KARDIOLÓGIA A myocardium adaptációja a stresszhez kóros állapotokban Kísérletes kutatási eredmények Ferdinandy Péter

LAM 2000;10 (9): 704-711.

Érkezett: 2000. június 2.
Elfogadva: 2000. június 28. 

Már régóta keresik a hatékony terápiás megoldást arra, miként lehet az ischaemiás myocardiumot megóvni. Az emberi ischaemiás szívbetegség komplex kórfolyamat, amelyhez az ischaemiától függetlenül egyéb szisztémás betegség, mint például hyperlipidaemia, hypertonia és diabetes mellitus is társulhat, s ezek (az ischaemiától függetlenül) különféle módon befolyásolják a myocardium működését. A szívizom ischaemiás prekondicionálása jól ismert stresszadaptációs válasz, amelynek során egy rövid ideig tartó ischaemia jelentősen megnöveli a myocardium ellenálló képességét a következő ischaemiás inzultussal szemben. A jelenség alapjául szolgáló molekuláris mechanizmus intenzív kutatás tárgya abban a reményben, hogy az ischaemiás szív védelmére sikerül racionális terápiás megoldást találni. A legtöbb ez irányú kísérletet eddig olyan állatokon végezték, ahol az ischaemiás prekondicionálást más kísérő betegség hiányában váltották ki, így ezen kísérletek klinikai relevanciája csekély. Ebben a dolgozatban áttekintjük azokat a folyamatokat, amelyek révén a szisztémás betegségek a szívizom stresszadaptációs válaszkészségét módosíthatják. Olyan további preklinikai vizsgálatok elvégzését tartjuk szükségesnek, amelyekben az ischaemiás szívbetegséget és a gyakran ehhez társuló kórállapotokat egyidejűleg modellezik.

myocardialis ischaemia, adaptáció, prekondicionálás, hypercholesterinaemia, nitráttolerancia, diabetes mellitus, kamrai hypertrophia, szívelégtelenség, öregedés

A XX. század végén a társadalom egyik népbetegsége az ischaemiás szívbetegség. Az ebben a betegségben szenvedőknél, különösen az idősebb korosztályban az egyik leggyakoribb halálok a szívizom-ischaemia következtében kialakuló súlyos ritmuszavar, szívelégtelenség és szívinfarktus kialakulása. A coronariakeringés helyreállítása, az életet veszélyeztető ritmuszavaroknak és a myocardium funkciócsökkenésének megakadályozása, illetve megelőzése elsőrendű feladat.

Az evolúció során a megelőző stratégia a szívizomban is kialakult, hiszen az egészséges szív hatékony, veleszületett stresszadaptációs képességgel rendelkezik. A szívizom többféle módon képes alkalmazkodni az ischaemiás stresszhez. A hosszú időn át, hónapokon, éveken keresztül ismétlődő ischaemia érrendszeri adaptációhoz vezet, amely kollaterálisok képződésével jár. A hosszú ideig tartó, enyhe ischaemia metabolikus (energiamegtakarító) adaptációt vált ki a szívizomban, amit szívizom-hibernációnak nevezünk. Felismertek egy igen hatékony védelmet biztosító, rövid ischaemiás epizódok hatására kifejlődő akut adaptációt is, amelyet ischaemiás prekondicionálásnak hívunk (1). Az ischaemiás prekondicionálás elnevezés a myocardiumnak azt a képességét takarja, amellyel a szív a rövid ideig tartó szubletális ischaemiás stresszhez képes alkalmazkodni oly módon, hogy a következő, potenciálisan károsító ischaemiás periódusokkal szemben rezisztensebbé válik. A prekondicionálás protektív hatása két fázisban nyilvánul meg: a "klasszikus" prekondicionálás az ischaemiás stressz után percekkel jelentkezik, s három óránál rövidebb ideig tart. A prekondicionálás védőhatásának az úgynevezett második ablakát a lassúbb kezdet jellemzi, és 72 órán át figyelhető meg. A prekondicionálás szívizmot védő hatása az ischaemiás terület kiterjedését (azaz az infarktus területének nagyságát) mérsékli, az ischaemia hatására romló kontraktilis funkciót javítja, s az arrhythmiák gyakoriságát és súlyosságát csökkenti  (2-4) (1. ábra). Érdeklődésre tarthat számot, hogy a prekondicionálásra emlékeztető stresszadaptáció jelensége más szervekben és szövetekben is kimutatható, különösképpen a vázizomban, a vékonybelekben és az idegszövetben (3). Ebben a dolgozatban a szívizom stresszadaptációjának tárgyalására szorítkozunk. Bár eredetileg laboratóriumi jelenségként írták le, nem fér kétség hozzá, hogy a prekondicionálás emberi szíven is létrehozható, s az emberi ischaemiás szívbetegség során mint természetes jelenség is megfigyelhető (5, 6).
 

