KARDIOLÓGIA
A szívizom ischaemiás prekondicionáltsága
Humán klinikai tapasztalatok
Simon Kornél, Szelier András
  
 
 
 

Dr. Szelier András: Fejér Megyei Szent György Kórház, II. Sz. Belgyógyászati Osztály
H-8000 Székesfehérvár, Seregélyesi u. 3.
dr. Simon Kornél: Siófok Városi Kórház, Belgyógyászati Osztály

LAM 2000;10 (9): 712-719.

Érkezett: 2000. július 11.
Elfogadva: 2000. szeptember 13. 


ÖSSZEFOGLALÁS

Már régóta keresik a hatékony terápiás megoldást arra, miként lehet az ischaemiás myocardiumot megóvni. Az emberi ischaemiás szívbetegség komplex kórfolyamat, amelyhez az ischaemiától függetlenül egyéb szisztémás betegség, mint például hyperlipidaemia, hypertonia és diabetes mellitus is társulhat, s ezek (az ischaemiától függetlenül) különféle módon befolyásolják a myocardium működését. A szívizom ischaemiás prekondicionálása jól ismert stresszadaptációs válasz, amelynek során egy rövid ideig tartó ischaemia jelentősen megnöveli a myocardium ellenálló képességét a következő ischaemiás inzultussal szemben. A jelenség alapjául szolgáló molekuláris mechanizmus intenzív kutatás tárgya abban a reményben, hogy az ischaemiás szív védelmére sikerül racionális terápiás megoldást találni. A legtöbb ez irányú kísérletet eddig olyan állatokon végezték, ahol az ischaemiás prekondicionálást más kísérő betegség hiányában váltották ki, így ezen kísérletek klinikai relevanciája csekély. Ebben a dolgozatban áttekintjük azokat a folyamatokat, amelyek révén a szisztémás betegségek a szívizom stresszadaptációs válaszkészségét módosíthatják. Olyan további preklinikai vizsgálatok elvégzését tartjuk szükségesnek, amelyekben az ischaemiás szívbetegséget és a gyakran ehhez társuló kórállapotokat egyidejűleg modellezik.

myocardialis ischaemia, adaptáció, prekondicionálás, hypercholesterinaemia, nitráttolerancia, diabetes mellitus, kamrai hypertrophia, szívelégtelenség, öregedés

Sokáig úgy gondolták, hogy az egymást követő ischaemiás attakok myocardiumot károsító hatása összeadódik (1, 2). Azonban fény derült arra, hogy megfelelő feltételek mellett bekövetkező ismételt ischaemiás rohamok során [amelyek azonnal reverzíbilis ischaemiát vagy reverzíbilis myocardiumkárosodást (stunningot) eredményeznek] a myocardium viszonylag védetté válik az ischaemiás és a reperfúziós ártalommal szemben. Kísérletes körülmények között coronarialekötéssel rövid ideig tartó (2-5 perces), necrosist nem okozó ischaemiás attakok közé pár perces reperfúziós periódusokat iktattak, majd ezt követően kellő hosszú ideig (necrosist eredményező) ischaemiát, utána pedig tartós reperfúziót alkalmaztak; ekkor a myocardiumban (egy adott időpontban) lényegesen kisebb nagyságú necrosis keletkezett, mint azokban az állatokban, amelyekben csak a hosszú ischaemiás és az azt követő reperfúziós expozíciót alkalmazták. Tehát tartós ischaemiát és reperfúziót megelőző, rövid repetitív ischaemiás attakok a szívizomzatban protektív hatást fejtenek ki, a kifejlődő necrosist késleltetik, azaz nagyságát redukálják. Az "okos" szívizomzat képes az ismételt ischaemiás rohamok ellen védekező mechanizmust kifejleszteni, ezt ischaemiás prekondicionáltságnak nevezzük (3).
 

Patomechanizmus

Az ischaemia egyik legjellemzőbb biokémiai jele az ATP-depletio következtében létrejövő adenozinfelszaporodás. Az ischaemiás myocardiumban bekövetkező adenozinakkumuláció egyik meghatározó következménye a szívizomsejtek adenilcikláz-receptorainak gátlása, és a ciklikus AMP-szint következményes csökkenése (4, 5). Utóbbi következtében bénul a szívizomsejt citoszoljában a kalciumion-koncentráció periodikus oszcillációja, az úgynevezett excitáció, ami a szisztolés kontrakció, illetve a diasztolés relaxáció irányító mechanizmusa. Az adenozinfelszaporodás ezzel a mechanizmussal függeszti fel az ischaemiás szívizomzatban a mechanikus funkciót. Az excitációbénítás egyik útja a szívizomsejt feszültségdependens kalciumcsatornáinak a zárása, amely megakadályozza az extracellularis-intracellularis irányú kalciumion-mozgást (5, 6). A kalciumcsatornák záródásával egy időben aktiválódnak a szívizomsejt-membránban lévő ATP-dependens káliumcsatornák, ami az ischaemiás prekondicionáltság előfeltétele (5-7). Ennek a hipotézisnek megfelelően adenozinnal, illetve ATP-dependens káliumcsatorna-agonistákkal kísérletes körülmények között ischaemiás prekondicionáltságnak megfelelő állapot hozható létre (5-7). Úgy tűnik, hogy az adenozinfelszaporodás, a feszültségdependens kalciumcsatorna-záródás, az ATP-dependens káliumcsatornák nyitódása önmagában még nem elegendő az ischaemiás prekondicionáltság kifejlődéséhez, ehhez még bizonyos idő és reperfúzió is szükséges. Ez alatt az idő alatt további biokémiai transzformációk zajlanak le, mint például a proteinkináz-C transzlokációja a citoszolból a sejtmembránba (8).

