következtetni, hogy az emelkedés mögött nem a hazai fogyasztás, hanem az országból kivitt gyógyszermennyiség ("magánexport") növekedése rejtőzik (21). Így talán a hazai betegek ellátására jutó antibiotikum mennyisége ma mégsem olyan túlzott, mint ahogy azt az összesített adatok mutatják.
 
 

2. ábra. Antibiotikum-csoportok felhasználása Magyarországon su-Tmp: szulfonamid-trimethoprim;  ezer DOT: kezelési napok száma (days of treatment) ezrekben  (Forrás: Pharmafelax, illetve International Medical Statistics)

3. ábra. Penicillinek használata Magyarországon ezerDOT: kezelési napok száma (days of treatment) ezrekben  (Forrás: Pharmafelax, illetve International Medical Statistics)

Tíz év alatt gyökeresen megváltoztak antibiotikum-választási szokásaink is. Míg 1990-ben a felhasznált antibiotikum-mennyiség 85%-át a penicillinek, a szulfonamid-trimethoprim és a tetraciklinek tették ki, addig 1999-re jelentősen megnőtt a cefalosporinok, a makrolidok és a fluorokinolonok mennyisége (2. ábra). A penicillinek aránya az összes antibiotikumon belül gyakorlatilag változatlan, de a csoporton belül az egyes penicillineké nem: 1990-ben kizárólag alappenicillineket és ampicillint alkalmaztak, 1999-ben viszont a kezelések háromnegyed része amoxicillinből és laktamázgátlós kombinációkból állt (3. ábra).

Az orvosok (különösen a fiatal generáció tagjai, akik már piaci szemléletben nőttek föl) megtanulták, hogy a gyógyszerek árát is figyelembe kell venni.
 

Perspektíva

Mit remélhetünk az antibiotikumoktól a jövőben? Nyerhetünk-e segítségükkel a kórokozó baktériumok elleni küzdelemben?

A baktériumok sokkal régebbi lakói világunknak, mint az ember - túlélési gyakorlatuk sokkal nagyobb (22). Ezért mondotta Pasteur, hogy e küzdelemben mindig a baktériumoké lesz az utolsó szó - és ez a megállapítás talán ma is érvényes. Hiszen a baktériumok hallatlan változékonyságukkal gyorsan alkalmazkodnak minden, akár a legkifinomultabb módszerekkel előállított új antibiotikumhoz is. A sok szükségtelenül adott antibiotikum az oka, hogy az a kincs, ami a fertőzések kezelésére évszázadokig elegendő lehetett volna, jóval hamarabb veszített hatásából. Ennek ellenére remélhetjük (különösen, ha legalább a jövőben kritikusabban bánunk az antibiotikumokkal), hogy azok még jó néhány évtizedig alkalmasak a fertőzések gyógyítására és profilaxisára.

Az infekciók kivédésében és terjedésük gátlásában azonban nem hangsúlyozható eléggé a tisztaság szerepe: a nagy járványok (kolera, pestis) elmaradása elsősorban a higiéniai viszonyok javulásának köszönhető. Ma is érvényes Semmelweis felismerése, a kézmosás fontossága - ezt semmiféle antibiotikum nem pótolja.

Az egyes beteget a gondos antibiotikum-terápia meggyógyítja, és a rezisztencia terjedésének gátlásával óvhatjuk a közösséget. Fertőzések végleges kivédésére, esetleges megszüntetésére azonban az antibiotikumok soha nem voltak és nem lesznek képesek. Az orvoslás történetében a variola vera az egyetlen betegség, amelytől megszabadultunk - ez immunizációval, vakcinációval vált lehetségessé. Az immunizációtól várhatjuk a poliomyelitis megszűnését is; az előrejelzések ezt a 2000-es évek elejére ígérték.
 
Fennáll viszont az a lehetőség, hogy (a fekélybetegség és esetleg az érelmeszesedés mintájára) további kórfolyamatok mögött is fertőzés áll, ez újabb teret nyithat az antibiotikumok gyógyító hatása előtt.

Összegzésként megállapítható, hogy az antimikrobás terápia adta lehetőségekkel az infekcióban szenvedő betegek legnagyobb részét meggyógyíthatjuk. A fertőzések világméretű megelőzéséhez, esetleg betegségek megszüntetéséhez azonban az antibiózis, az aszepszis és az immunizácó intelligens kombinációja szükséges.