1. ábra. Ischaemiás prekondicionálás. Ischaemiás prekondicionálás alatt a myocardiumnak olyan (egy vagy több, rövid ischaemiás periódushoz való) akut vagy szubakut adaptációját értjük, amelynek folyamán a szívizom egy későbbi ischaemiás periódussal szemben rezisztensebbé válik. A jelenséget az ábrán grafikusan szemléltetjük, ahol az árnyékolt területek az ischaemiás időszakokat ábrázolják. Ebben a diagrammban két rövid ischaemiás periódus jelenti a szívizom prekondicionálását egy ezt követő indexischaemia szakaszával szemben, amely hosszabb ideig tart, mint a prekondicionáló beavatkozás

A prekondicionálás védőhatásának rendkívül erőteljes volta a celluláris mechanizmusok megismerésére ösztönözte a kutatókat egy új, a prekondicionálás biokémiai folyamatain alapuló gyógyszeres kezelés kifejlesztésének reményében. A prekondicionálás alapjául szolgáló mechanizmusok teljes mélységű tárgyalása nem képezi jelen összeállításunk tárgyát.

Igen sok bizonyíték gyűlt már össze arra vonatkozóan, hogy mind a klasszikus, mind a késői típusú prekondicionálást lokális, hormonszerű mediátorok, mint az adenozin, a bradikinin, az opioid peptidek és a katecholaminok váltják ki, amelyek az ischaemiás periódusok alatt szabadulnak fel. Ezt az adaptációs választ elindító triggerek közé sorolják a reaktív oxigén-szabadgyököket is. A triggerek hatására bonyolult jelátviteli rendszerek aktiválódnak, de ezekkel kapcsolatosan sok az ellentmondó adat, különösen a klasszikus prekondicionálás tekintetében. Annyi már bizonyított, hogy a folyamat beindulásához egyes kinázok, mint például a proteinkináz C aktivációja szükséges. Másik feltételezett út szerint a nitrogén-oxid (NO) és a ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) szintézisének stimulációja is szükséges. A prekondicionálás védőhatását biztosító effektor anyagok mibenléte még nem ismert; feltételezhető az ATP-szenzitív K⁺-csatorna (K_ATP), a hősokkproteinek és az antioxidáns enzimek szerepe.

A prekondicionálás celluláris alapjaival foglalkozó nagyszámú tanulmány között kevés olyan munka található, amely az emberi coronariabetegséghez hasonlíthatóan károsodott állati szíveken készült. Sok klinikai tanulmány foglalkozik azokkal az állapotokkal, amelyek a myocardialis infarctus mortalitását növelhetik, így a hypercholesterinaemiával, hypertoniával, krónikus szívelégtelenséggel, a diabetes mellitussal, a magas életkorral, az oralis antidiabetikumok szedésével, valamint a nitráttolerancia kifejlődésével (7, 8). Feltételezhető, hogy ezek a kóros állapotok megváltoztathatják a szívizom ischaemiás stresszadaptációjának alapjául szolgáló biokémiai folyamatokat, és ezáltal fokozhatják az ischaemiás szívbetegség mortalitását (1. táblázat). Jelen cikkünkben az e feltételezést alátámasztó állatkísérletes eredményeket foglaljuk össze.
 

1. táblázat. A szívizom ischaemiás adaptációs képességét befolyásoló fiziológiás és kóros állapotok

Hypercholesterinaemia, atherosclerosis

Az ipari társadalmakban a hyperlipidaemia és az atherosclerosis talaján kialakuló ischaemiás szívbetegség az egyik vezető halálok. Megfigyelték, hogy a coronariabetegségben szenvedők közül azoknak rosszabb a prognózisa, akik gyakori ischaemiás epizóddal reagálnak akár a fizikai (9), akár a szellemi stresszre (10). Ez a prekondicionálhatóság károsodására utalhat. Másrészt egyes klinikai megfigyelések az ischaemiás prekondicionálás jelenlétét jelzik [az anginás fájdalom enyhe fizikai aktivitásra észlelhető csökkenése (walk through angina, warm up angina)]. Felmerül tehát a kérdés, hogy atherosclerosis esetén megtartott-e a szív adaptációs képessége.