Az ischaemiás prekondicionáltság kétszakaszos védelmet nyújt (9, 10). A védekezés első hulláma (FWOP, first window of protection) az ismételt ischaemiás rohamokra kifejlődő akut adaptáció. Védőhatása átmeneti, és az attak után 1-4 órán belül megszűnik (11, 12). A védekezés második hulláma (SWOP, second window of protection) a szubakut alkalmazkodás, amely a kiváltó attak után 24 óra múlva jelentkezik, és 2-4 napig eltarthat (10) (1. ábra).
 

1. ábra. Az ischaemiás szívbetegség patogenezise

FWOP: first window of protection [első (akut) védekezési hullám]; SWOP: second window of protection [második (szubakut) védekezési hullám]
 

A védekezés második hullámát, a prolongált ischaemián túl más, a szívizomsejt anyagcseréjét krónikusan károsító folyamat is létrehozhatja (például a diabetes mellitus) (13); génexpresszió által irányított védőproteinek (sokk-, illetve hősokkprotein), valamint antioxidáns enzimek szintézisét valószínűsítik (13-15).

Az ischaemiás prekondicionáltság foka a keletkező ischaemiás, reperfúziós szívizom-károsodás mérésével lehetséges. A jelenség létrejötte mérhető:

 

Komplex adaptáció

Az ischaemiás prekondicionáltság nem teljesen ismert, rendkívül bonyolult adaptációs rendszer, amely a perfúzió, az anyagcsere, a funkció és a morfológia együttes alkalmazkodását jelenti (3). A perfúziós prekondicionálódás mindenekelőtt a mikrocirkuláció rejtett kapacitásának igénybevételét érinti, de módosíthatja a macrovascularis remodelációt, sőt, a lokális hemosztázist, ezzel csökkentve a coronariaelzáródás valószínűségét és javítva a szöveti perfúzió megmaradásának esélyeit (17). A myocardium anyagcsere-egyensúlya kétségtelenül elsősorban a perfúzió függvénye; azonban egyre több adat szól amellett, hogy maga az anyagcsere is jelentős tartalékokkal rendelkezik, amelyek az ischaemiás prekondicionálódás kiépülése során aktiválódnak, és ezek eredményeként (a megromlott perfúzió ellenére) a bekövetkező funkcióbeli, illetve morfológiai károsodás mértéke egyre kisebb lesz (18, 19). A szívizom funkcionális adaptációjában lényeges szerepet játszik az úgynevezett downreguláció: ismétlődő ischaemia hatására a szívizom egyre hamarabb felfüggeszti a legenergiaigényesebb funkcióját, a mechanikus tevékenységet, ezzel segíti elő (relatív energiatartalékot képezve) a saját túlélését (20, 21). Az ischaemiás prekondicionáltság legkifejezettebb, "legtökéletesebb" formája a hibernált myocardium; ekkor már az alkalmazkodás morfológiai jegyei is megfigyelhetők: a szívizomzatban kevés és degenerált mitochondrium található, s jelentős mennyiségű glikogénszaporulat jelenik meg; a szívizomzat az anaerob glikolízis lehetőségével mintegy felkészül az újabb ischaemiás rohamra (18, 19, 22). Mindezek mellett a hibernált myocardiumban szinte eltűnnek a kontraktilis elemek, a szívizomzat embrionális dedifferenciálódás jeleit mutatja: a túlélés érdekében mechanikai funkcióját is teljesen feladja (18).

Az ischaemiás prekondicionáltság által biztosított, ischaemia elleni fokozott védettség létrejöttében az alábbi mechanizmusokat tételezik fel:

 

Triggermechanizmusok

Az ischaemiás prekondicionáltság többféle mechanizmussal idézhető elő (21): elsősorban ismételt ischaemiás rohamok segítségével, például rendszeres fizikai tréning révén. Experimentális körülmények között ugyanez elérhető, ha az ischaemiát okozó stressz során keletkező transzmittereket alkalmazzák (noradrenalin, angiotenzin II). Ischaemiás prekondicionáltság idézhető elő azokkal a transzmitterekkel is (adenozin, bradykinin, ATP-dependens káliumcsatorna-agonisták, opiátok), amelyek az ischaemia során fiziológiás körülmények között szabadulnak fel azért, hogy a prekondicionáltságot kialakítsák. Feltehetően a klasszikus antianginás, antiischaemiás szerek (nitroglicerin, béta-receptor-blokkolók, kalciumcsatorna-bénítók), túl a jól ismert hemodinamikai hatásaikon, egyéb mechanizmusokkal is szerepet játszanak az ischaemiás prekondicionálódás kialakulásában (metabolikus hatás, oxigénszabadgyök-csapda képzése) (24). Az utóbbi időben fokozott figyelem irányul az úgynevezett anyagcsere-modulátorokra: ezek részben új vegyületek, részben régen ismert szerek, amelyek újólag megismert hatásaik révén tartoznak ide. Ide sorolható az inzulin, a piruvátdehidrogenáz enzimet serkentő dikloroacetát (DCA) (ezt laktacidózisban régóta alkalmazzák), a karnitin-aciltranszferázt gátló származékok (etomoxir), a trimetazidin, a ranolazin, az inzulinérzékenyítő hatású PPAR-g-agonisták (troglitazon). Bár különböző a hatásmechanizmusuk, ezekre a szerekre többé-kevésbé jellemző, hogy elősegítik a szívizomzat akut és krónikus anyagcsere-adaptációjának (mint a komplex ischaemiás prekondicionáltság integráns részének) a kialakulását.
 