Irodalom

1. Miller A. Modern approaches to MS treatment. (Előadás a "Legújabb előrelépés a sclerosis multiplex kezelésében" konferencián, Budapest, 2000.)
2. Ehrlich P. Address in pathology at the  international congress of medicine, 1913. Lancet 1913.ii.447-51.
3. Domagk G. Dtsch Med Wschr 1935;61:250., idézve: Garrod LP, Lambert HP, O'Grady F: Antibiotic and Chemotherapy. London: Churchill Livingstone; 1973.
4. Fleming A. History and development of penicillins, in: Fleming A (ed). Penicillin: its practical application. Philadelphia: Blakiston; 1946. p. 1-33.
5. Chain E, Florey HW, Gardner AD, et al. Lancet 1940.ii.226. Idézve Garrod LP, Lambert HP, O'Grady F. Antibiotic and Chemotherapy. London: Churchill Livingstone; 1973.
6. Thornsberry C. Előadás a 38. Interscience Conference on Antimicrobial Agents and  Chemotherapy 1998. San Diego, Abstr. 222.
7. Marton A, Gulyás M, Munoz R, Tomasz A. Extremely high incidence of antibiotic resistance in clinical isolates of S. pneumoniae. J Infect Dis 1991;163:542-8.
8. Pradier C, et al. Pneumococcal resistance patterns in Europe. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1997;16:644-7.
9. Sykes R. Towards the Magic Bullet, Umezawa-díjas előadás, 21th International Congress of Chemotherapy. Birmingham, 1999.
10. Moise PA. Methicillin resistant Staphylococcus aureus: Current status.  Benchmarking for Hospital Pharmacy. Orlando, l999.
11. Tannock GW (ed). Probiotics: a critical review. Norfolk; Horizon Scientific Press; 1999.
12. Gibson GR. The case for prebiotics, newsletter of the International Society of Chemotherapy, 2000;4:4-5.
13. Hruska JE. Gastrointestinal infections in: 14.
14. Reese RE, Betts RF (ed's). A practical approach to infectious diseases, 4th ed. Boston: Little, Brown and Co; 1995.
15. Saikku P, et al. Serological evidence of an association of a novel Chlamydia, TWAR, with chronic coronary heart disease and acute myocardial infection. Lancet 1988;2:983-6.
16. Graber H. Okozhat-e a Chlamydia fertőzés érelmeszesedést? In: Ludwig E (editor). Antibiotikum-terápia '98. Budapest: Medintel; 1998. p. 46-58.
17. Vályi-Nagy I, et al. Kórokozók szerepe az atherosclerosis etiológiájában és patogenezisében. LAM 2000;10:284-91.
18. Ludwig E (editor). Antibiotikum-terápia '98. Budapest: Medintel; 1998.
19. Graber H, Magyar T (editor). Antibiotikum-terápia az alapellátásban. Budapest: Springer; 1999.
20. Nyerges G, Szalka A. Antimikrobás terápia a gyermekkorban. Budapest: Golden Book Kiadó; 1999.
21. Graber H. Antibiotikum-fogyasztás Magyarországon. LAM 1997;7:552-6.
22. Kaufman SHE, Doherty PC. Immunity to Infection. Current Opinion in Immunology 1997;9:453-5.

Following a brief history of antibacterial therapy and evaluating the achievements and damages occurred, authors focus on today's problems and the following statements are made:

Principles of treatment are clearly defined, however the choice of antibiotics may vary in time and in regions according to the differences in bacterial resistance.

Antibacterials of the last decade (III-IV. generation fluoroquinolones, streptogramins, oxazolidinones, new vancomycine analogues) are intended to be effective against multiresistant Gram-positive cocci.

Beside bacterial resistance, the most difficult therapeutic problems are the infections in the immunocompromised patients.
The role of infection in the pathogenesis of certain diseases, e.g. ventricular/duodenal ulcer and probably atherosclerosis, has only recently been discovered; here new prospects may open for antibacterials.

Data of the antibiotic utilization in Hungary show radical changes in the last years.

Conclusion: the immense power of antibiotics still has its limits: to conquer bacterial disease successfully the intelligent combination of antibiosis, asepsis and immunization are required.

Correspondence: Hedvig Graber, MD
H-1082 Budapest, Üllői út 66/B

antibacterial therapy, bacterial resistance, antibiotic utilization