Ezt a kérdést éber nyulakon végzett kísérletekkel vizsgáltuk. Megállapítottuk, hogy a klasszikus prekondicionálással előidézett védelem elveszett az étrenddel (2% koleszterinnel dúsított nyúltáp adásával) létrehozott hypercholesterinaemia kifejlődése folyamán (11). Ha ezekben az állatokban koleszterinnel nem dúsított étrenddel normalizáltuk a szérumkoleszterin-szintet, a prekondicionálás újból helyreállt, még akkor is, ha az erek intimakárosodásai még nem fejlődtek vissza. Ez arra utal, hogy az atherosclerosis hypercholesterinaemia nélkül nem befolyásolja szignifikánsan a szívizom prekondicionálhatóságát (11). Ezeket a megfigyeléseket koleszterinfelesleggel táplált patkányok izolált szívén végzett kísérletekkel később megerősítettük: sem a nagyobb erekben, sem a coronariákban nem fejlődött ki atherosclerosis (12). Ezekben a szívekben a klasszikus prekondicionálás nem javította az ezután bekövetkező, coronariaocclusióval előidézett szívizomgyengeséget és a szövetkárosodást jelző laktátdehidrogenáz-felszabadulást. Ezek a megfigyelések megegyeznek azokkal a tapasztalatokkal, amelyek szerint az atherosclerosis által előidézett kóros érreakciók normalizálódnak az atherosclerosis regressziója során (amelyet a lipideknek a korai resorptiója okoz), mielőtt még az atheroscleroticus laesiók mennyiségében észlelhető változás következne be (13). A kísérletes atherosclerosis korai szakában nem mutatkoznak intimalaesiók, noha a hypercholesterinaemia teljesen blokkolja a prekondicionálás hatásait (11). Ezek a megfigyelések hasonlóak azokhoz, amelyeket familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő fiataloknál észleltek, ahol a coronariakeringési rezerv már az atheroscleroticus plakkok képződése előtt csökken (14). Az a kísérletes adat, hogy a hypercholesterinaemia blokkolja a klasszikus prekondicionálást, az atherosclerosis viszont nem gátolja, megerősíti azt a klinikai megfigyelést, amely szerint coronariaszűkületben szenvedőknél a prekondicionálás kiváltható (5, 6).

Ezek az eredmények a lipidcsökkentő kezelés jogosultságát nemcsak az ischaemiás szívbetegségek prevenciójában hangsúlyozzák, hanem a hyperlipidaemiával járó ischaemiás szívbetegségek terápiájában is (15). A széles körben használt HMG-CoA-reduktáz-gátlók ugyan hatásos lipidcsökkentő gyógyszerek, de a legújabb állatkísérletes eredmények szerint ronthatják a szív adaptációs képességét ischaemiában.

Még nem teljesen értjük azt a biokémiai mechanizmust, amellyel a hypercholesterinaemia megszünteti a klasszikus prekondicionálást. Normocholesterinaemiás nyulakon végzett kísérleteinkben kimutattuk, hogy a prekondicionáló ischaemia hatására a szívben növekedett a cGMP mennyisége (16). A nitrogén-oxid-szintézis farmakológiai csökkentése gátolta a klasszikus prekondicionálás védőhatását kutyáknál a coronariaocclusio okozta arrhythmiákkal szemben, patkányoknál pedig a kontraktilis funkció coronariaocclusio okozta csökkenésével szemben (17, 18). Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a prekondicionálás által kifejlődő védőhatás kapcsolatos lehet az endothelsejtekből, az izomsejtekből vagy a neuronokból felszabaduló nitrogén-oxiddal (2, 19). Több adat szól amellett, hogy a magas koleszterintartalmú étrend károsítja a nitrogén-oxid-cGMP szignált mind az endothel-, mind a nem endothel sejtekben (20-22). Felmerül tehát a kérdés, hogy hypercholesterinaemia fennállásakor a prekondicionálás képességének megszűnése nem a szív nitrogén-oxid-metabolizmusának károsodása miatt következik-e be. Hypercholesterinaemiás patkányoknál megfigyeltük, hogy a csökkent cardialis nitrogén-oxid-tartalom és a prekondicionálás megszűnése között összefüggés áll fenn (12). Hyperlipidaemiás és atheroscleroticus nyulak szívében pedig a cGMP-tartalom csaknem harmadára csökkent a normális állatokéhoz hasonlítva (23).