A perfúzió és az anyagcsere együttes kezelése

A klasszikus hemodinamikai támadáspontú antiischaemiás szerekről egyre inkább kiderül, hogy az anyagcserét is befolyásolják (nitroglicerin, adenozin, lidoflazin). A korábban döntően az anyagcserére ható vagy csak metabolikus hatású szerekről pedig bebizonyosodik, hogy hemodinamikai effektusuk is van: például a trimetazidin antiendothelin, az inzulin és a troglitazon vasodilatatív hatású (24, 25). A klasszikus antiischaemiás hatású béta-receptor-blokkoló, kalciumcsatorna-bénító vegyületekről is egyre inkább ismertté válik, hogy hemodinamikai hatásaik mellett az anyagcserét is befolyásolják (24-26).

Érdekes, hogy a trimetazidinhez hasonló hatású ranolazin kémiai szerkezete a lidoflazinnal rokon, azaz a klasszikus metabolikus és hemodinamikai támadáspontú molekulák szerkezeti hasonlóságot mutathatnak (27). Tekintettel arra, hogy bármely károsító mechanizmus esetén a szívizomzat sérülésének a mértéke a perfúzió és az anyagcsere együttes adaptációs készségének a függvénye, célszerűnek látszik a hemodinamikai és a metabolikus támadáspontú gyógyszerek kombinációja. Ezek akut és krónikus alkalmazásától (részben megelőző, részben gyógyító mechanizmus révén) eredményt remélhetünk stabil angina pectoris, akut coronaria szindróma (instabil angina pectoris, non-Q infarctus, Q-infarctus, hirtelen halál), ischaemiás cardiomyopathia, kábult myocardium (stunning) regenerációja, diabetes mellitus esetén (28). Előnyös hatás várható az anyagcsere-modulátoroktól a thrombolysist közvetlenül követő első napi fokozott mortalitás (úgynevezett early hazard), vagy a no-reflow jelenség és a különböző arrhythmiák kivédésében is (29). Ezeknek a szereknek a hatása elvben igen előnyös lehet a szívtranszplantációra váró beteg esetében is. Elvileg a metabolikus promoterek szóba jönnek mint fizikai teljesítményt fokozó doppingszerek is (30). Rendkívül fontosnak látszik alkalmazásuk akut coronaria szindrómában, hiszen az akut anyagcsere-alkalmazkodás megteremtése azt jelenti, hogy adott perfúziózavar esetén (például szívinfarktusban) az irreverzíbilis szívizom-károsodás (necrosis) később következik be, ami időben hosszabb lehetőséget teremt a reperfúziós eljárások kivitelezéséhez. Többen fölvetették, hogy az instabil angina akut szakaszát követő átmeneti kihűlés összefüggésben állhat az ischaemiás prekondicionáltság indukciójával, és ez a védekező periódus kitüntetetten alkalmasnak tűnik az invazív beavatkozások elvégzésére. Különösen jelentős ez annak tudatában, hogy az infarctushoz vezető akut coronariaocclusio sohasem jelent úgynevezett zero-flow állapotot, azaz a megmaradt korlátozott keringés birtokában elméletileg lehetséges az anyagcsere-alkalmazkodást igénybe venni (31, 32).
 

Antiischaemiás szerek és antidiabetikumok

Noha az ischaemiás prekondicionáltság leggyakrabban ischaemiás (perfúziós) okból jön létre a szívizomzatban, elvileg bármely okból kialakuló krónikus (ismétlődő?) anyagcserezavar elindíthatja a komplex prekondicionálódást. Ilyen értelemben érdekes párhuzam vonható a diabetes mellitus [mint krónikus (ismétlődő?) metabolikus dekompenzáció] és az ischaemia (mint perfúziós eredetű, ismétlődő anyagcserezavar) között (33-36). Például a normális mitochondrialis funkció teljes felfüggesztése, azaz lactacidosis oxigén- és inzulinhiány miatt egyaránt keletkezhet (37).

Szembetűnő az átfedés az antiischaemiás szerek és az antidiabetikumok között: az inzulin (GIK-oldat: glükóz-inzulin-kálium) jelentősen javítani tudta a praethrombolyticus időszakban a myocardialis infarctusban szenvedő betegek rövid távú túlélését (38), sőt, a thrombolysis hatásához is hozzá tudott járulni (39). További párhuzamot jelent, hogy az inzulinérzékenyítő troglitazon az anyagcserehatástól függetlenül jelentősen javította sertések kritikusan rossz balkamra-funkcióját (40). Jól ismert, hogy diabetes mellitus esetén a szöveti anyagcserében a glükózégetéssel szemben a zsírsavfelhasználás dominál. Érdekes, hogy épp a szívizomzat (talán az élettanilag is bekövetkező tréningje miatt) ugyancsak excesszív szabadzsírsav- (FFA-) égetést részesít előnyben (18). A hibernált myocardiumra jellemzőnek tartják az úgynevezett perfusion-metabolism mismatch-t, azaz a perfúzióhoz képest aránytalanul fokozott glükózfelvételt, ami a fokozott glikogénszintézissel állhat kapcsolatban (20, 21). Ezzel párhuzamba állítható az, hogy diabeteses egyén vázizomzatában is paradox módon fokozott a glükózfelvétel: az inzulin és a GLUT-4 által segített felvétel ugyan csökken, de a GLUT-1 által mediált hexózamin út oly mértékben aktiválódik, hogy végül ez határozza meg az eredőt (20, 34, 35). (A GLUT-4 és GLUT-1 glükóztranszporterek.) A DIGAMI vizsgálat az infarctusban szenvedő diabeteses betegek kezelésében igazolta az inzulin túlélést javító hatását. Tekintve, hogy a betegek döntő többsége 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedett, valamint azt, hogy a legelőnyösebb hatást éppen az enyhe fokú anyagcserezavarban szenvedő, azaz szulfanilureával kezelt betegeknél észlelték, egyesek felvetették, hogy a jótékony hatás magyarázata nem is az inzulin hatásában, hanem a szulfanilurea elhagyásában keresendő. Ismeretes, hogy a szulfanilureák az ATP-dependens káliumcsatornák bénításával gátolhatják az ischaemiás prekondicionáltság kialakulását, így a szer elhagyása a myocardium védettségét elvben fokozhatja (7). Az UKPDS megfigyelései azonban ezt a hipotézist nem tudták megerősíteni (41). Ennek a gyakorlati jelentősége jelenleg még nem tisztázott. Elgondolkoztató, hogy nukleozidanalóggal vagy proteázgátlóval kezelt, AIDS-ben szenvedő betegeknél feltűnő gyakorisággal alakul ki centrális obesitas, bölénynyak, majd 2-es típusú diabetes mellitus (42). Az említett szerekről úgy gondolják, hogy mitochondriummérgek; kézenfekvőnek látszik tehát a mitochondrium-funkciózavar és a metabolikus szindróma, a 2-es típusú diabetes mellitus kialakulása közötti kapcsolat keresése is.
 