A prekondicionálás védőhatásának hypercholesterinaemiában észlelhető csökkenése a magas koleszterinszint mevalonát-anyagcsereutat befolyásoló hatásában is keresendő. Ezt támasztják alá azok az eredményeink, miszerint a hypercholesterinaemiás patkányok szívében a korai prekondicionálás abban az esetben lesz kiváltható, ha az állatokat előzőleg farnezollal kezeltük, ezáltal helyreállítottuk a poliprenil-származékok szintjét (24). Ez arra utalhat, hogy a feleslegben lévő koleszterin gátolja a poliprenil-származékok keletkezését, ezáltal kórosan befolyásolhat számos fiziológiás anyagcsereutat. Ismert, hogy a koleszterinszintézis közti termékeiből (poliprenil-származékok) számos életfontosságú anyag szintetizálódik, amelyek részt vesznek a sejtek légzésében [ubikinon (koenzim-Q)], a glikoproteinek szintézisében (dolichol), és elengedhetetlenek egyes jelátvivő fehérjék normális funkciójához (fehérjepreniláció: a poliprenil molekulák fehérjékhez kötődésének folyamata) (24-27), (2. ábra). Megjegyzendő, hogy a jelenleg használt lipidcsökkentő szerek egy része (a magas koleszterinszinthez hasonlóan) a HMG-CoA-reduktáz gátlásával az egész mevalonát-anyagcsereutat gátolja (27). Ezt az elméletet támasztja alá az a kísérlet, amelyben normocholesterinaemiás patkányoknál a HMG-CoA-reduktáz-gátló lovastatin alkalmazása szintén a korai prekondicionálás védőhatásának csökkenéséhez vezetett (28).
 

2. ábra. A mevalonát-anyagcsereút főbb lépései, és a farnezil-pirofoszfát (PP) lehetséges további sorsa. A koleszterin, akárcsak a sztatinok (például lovastatin) a koleszterinszintézist az egész mevalonát-anyagcsereút kulcsenzimének, a HMG-CoA-reduktáznak a gátlásával érik el

Az irodalomban igen kevés adat található a hypercholesterinaemiának a késői típusú prekondicionálásra kifejtett hatásával kapcsolatban. Pedig ez fontosnak tűnik, mivel szaporodnak a bizonyítékok arra vonatkozóan, hogy a nitrogén-oxid szerepet játszik a késői típusú prekondicionálásban is (29-31). Bár hypercholesterinaemiás nyulaknál a klasszikus prekondicionálási válasz elvész, a késői típusú válasz megmarad, de érdekes módon a hyperlipidaemiás állatoknál nagyobb prekondicionáló stimulus szükséges ahhoz, hogy  késői típusú védettséget váltsunk ki (23). Az endotoxinanalóg monofoszforil-lipid-A kezeléssel kiváltott késői prekondicionálás védőhatása ellenben nem csökken hyperlipidaemiás nyulaknál (32).

Összefoglalva: A magas koleszterintartalmú étrend, amely a nitrogén-oxid-cGMP-szintézis és a poliprenil-bioszintézis károsodását is okozza, feltehetően gátolja a jelátviteli folyamatokat, s ennélfogva a prekondicionálás korai cardioprotectiv hatásának jelentős, a késői hatásának pedig enyhe csökkenését eredményezheti. A nitrogén-oxid-szintézist és a mevalonát-anyagcsereutat befolyásoló gyógyszerek fejlesztése fontos szerepet játszhat a szív ischaemiaadaptációs képességének megőrzésében, illetve fokozásában, s ezáltal az ischaemiás szívbetegségből eredő halálozások csökkentésében. További vizsgálatok szükségesek a hyperlipidaemia és egyéb, jól ismert, a prekondicionálásban részt vevő mediátorok (például adenozin, bradikinin) interakciójának tisztázására.
 

Nitrátkezelés

A szerves nitrátokat több mint egy évszázada vezették be az angina pectoris kezelésében. A nitrátok hatása azon alapszik, hogy belőlük enzimatikus úton nitrogén-oxid szabadul fel (33). Mivel a nitrogén-oxid feltehetően kulcsfontosságú iniciátor és/vagy mediátor az ischaemiás prekondicionálásban, a nitrátterápia vélhetően megfelelő eszköz az ischaemiás prekondicionálás farmakológiai folyamatainak fenntartására (2). A nitroglicerin általános antiischaemiás hatású. A szívben bő kollaterális érhálózattal rendelkező állatfajták esetében (például kutyánál) a nitroglicerin csökkenti az infarcerálódott terület nagyságát (34), a kollaterális hálózattal nem rendelkező fajoknál (például nyúlnál, sertésnél) ez a hatás jóval szerényebb (35, 36). Viszont, ha éber nyulat csak enyhe ischaemiás inzultusnak teszünk ki, a nitroglicerin kifejezett antiischaemiás hatásúnak mutatkozik (37). Érdeklődésre tarthat számot tehát hypercholesterinaemiás ischaemiás szívbetegeknél a nitrát adása, mivel (mint az előző fejezetből kiderült) ebben az állapotban csökken a szív nitrogén-oxid-szintje. A nitrát folyamatos adagolásánál ellenben problémát jelent a vascularis nitráttolerancia kifejlődése, amely a terápiás hatás gyengülésével jár (38). Kimutattuk azonban azt, hogy a nitroglicerin antiischaemiás hatásában egy direkt myocardialis mechanizmus is szerepel, amelyet a nitroglicerinnel szemben kifejlődött vascularis tolerancia nem befolyásol patkánynál (39). Ezt figyeltük meg éber nyulaknál is (37). Olyan nyulakon, amelyeket a nitroglicerin hypotensiv hatásával szemben toleránssá tettünk, a klasszikus prekondicionálás jelenségét nem tudtuk kiváltani, de megfigyeltük a nitrátok direkt cardioprotectiv hatását (37). Nitráttoleráns állapotban sem a nitroglicerin, sem a prekondicionáló stimulus nem emelte meg a cardialis cGMP mennyiségét (37). Mindezekből az a következtetés vonható le, hogy a nitroglicerin anélkül idézhet elő cardioprotectiv hatást, hogy ebben a cGMP szerepet játszana (40-42). A klinikai gyakorlatban a nitráttolerancia gyors kifejlődését megelőzendő, intermittáló nitrátkezelést alkalmaznak. Kísérletes intermittáló nitroglicerinkezelés hatásosan megelőzi a nitráttolerancia kialakulását, és meggátolja a prekondicionálás cardioprotectiv hatásának az elvesztését (40). A nitrátmentes időszakokban ellenben a szív igen érzékennyé válik az ischaemiás károsodással szemben (37). Ezek a megfigyelések rámutatnak az ischaemiás szívbetegség és a nitrátok sokrétű kapcsolatára, s további vizsgálatokra ösztönöznek az optimális nitrátkezelés kialakításában.
 