Klinikai jelentőség

Minél kifejezettebb a szívizom védettsége, ugyanaz a perfúziós zavar annál kisebb anyagcsere-, funkcióbeli és morfológiai károsodáshoz vezet. Amennyiben a coronariaocclusio tartós, patofiziológiai következményként az irreverzíbilis myocardiumkárosodás időben kitolódhat; ha létrejön a reperfúzió, akkor a fenyegetett myocardiumterület egyre kisebb aránya hal el, egyre nagyobb területen "csak" reverzíbilis károsodás lép fel, vagy még az sem alakul ki (azonnal reverzíbilis ischaemia). Klinikailag ez azt jelentheti, hogy prekondicionált szívizomzatban súlyos fokú perfúziózavar esetén, annak ellenére, hogy a még élő, vegetáló myocardiumterület súlyos ischaemiás károsodás jeleit mutatja (hypo-, akinesis, esetleg hibernáltság), szívizomelhalás csak viszonylag későn és kis területen alakul ki.
 

Megjelenési formák

Tervezhető ischaemiás prekondicionáltság

Percutan transluminalis coronaria-angioplastica (PTCA): A ballontágításra váró coronariában végrehajtott ballonfelfújások és -leeresztések által okozott ischaemiás és reperfúziós periódusok váltakozása csaknem azonos a klasszikus Murry prekondicionálási modellel (3), így alkalmas lehet az ischaemiás prekondicionáltság indukciójára. A humán megfigyelések arra utalnak, hogy legalább egyperces, de inkább két percig tartó ischaemiás, illetve kétperces közbeiktatott reperfúziós szakaszok szükségesek az ischaemiás prekondicionáltság létrehozásához. Az ily módon kialakított szívizom-adaptáció jól mérhető az ST-szakasz-eleváció redukciójával, a fájdalom, a tejsavképződés mérséklődésével, a pulmonalis beékelődési nyomás fokozatos csökkenésével vagy a balkamra-funkció fokozatos javulásával (43). Az ischaemiás prekondicionálási mechanizmust látszik igazolni az is, hogy a fenti változások glibenclamid (ATP-dependens káliumcsatorna-gátló) vagy aminophyllin (adenozinantagonista) adásával kivédhetők vagy mérsékelhetők (7).

Aorta cross clamping technika: A speciális szívsebészeti eljárás során a szívet mesterséges tachycardizálással két alkalommal 3-3 perces időtartamra ischaemiássá tették, közte két perces reperfúziószakaszt iktattak be. Az így előkezelt, prekondicionált humán szívből végzett biopsziás mintában az ATP-tartalom jelentősen megnövekedett a kontrollhoz képest (44). A módszer előnye, hogy cardioplegia nélkül teszi lehetővé a tervezett coronaria bypass felhelyezését.

Spontán kialakuló ischaemiás prekondicionáltság

Warm up (felmelegedési) jelenség: az ismételt fizikai terhelés kiváltotta klinikai panaszok mérsékeltebb formában jelennek meg. Repetitív terheléses EKG-tesztekkel igazolható, hogy a pár perccel később végrehajtott terhelés során később jelenik meg a mellkasi fájdalom, az azonos fokú ST-szakasz-eltérés, illetve gyorsabb a terhelésre fellépő panaszok és tünetek rendeződése, kisebb a myocardium tejsavtermelése (45).

Az úgynevezett walking through fenomén azt jelzi, hogy a terhelés során fellépő fájdalom, illetve tünetek, ST-szakasz-eltérés a terhelés folytatása ellenére eltűnik vagy mérséklődik. Korábban a jelenséget a kollaterálisok megnyílásával hozták összefüggésbe. Az újabb kísérletes adatok is arra utalnak, hogy az ischaemiás prekondicionáltság nemcsak ismételt attakokkal építhető ki, hanem tartós, irreverzíbilis károsodást nem okozó, permanens ischaemia során is kialakulhat (úgynevezett intraischaemiás prekondicionálódás) (45, 46).

Az infarctust közvetlenül megelőző angina (praeinfarctus-angina) által létrehozott ischaemiás prekondicionáltság: Egy vizsgálatban kisszámú infarctusos betegek alkották a jól illesztett két csoportot; az egyik csoport tagjainál a myocardialis infarctust megelőző 24 órában jósló angina pectoris lépett föl. A reperfúzió azonos idő után alakult ki, a kollaterális statusban nem találtak különbséget. A praeinfarctus-anginát átélt csoportban kisebb CK-MB-ürítést mértek, kevesebb non-Q-infarctus zajlott, és jobbnak bizonyult a betegek maradékbalkamra-funkciója (47).

Mások infarctusos betegeik két, százas nagyságrendű csoportját alakítottak ki. A csoportokban keverten szerepeltek reperfúzió szempontjából pozitív  és negatív betegek. A kollaterális statusban nem találtak kimutatható különbséget a két csoport között. A praeinfarctusban anginát átélt betegek csoportjába olyan személyeket soroltak, akiknél az AMI fellépte előtt bármikor előfordult mellkasi fájdalom. Külön alcsoportban vizsgálták az infarctust megelőző 48 órában jelentkező anginák védőszerepét. A hathetes követési periódusban az infarctus előtt anginában szenvedő betegek közül kevesebben haltak meg, kisebb területű infarctus alakult ki, a maradékbalkamra-funkció jobbnak bizonyult, viszont gyakrabban jelentkeztek recidív ischaemiás jelenségek. A 48 órán belüli praeinfarctus-anginák nem biztosítottak nagyobb védettséget, mint az időben korábban észlelt mellkasi fájdalmak (48). Másik munkacsoport úgy találta, hogy az infarctus előtt jelentkező anginák védőhatása annál kifejezettebb, minél közelebb esnek az infarctushoz (49). Azt azonban nem vizsgálták, hogy az infarctust közvetlenül 1-2 órával megelőző, a klasszikus prekondicionáltság kiváltásában jelentősnek vélt anginák védőhatása nagyobb-e, mint az infarctust hosszabb idővel megelőző mellkasi fájdalmaké. Az infarctust megelőző egy hét alatt instabil anginában szenvedő betegek között a thrombolysis szignifikánsan rövidebb idő alatt következett be, aminek eredményeként kisebb infarctus alakult ki azonos időablak és a hemosztázis azonos paraméterei mellett (17). Az infarctus előtt anginát átélt betegek között a spontán reperfúzió gyakoribb előfordulását észlelték (50). Prinzmetal (variáns) anginában szenvedő betegeknél a megelőző ischaemiás attak a következő egy-két órás időtartamra jól kimutatható védettséget biztosított az újabb ischaemiás roham által indukált kamrai ritmuszavarokkal szemben (51).

Az eredmények hátterében több ok is feltételezhető.

- A fenti megfigyelések egy része nem magyarázható az ischaemiás prekondicionáltság második hullámával (SWOP), amelynek kialakulása egy, időtartama két-három nap; még kevésbé magyarázható a klasszikus ischaemiás prekondicionáltsággal (FWOP), amelynek időtartamát egy-két órára becsülik. Felvethető, hogy klinikai tüneteket nem okozó, silent ischaemiás rohamok előzték meg az infarctus kialakulását, így a fenti mechanizmusok (FWOP, SWOP) mégis magyarázatául szolgálhatnak a klinikai megfigyeléseknek.

- Nem tisztázott, hogy mennyiben játszik szerepet a myocardium védelmében a perfúziós kapacitás növekedése, a funkcionális downreguláció (a kontraktilis funkció felfüggesztése) által biztosított ATP-preservatio, a fokozatosan kialakuló anyagcsere-adaptáció, a felszaporodó gyökcsapdák okozta struktúravédelem.

- A klinikai megfigyelések egy része arra utal, hogy az ismételt ischaemiás rohamok csökkent hemokoagulációt, fokozott fibrinolízist indukálhatnak az érintett coronariaszakaszban, ami a perfúzió javulását eredményezheti.

- Nem vethető el az sem, hogy ischaemiás prekondicionáltság nemcsak a myocardium parenchymáját, hanem magát a coronariaelváltozást (culprit laesio) is módosítja, egyre kifejezettebbé, erősebbé teszi a plakkrupturától védő fibrosus sapkát, ezzel csökkentve a hirtelen elzáródást indukáló mély fissura kialakulásának a valószínűségét. Ezt a feltételezést szem előtt tartva elképzelhető, hogy a praeinfarctusban anginamentes betegek között lényegesen több a mély plakkfissura és a következményes teljes coronariaocclusio, ami megmagyarázhatja a rosszabb prognózist.

- Végül nem vethető el az a lehetőség sem, hogy a praeinfarctusban anginát átélő csoport (érthető módon) erőteljesebb antianginás kezelésben részesült, s ez magyarázhatja a kedvezőbb klinikai kimenetelt.
 

Gyógyszeres indukció

A myocardium védelmét szolgáló állatkísérletes eredmények jó része a humán gyakorlatban is alkalmazható (52).

- Adenozinreceptor-aktiválás: Bár az adenozin az ischaemiás prekondicionáltság egyik legfontosabb endogén mediátora (53), azonban klinikai alkalmazását a vérnyomásra és a szívfrekvenciára (még ha átmenetileg is) kifejtett kedvezőtlen hemodinamikai hatása korlátozza. Ugyanakkor kifejezetten prekondicionáló hatású a parenteralisan együtt alkalmazott adenozin és norepinefrin (54, 55).

- Nukleozidtranszport-gátlók: Az intravénásan, kis dózisban adott dipyridamol emeli a plazma adenozinszintjét, és EKG-, valamint echokardiográfiás észlelés alapján utánozza annak prekondicionáló hatását (56). Azonban coronaria steal jelenség miatt ilyen célú klinikai alkalmazása nem terjedt el (57).

- ATP-függő (érzékeny) káliumcsatorna-nyitó szerek: Kedvezőek a tapasztalatok a kromakalim és a nicorandil alkalmazásával (58, 59). A nicorandil instabil anginás betegeknél mérsékelte az átmeneti myocardialis ischaemiát és az arrhythmiát. Alkalmazásukat korlátozza vérnyomáscsökkentő, negatív inotrop és proarrhythmogen hatásuk. A sarcolemma ATP-dependens káliumcsatornáival szemben a mitochondrium ATP-dependens káliumcsatornái iránt szelektívebb diazoxiddal további vizsgálatok folynak (60).

- béta-adrenerg-és alfa1-receptorok serkentése: Az állatkísérletekben sikeresnek bizonyult izoproterenol veszélyes szer coronariabetegeknél, a myocardium oxigénigényének a fokozása miatt. Klinikailag releváns azonban az  alfa1-adrenerg-receptorok serkentése. Az alfa-gátló fentolamin megakadályozta a két ballonfelfújást követő ischaemiás alkalmazkodást (61). A prekondicionálás indukálásában hasznos lehet az adenozin és az alfa-adrenerg szerek kombinálása úgy, hogy kedvezőtlen hemodinamikai mellékhatások sem jelentkeznek.