Diabetes mellitus

Epidemiológiai tanulmányok bizonyították, hogy akár az 1-es típusú, inzulindependens diabetes mellitusban, akár a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedők hajlamosabbak myocardialis infarctusra és postinfarctusos komplikációkra, mint a nem diabetesesek, függetlenül attól, hogy fennáll-e esetükben coronariasclerosis (43). Az inzulin nemcsak a szív rendelkezésére álló energiaszolgáltató anyagok egyensúlyban tartását szabályozza, hanem a myocardium anyagcseréjét és perfúzióját is befolyásolja a különböző intracellularis messengerrendszerekre gyakorolt hatásával (44); ezért feltételezhető, hogy a diabetes mellitus a prekondicionálással kapcsolatos biokémiai folyamatokat is befolyásolja. Bár számos irodalmi adattal rendelkezünk kísérletesen előidézett diabetesben szenvedő állatok esetén a myocardialis infarctus kimeneteléről, a megfigyelések ellentmondóak arra vonatkozóan, hogy a diabeteses állatok szíve érzékenyebb vagy kevéssé érzékeny az ischaemiára (45, 46). Liu és munkatársai vizsgálták először streptozotocinnal (a hasnyálmirigy inzulintermelő sejtjeit károsító méreggel) előidézett diabetes mellitus esetén a prekondicionálási választ, 52 héttel a streptozotocin beadása után (47). A diabeteses patkányok szíve in vivo rezisztensebbnek mutatkozott a myocardialis infarctussal szemben, mint a nem diabeteses kontrollszívek, s a klasszikus prekondicionálás fokozta a szív ischaemia elleni rezisztenciáját (47). Tosaki és munkatársai izolált patkányszíveken tanulmányozták a streptozotocin által kiváltott diabetes mellitus hatását az ischaemiás és reperfúziós károsodásra és a prekondicionálásra (48). Azt találták, hogy az experimentális diabetes mellitus korai szakaszában (két héttel a streptozotocin beadása után) a diabeteses szív az ischaemiás és reperfúziós károsodás ellen rezisztensebbé válik; 4-6 hete fennálló diabetes mellitus esetén már nem észlelték a szív védettségét, és a prekondicionálást sem tudták kiváltani. Ha a diabetes mellitus már nyolc hete fennállt, az ischaemia és reperfúzió már rosszabb kimenetelűnek bizonyult, mint a nem diabeteses kontrollcsoportban. További vizsgálatokat igényel annak eldöntése, hogy más állatfajokban milyen a kapcsolat a diabetes mellitus és a prekondicionálás között, valamint annak a kiderítése, hogy a diabetes mellitus károsítja-e a prekondicionálás késői cardioprotectiv hatásának a kialakulását.