- Proteinkináz C- (PKC-) modulátorok: Bár a humán szív prekondicionálásában fontos a szerepük (58), a PKC közvetlen aktivátorainak onkogén mellékhatása miatt nem alkalmazzák őket (62).

- Egyéb szerek: Az angiotenzinkonvertáló enzimet gátló gyógyszerek (ACE-gátlók) potenciálják a humán pitvari trabeculák prekondicionáltságát (63). A megfigyelés klinikai jelentősége e szerek széles körű alkalmazása miatt nagy.

Állatkísérletekben cardioprotectiv hatást mutattak az opiátok (morphinprekondicionáltság); myocardialis infarctusban az opiátok analgetikus célú gyakori alkalmazása adhat ennek hangsúlyt (64).
 

Összegzés

Az ischaemiás prekondicionáltság a szervezet öngyógyító mechanizmusa, s mint ilyen, joggal feltételezhető, hogy hatékony. Az azonban nem feledhető, hogy bármilyen tökéletes is ez az öngyógyító adaptáció, bármennyire is igyekszik többféle mechanizmussal végrehajtani a korrekciót (perfúzió, mechanikus funkció, struktúramódosítás), magát az igen súlyos macroangiopathiát és annak következményeit nem képes elhárítani. Erre utal a klasszikus Murry-modell is: az ismételt ischaemiás attakok nem akadályozzák az infarctus kialakulását, hanem csak időben késleltethetik azt (3).

Ugyanerre utal Kloner és munkatársainak az a megfigyelése, hogy a praeinfarctusban anginát átélt csoportban sokkal gyakrabban fordultak elő recidív ischaemiás jelenségek az infarctus után, jelezve ezzel az alap-coronariastatus igen súlyos voltát (48). Mindebből az következik, hogy az ischaemiás prekondicionáltság önmagában nem képes elhárítani a fenyegető coronariakatasztrófát, azaz az angina pectorisban szenvedő beteg külső (gyógyszeres vagy revascularisatiós) segítséget igényel. Más szóval: az anginában szenvedő beteg kezelése nem maradhat el az ischaemiás prekondicionáltság jótékony hatására hivatkozva. Éppen ellenkezőleg: az ischaemiás prekondicionáltság mellett is jelentkező ischaemia, angina pectoris arra utal, hogy sürgős kivizsgálás, antiischaemiás, antianginás kezelés szükséges. Ebben az értelemben elvben hasznos lenne az ischaemiás prekondicionáltság mértékének diagnosztikus meghatározása, hogy valamelyik gyógyszerrel ezt a protektív, adaptív mechanizmust maximális aktivitásra lehessen serkenteni. Elvben egyformán kívánatos ennek a lehetőségnek a megteremtése súlyos fokú krónikus coronariabetegség (idült, befolyásolhatatlan instabil angina, elhúzódó, "stuttering" non-Q infarctus) és akut megbetegedés (új keletű instabil angina, bevezető tünetek nélkül kialakult akut myocardialis infarctus) kapcsán egyaránt, noha mindkét esetben az ischaemiás prekondicionálás optimális mértékű indukciójának a haszna "csak" az időnyerés, amely lehetőséget teremthet a megfelelő revascularisatiós intervenció elvégzésére.