A diabetes mellitusnak a prekondicionálást feltehetően károsító hatása mellett a képet tovább színezi az antidiabetikumok hatása. A 2-es típusú cukorbetegségben széles körben alkalmazzák a szulfanilurea-származékokat, a biguanidokat, az alfa-glükozidáz-gátlókat és az inzulint (49). Nem tudni, hogy ezen készítmények közül melyik gátolja legjobban a betegség progresszióját, s melyik a legelőnyösebb a diabetes mellitus késői szövődményeinek (neuropathia, angiopathia, hypertonia és ischaemiás szívbetegség) megelőzésében. A United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) lenne hivatott ennek a fontos kérdésnek a megválaszolására (50, 51). Az utóbbi években bizonyos fenntartások merültek fel a 2-es típusú cukorbetegség szulfanilureákkal végzett kezelésével kapcsolatban, különösen ischaemiás szívbetegségben szenvedők körében (52). A szulfanilureák az úgynevezett ATP-szenzitív K⁺-csatornákat (K_ATP) blokkolják a pankreas béta-sejtjeiben (53). A szulfanilureák nemcsak a béta-sejtek szulfanilurea-receptoraira specifikusak, hanem az extrapancreaticus K_ATP-csatornákat is blokkolják, így a szívben a sarcolemmában és a mitochondriumokban lévő K_ATP-csatornákat (54, 55). Jól ismert, hogy a szívben lévő mitochondrialis K_ATP-csatornák fontos szerepet játszanak az ischaemia elleni védelemben (55). Bár csak korlátozott számú kísérletes bizonyíték áll rendelkezésre arról, hogy a szívben a K_ATP-csatornák blokkolása rontja az ischaemia/perfúzió kimenetelét, az azonban nyilvánvaló, hogy néhány faj esetén (beleértve az embert is) a klasszikus prekondicionálást a K_ATP-csatorna-blokkolók gátolják, mint például a glibenclamid vagy az 5-hidroxi-decanoát (18, 56-58). Krónikus szulfanilurea-kezelés okozta hypoglykaemián átesett emberekből származó myocardiumban ex vivo a klasszikus prekondicionálást nem tudták kimutatni (59).

Bizonyítékok állnak rendelkezésre arra vonatkozóan is, hogy a prekondicionálás késői védőhatásában is fontos szerepet játszik a K_ATP-csatorna, hiszen a K_ATP-csatorna-blokkolók (glibenclamid vagy 5-hidroxi-decanoát) jelenlétében megszűnt a késői védelem (60-64).

Valószínűsíthető továbbá, hogy a szulfanilurea-származékok (az ischaemia/reperfúzióra és a prekondicionálásra gyakorolt hatásukon túlmenően) néhány gyakran használt antiischaemiás és vérnyomáscsökkentő gyógyszer (például a nicorandil és a nitroglicerin) hatását is gátolni tudják (34, 35, 42, 65, 66), hiszen ezek a szerek hatásuk egy részét a K_ATP-csatorna aktiválásával érik el.
 

Szívizom-hypertrophia, szívelégtelenség

Az ischaemiás szívbetegség kialakulásában ismert rizikótényező a szisztémás artériás hypertonia. Hosszan tartó hypertonia balkamra-hypertrophiát eredményezhet. Bár a hypertrophiát a tartós nyomásterhelésre adott strukturális válasznak tekinthetjük, ez az állapot (egyéb rizikófaktoroktól függetlenül) komoly prognosztikus következménnyel járhat. Nagy csoportokon végzett vizsgálatok (például a Framingham tanulmány) arra utaltak, hogy a hypertonia kamrai hypertrophiával együtt jelentősen növeli a mortalitást a cardiovascularis betegségekben, beleértve az ischaemiás betegséget is (67). A szívizomsejt-hypertrophia mellett megfigyelhetők a myocardium és a vascularis rendszer strukturális változásai is, például fibrosis és inadekvát microvascularis perfúzió, valamint kifejezett elektrofiziológiai és biokémiai változások. A hypertrophia végül az úgynevezett kompenzált stádiumból dekompenzált szívelégtelenséghez vezet, amelyben a bal kamra pumpafunkciója nagyfokban károsodik. A kamrai hypertrophia és a szívelégtelenség magas prevalenciája arra késztetett néhány kutatót, hogy tanulmányozza a prekondicionálás jelenségét ezekben a patológiás állapotokban.