Irodalom

  1. Kloner RA, Przynklenk K, Rahimtoola SH. Myocardial stunning and hibernation: mechanisms and clinical impliations 241-256. In: Heart Diseases: A textbook of cardiovascular MEDICINE Ed.: Braunwald E, ER. Squibb and Sons, in c. 1990.
  2. Downey JM. Ischaemic preconditioning, Nature's own cardioprotective intervention. TCM 1992;2:170-6.
  3. Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Preconditioning with ischaemia: delay of lethal cell injury in ischaemic myocardium. Circulation 1986;74:1124-36.
  4. Bolli R. Mechanism of myocardial "stunning". Circulation 1990;82:723-38.
  5. Ely SV, Berne RM. Protective effects of adenosine in myocardial ischemia. Circulation 1992;85:893-903.
  6. Mullane K. Myocardial preconditioning, Part of the adenosine revival. Circulation 1992;85:845-7.
  7. Gross GJ, Auchampach JA. Blockade of ATP-sensitive potassium channels prevents myocardial preconditioning in dogs. Circ Res 1992;70:223-33.
  8. Anonymous. Unstable angina. Lancet 1993;341:1323-7.
  9. Kuzuya T, Hoshida S, Yamashita N, Fuji H, Oe H, Hori M, et al. Delayed effects of sublethal ischemia on the acquisition of tolerance to ischemia. Circ Res 1993;72:1293-9.
  10. Marber MS, Latchman DS, Walker JM, Yellon DM. Cardiac stress protein elevation 24 hours after brief ischemia or heat stress is associated with resistance to myocardial infarction. Circulation 1993;88:1264-72.
  11. Li YW, Whittaker P, Kloner RA. The transient nature of the effect of ischemic preconditioning on myocardial infarct size and ventricular arrhythmia. Am Hear J 1992;123:346-53.
  12. Murry CE, Richard VJ, Jennings RB, Reimer KA. Myocardial protection is lost before contractile function recovers from ischemic preconditioning. Am J Physiol 1991;260:H796-H804.
  13. Liu SBY, Thronton JD, Cohen MV. Steptozotocin-induced non-insulin-dependent diabetes protects the heart from infarction. Circulation 1993;88:1273-8.
  14. Lawson CS. Does ischaemic preconditioning occur in the human heart? Cardiovasc Res 1994;28:1461-6.
  15. Yellon DM, Baxter GF. A "second window of protection" or delayed preconditioning phenomenon: future horizons for myocardial protection? J Moll Cell Cardiol 1995;27:1023-34.
  16. Simon K. Ischaemiás szívbetegségek 270-375. In: Klinikai Kardiológia Szerk.: Tomcsányi János. Budapest: Medintel Könyvkiadó, 1998.
  17. Andreotti F, Pasceri V, Hackett DR, Davies GJ, Haider AW, Maseri A. Preinfarction angina as a predictor of more rapid coronary thrombolysis in patients with acute myocardial infarction. N Engl J Med 1996;334:7-12.
  18. Depre C, Vanoverschelde JLJ, Taegtmeyer H. Glucose for the heart. Circulation 1999;99:578-88.
  19. Lopaschuk GD, Stanley WC. Glucose metabolism in the ischemic heart. Circulation 1997;95:313-5.
  20. Schelbert HR. Linking myocardial metabolism and viability using radionuclide techniques. Eur Heart J 1999;Suppl1:O11-O8.
  21. Ferrari R, Pepi R, Ferrari F, Nesta F, Benigno M, Visioli O. Metabolic derangement in ischemic heart disease and its therapeutic control. Am J Cardiol 1998;82:2K-13K.
  22. Elsasser A, Schlepper M, Kleovekorn WP. Hibernating myocardium: an incomplete adaptation to ischemia. Circulation 1997;96:2920-31.
  23. Deutsch F, Berger M, Kussmaul WG. Adaptation to ischemia during percutaneous translumonal coronary angioplasty clinical, haemodynamic and metabolic features. Circulation 1990;82: 2044-51.
  24. van Belle H. Specific metabolically active antiischemic agents: adenosine and nucleoside transport inhibitors 217-35. In: Cardiovascular pharmacology and therapeutics Ed: Singh BN, Dzau VJ, Vanhoutte PM, Woosley RL. New York: Churchill Livingstone; 1994.
  25. Rakhit RD, Edwards RJ, Marber MS. Nitric oxide, nitrates and ischemic preconditioning. Cardiovascular Researc 1990;43:621-7.
  26. Lopaschuk GD. Optimizing cardiac energy metabolism: a new approach to treating ischemic heart disease. Eur Heart J 1. 1999;(SupplO):O332-9.
  27. Singh BN, Dzau VJ, Vanhoutte PM, Woosley RL. Cardiovascular pharmacology and therapeutics. New York: Churchill Livingstone; 1994.
  28. Desideri A, Celegon L. Metabolic management of ischaemic heart disease: clinical data with trimetazidine. Am J Cardiol 1998;82:50K-3K.
  29. Steg PG, Laperchet Karila-Cohen D. Value of treimetazidine as an adsunctive therapy to primary PTCA for acute myocardial infarction. Eur Heart J 1999;Suppl1(SupplO):O19-O23.
  30. Apstein CS. Clinical prospects for metabolic manipulation in ischemia and infarction. In: Hearse DJ. Metabolic approaches to ischemic heart disease and its management. Science Press, 1998.
  31. Apstein Cs, Deckelbaum L, Mueller M, Hagopian L, Hood WB. Graded global ischemia and reperfusion: cardiac function and lactate metabolism. Circulation 1997;55:864-72.
  32. Apstein CS, Gravina FN, Haudenschild CC. Determinants of protective effect of glucose and insulin on the ischemic myocardium: effects on contractile function, diastolic compliance, metabolism and ultrastructure during ischemia and reperfusion. Circ Res 1983;52:515-26.
  33. Grynberg A, Demaison L. Fatty acid oxidation in the heart. J Cardiovasc Pharmacol 1996;28(Suppl1):S11-7.
  34. Stanley WC, Lopaschuk GD, McCormack JG. Regulation of energy substrate metabolism in the diabetic heart. Cardiovasc Research 1997;34:25-33.
  35. Lopaschuk GD. Abnormal mechanical function in diabetes: relationship to altered myocardial carbohydrate/lipid metabolism. Coronary Artery Disease 1996;7:116-23.
  36. Malmberg K, Ryden L, Hamsten A, Herlitz J, Waldenstrom A, Wedel H. Effects of insulin treatment on cause-specific one-year mortality and morbidity in diabetic patients with acute myocardial infarction. DIGAMI study group. Diabetes Insulin Glucose in Acute Myocardial Infarction. Eur Heart J 1996;17:1337-44.
  37. Simon K. Laktátacidotikus coma. In: Halmos T, Jermendy Gy, editors. Diabetes mellitus. A cukorbetegség klinikai vonatkozásai. Budapest: Medicina Könyvkiadó; 1999. p. 322-5.
  38. Fath-Ordoubadi F, Beatt KJ. Glucose-Insulin-Potassium (GIK) therapy for treatment of acute myocardial infarction: an overview of randomized placebo controlled trials. Circulation 1997;96: 1152-6.