Az első tanulmány a dezoxikortikoszteron (DOCA) és sóterhelés hatására kísérletesen hypertoniássá tett patkányokon készült; azt vizsgálták, hogy balkamra-hypertrophiában milyen a prekondicionálásra adott válasz (68). A DOCA és a sóterhelés gyors vérnyomás-emelkedést okozott anélkül, hogy a plazmarenin-aktivitás növekedett volna. Négyhetes DOCA-kezelés után a hypertonia mellett a bal kamra is hypertrophisált 30%-kal, szívelégtelenség jelei nélkül. Ezeknél az állatoknál tartós, in vivo coronariaocclusio után kimutatták a klasszikus prekondicionálást, ami az infarcerálódott terület jelentős csökkenésében nyilvánult meg. Más vizsgálatokban genetikus, spontán hypertoniás patkányoknál tanulmányozták a prekondicionálás hatásait (69). A prekondicionálás, valamint az exogén adenozin csökkentette a hypertrophisált szívekben a myocardium postischaemiás funkciózavarának a mértékét. Hypertrophiás patkányszíveken öt héttel az abdominalis aortastenosis kialakítása után vizsgálták a klasszikus prekondicionálás hatását, s kimutatták, hogy a prekondicionálás javította az ischaemia utáni szívfunkciókat (70). Mások a prekondicionálás hatását olyan transzgenikus, kamrai hypertrophiás patkányokon tanulmányozták, amelyek nagyfokban expresszálták a renint kódoló gént [(mREN-2)27 patkánytörzs] (71). A prekondicionáló hatást ebben a hypertrophiamodellben is megfigyelték. Az előbbi négy vizsgálattal ellentétben Moolman és munkatársai úgy találták, hogy a genetikusan hypertrophiás patkányoknál az ischaemiás prekondicionálás nem védi meg a hypertrophisált myocardiumot (72). Ennek az előzőekkel ellentétes eredménynek a pontos okát nem tudjuk. Elképzelhető, hogy szerepet játszott a patkányok idős kora, vagy a hypertrophia mellett szívelégtelenség is kialakult náluk. Mindenesetre a legtöbb megfigyelés amellett szól, hogy ha nem áll fenn szívelégtelenség, a hypertrophiás szívekben a klasszikus prekondicionálás mechanizmusa megtartott. Egy újabb vizsgálat viszont arra enged következtetni, hogy szívelégtelenségben a prekondicionáló válasz gyengül. Dekker és munkatársai izolált papillaris izomban tanulmányozták a prekondicionálást olyan nyulaknál, amelyeknél a szívelégtelenséget kombinált nyomás- és volumenterheléssel idézték elő; vizsgálatukban a prekondicionálás hatástalanságát figyelték meg (73). A kamrai hypertrophia és a szívelégtelenség prekondicionálásra kifejtett hatásának pontos tisztázásához elengedhetetlenek a további vizsgálatok.
 

Öregedés

A fejlődő szív figyelemre méltó anyagcsere-változásokon megy keresztül, amikor a méhen kívüli környezet magasabb oxigéntartalmához adaptálódik (74). A congenitalis szívbetegségek esetén a helyreállító szívsebészeti beavatkozások során fontos követelmény az éretlen szív védelme az ischaemiával szemben (75). Az éretlen szív ischaemia/reperfúziós érzékenységének kísérletes vizsgálata ellentmondásos eredményekre vezetett (76, 77). A prekondicionálást újszülött állatoknál alig vizsgálták. Egy közlemény szerint a 4-14 napos patkány szíve ellenállóbb az ischaemiával szemben, mint a 21 napos szív, pedig a 4-7 napos szívekben a prekondicionálás hatástalan volt, viszont a 14 napos állatoknál hatásosnak mutatkozott (78). Tehát a patkányok postnatalis fejlődése folyamán azok a változások, amelyek meghatározzák a szív képességét a prekondicionálásra, a hetedik és a tizennegyedik nap között mehetnek végbe.

Ismert, hogy az idősek hajlamosak a szívinfarktusra, s az is köztudott, hogy az idősebb állatok szívei jobban károsodnak ischaemia/reperfúzió során (79). Nagy klinikai jelentősége ellenére mégis kevés öregkori modellben vizsgálták a prekondicionálás jelenségét. Abete és munkatársai (80), valamint Tani és munkatársai (81) idős patkányokat vizsgálva úgy találták, hogy a klasszikus prekondicionálás elvész, míg Burns és munkatársai (82) szerint idős birkáknál az ischaemiás adaptációs mechanizmus megmarad. Újabb vizsgálatok arra utaltak, hogy idősebb patkányoknál néhány adaptív biokémiai mechanizmus (például a hősokkválasz) csökken (83). Mivel a késői típusú prekondicionálás legalábbis részben a stresszindukált proteineken (beleértve a hősokkproteineket is) alapul (80), feltehető, hogy az öregedés folyamán a késői prekondicionálás protektív hatása esetleg károsodik.
 

Összefoglaló

Úgy tűnik, hogy az ischaemiás myocardium védelmét célzó gyógyszerek fejlesztése továbbra is a cardiovascularis kutatás középpontjában áll. A probléma új farmakológiai megközelítésére a klasszikus és késői típusú prekondicionálás megfelelő paradigmának tűnik. Az ischaemiás szívbetegség ugyanakkor igen heterogén állapot. Más betegségek és rizikófaktorok egybeesése, mint azt néhány kísérleti modellben láttuk, a myocardium stresszadaptációját nagymértékben károsíthatja. Ennélfogva elképzelhető, hogy a prekondicionálás hatásosságának változásaival a klinikai gyakorlatban is találkozunk. Hatásos gyógyszerek preklinikai kifejlesztéséhez, véleményünk szerint, elengedhetetlen a prekondicionálás vizsgálata klinikailag releváns, összetett patológiai állatmodelleken. Ilyen modelleken a prekondicionálás széles körű vizsgálata jobban megvilágíthatja ennek az igen hatásos, de klinikailag még nem kellően kihasznált adaptív válasznak a biokémiai és farmakológiai hátterét (84).