  39. Diaz R, Paolasso EC, Piegas LS, et al on behalf ot the ECLA (Estudios Cardiologicos Latinoamerica) Collaborative Group. Metabolic modulation of acute myocardial infarction. The ECLA Glucose-Insulin-Potassium Pilot Trial. Circulation 1998;98:2227-34.
  40. Zhu P, Lu L, Xu Y, Schwartz GG. Troglitazone improves recovery of left ventricular function after regional ischemia in pigs. Circulation 2000;101:1165-70.
  41. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837-52.
  42. Stricker RB, Goldberg B. Fat accumulation an HIV-1 protease inhibitors. Lancet 1998;352:1392.
  43. Cribier A, Korzatz L, Koning R, Rath P, Gamra H, Stix G, et al. Improved myocardial ischemic response and enhanced collateral circulation with long repetitive coronary occlusion during angioplasty: a prospective study. J Am Coll Cardiol 1992;20:578-86.
  44. Yellon DM, Alkhulaifi AM, Pugsley WB. Preconditioning the human myocardium. Lancet 1993;342:276-7.
  45. MacAlpin RN, Kattus AA. Adaptation to exercise in angina pectoris: the electrocardiogram during treatmill walking and coronary angiographic findings. Circulation 1996;33:183-201.
  46. Walker DM, Yellon DM. Ischemic preconditioning: from mechanisms to exploitation. Cardiovasc Res 1992;26:734-9.
  47. Kloner RA, Yellon DM. Does ischemic preconditioning occur in patients? J Am Coll Cardiol 1994;24:1133-42.
  48. Ottani F, Galvani M, Ferrini D, Sorbello F, Limonetti P, Pantoli D, et al. Prodromal angina limits infarct size. A role for ischemic proconditioning. Circulation 1995;91:291-7.
  49. Kloner RA, Shook T, Przyklenk K, Davis VG, Junio L, Matthews RV, et al. For the TIMI 4 investigators. Previous angina alters in-hospital outcome in TIMI 4. A clinical correlate to preconditioning? Circulation 1995;91:37-47.
  50. Nakagawa Y, Ito H, Kitakaze M, Kusuoka H, Mori M, Kuzuya T, et al. Effect of angina pectoris on myocardial protection in patients with reperfused anterior wall myocardial infarction: retrospective clinical evidence of "preconditioning". J Am Coll Cardiol 1995;25:1076-83.
  51. Pasceri V, Lanza GA, Patti G, Pedrotti P, Crea F, Maseri A. Preconditioning by transient myocardial ischemia confers protection against ischemia-induced ventricular arrhythmias in variant angina. Circulation 1996;94:1850-6.
  52. Schwarz ER, Reffelmann T, Kloner RA. Clinical effects of ischemic preconditioning. Curr Opin Cardiol 1999;14:340-8.
  53. Thornton JD, Liu GS, Olsson RA, Downey JM. Intravenous pretreatment with A1-selective adenosine analogues protects the heart against infarction. Circulation 1992;85:659-65.
  54. Cohen MV, Thorntorn JD, Thornton CS, Sato H, Miki T, Downey JM. Intravenous co-infusion of adenosine and norepinephrine preconditions the heart without adverse haemodynamic effect. J Thorac Cardiovasc Surg 1997;114:236-42.
  55. Kloner RA, Kay G. Intravenous co-infusion of adenosine and norepinephrine. J Thorac Cardiovascular Surg 1997;114:234-5.
  56. Pasini FL, Guideri F, Ferber D, Galgani G, Bianchi A, Isidori S, et al. Pharmacological preconditioning of ischemic heart disease by low-dose dipyridamole. Int J Cardiol 1996;56:17-27.
  57. Stauer BE, Heidland UE, Heintzen MP, Schwartzkoff B. Pharmacologic myocardial protection during percutaneous transluminal coronary angioplasty by intracoronary application of dipyridamole: impact on hemodynamic function and left ventricular performance. J Am Coll Cardiol 1996;28:1119-26.
  58. Speechly-Dick ME, Grover GJ, Yelin DM. Does ischemic preconditioning in the human heart involve protein kinase C and the ATP-dependent K+channel? Circ Res 1995;77:1030-5.
  59. Carr Cs, Yellon DM. Ischemic preconditioning may abolish the protection afforded by ATP-sensitive potassium channel openers in isolated human atrial muscle. Basic Res Cardiol 1997;92:252-60.
  60. Liu Y, Sato T, O'Rourke B, Marban E. Mitochondrial ATP-dependent potassium channels: novel effectors of cardioprotection? Circulation 1998;97:2463-9.
  61. Tomai F, Crea F, Gaspardone A, Versaci F, Ghini AS, De Paulis, et al. Phentolamine prevents adaptation to ischemia during coronary angioplasty: role of alpha-adrenergic receptors in ischemic preconditioning. Circulation 1998;96:2171-7.
  62. Verdouw PD, Gho BC, Dunucker DJ. Ischaemic preconditioning: is it clinically relevant? Eur Heart J 1995;16:1169-76.
  63. Morris SD, Yellon DM. Angiotensin-converting enzyme inhibitors potentiate preconditioning through bradykinin B2 receptor activation in human heart. J Am Coll Cardiol 1997;29;1599-1606.
  64. Schultz JJ, Hsu AK, Gross GJ. Ischemic preconditioning and morphine-induced cardioprotection involve the delta-opioid receptor in the intact rat heart. J Mol Cell Cardiol 1997;29:2187-95.

Ischemic preconditioning of the myocardium: the clinical experience

The authors give an account of the pathomechanism of ischemic preconditioning. This complex adaptation is achieved by the joint compliance of perfusion, metabolism, function and morphology. The process is triggered by repeated ischemic attacks when transmitter substances are liberated during ischemia, as seen in previous experiments. These modulators are the possible substrates of pharmacologic preconditioning. The principle of parallel treatment of perfusion and metabolism is reviewed with its clinical importance. The clinical manifestations of ischemic preconditioning and the pharmacological approach to mimic preconditioning in the clinical setting are discussed. It is established, that the self-repair mechanisms of the organism can not prevent grave macroangiopathy with its consequences. Persisting ischemia during preconditioning signals the necessity of urgent clinical examinations and effective treatment. By saving time with myocardial adaptation, there will be good chance for the patient to have a successful revascularisation intervention.

Correspondence: Dr. Szelier András: Hospital Szent György of County Fejér, 2nd Department of Internal Medicine,
H-8000 Székesfehérvár, Seregélyesi u. 3.

ischemic preconditioning, hibernating myocardium, ATP, glucose, free fatty acids, mitochondria, percutaneous transluminal coronary angioplasty, aortic cross-clamping, preinfarct angina