Köszönetnyilvánítás

A jelen közleményben idézett, a szerző munkacsoportja által publikált eredmények a következő fontosabb kutatási pályázatok és gyógyszergyárak támogatásával jöhettek létre: OTKA F6396, F19946, D23736, T029843;  OMFB 05201950616; FKFP 1284/1997, 0340/2000; ETT 047/98, 51/2000; IPSEN-Beaufour Pharmaceuticals, Párizs, Franciaország; RIBI Immunochem Co., MT, USA; EGIS Rt., Budapest; Biorex Rt., Veszprém-Szabadságpuszta.
 

Irodalom

1. Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Preconditioning with ischaemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium. Circulation 1986;74:1124-36.
2. Parratt JR. Possibilities for the pharmacological exploitation of ischaemic preconditioning. J Mol Cell Cardiol 1995;27:991-1000.
3. Millar CGM, Baxter GF, Thiemermann C. Protection of the myocardium by ischaemic preconditioning: Mechanisms and therapeutic implications. Pharmacol Ther 1996;69:143-51.
4. Yellon DM, Baxter GF. A "second window of protection" or delayed preconditioning phenomenon: future horizons for myocardial protection? J Mol Cell Cardiol 1995;27:1023-34.
5. Lawson CS. Preconditioning in man: Progress and prospects. J Mol Cell Cardiol 1995;27:961-7.
6. Kloner RA, Yellon DM. Does ischaemic preconditioning occur in patients? J Am Coll Cardiol 1994;24:1133-42.
7. Kannel WB, McGee DL. Diabetes and cardiovascular disease: the Framingham study. J Am Med Assoc 1979;241:2035-8.
8. Roberts WC. Preventing and arresting coronary atherosclerosis. Am Heart J 1995;130:580-600.
9. Kent KM, Rosing DR, Ewels CJ, et al. Prognosis of asymptomatic or mildly symptomatic patients with coronary artery disease. Am J Cardiol 1982;49:1823-30.
10. Jain D, Burg M, Soufer R, Zaret BL. Prognostic implications of mental stress-induced silent left ventricular dysfunction in patients with stable angina pectoris. Am J Cardiol 1995;76:31-5.
11. Szilvassy Z, Ferdinandy P, Szilvassy J, et al. The loss of pacing-induced preconditioning in atherosclerotic rabbits: Role of hypercholesterolemia. J Mol Cell Cardiol 1995;27:2559-69.
12. Ferdinandy P, Szilvassy Z, Horvath LI, et al. Loss of pacing-induced preconditioning in rat hearts: role of nitric oxide and cholesterol-enriched diet. J Mol Cell Cardiol 1997;29:3321-33.
13. Benzuly KH, Padgett RC, Kaul S, et al. Functional improvement precedes structural regression of atherosclerosis. Circulation 1994;89:1810-18.
14. Pitkanen OP,  Raitakari OT, Ninikoski H, et al. Coronary flow reserve is impaired in young men with familial hypercholesterolaemia. J Am Coll Cardiol 1996;28:1705-11.
15. Quyyumi AA,  Dakak N, Mulcahy D, et al. Nitric oxide activity in the atherosclerotic human coronary circulation. J Am Coll Cardiol 1997;29:308-17.
16. Szilvassy Z, Ferdinandy P, Bor P, et al. Ventricular overdrive pacing-induced anti-ischemic effect: A conscious rabbit model of preconditioning. Am J Physiol 1994;266:H2033-41.
17. Vegh A, Szekeres L, Parratt JR. Preconditioning of the ischaemic myocardium; Involvement of the L-arginine nitric oxide pathway. Br J Pharmacol 1992;107:648-52.
18. Ferdinandy P, Szilvassy Z, Balogh N, et al. Nitric oxide is involved in active preconditioning in isolated working rat hearts. Ann New York Acad Sci 1996;793:489-93.
19. Ferdinandy P, Csont T, Csonka C, et al. Capsaicin-sensitive local sensory innervation is involved in pacing-induced preconditioning in rat hearts: role of nitric oxide and CGRP? Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 1997;356:356-63.
20. Simonet S, Porro de Bailliencourt J, Descombes JJ, et al. Hypoxia causes an abnormal contractile response in the atherosclerotic rabbit aorta. Implication of reduced nitric oxide and cGMP production. Circ Res 1993;72:616-30.
21. Lefer DJ, Nakanishi K, Johnston WE, Vinten-Johansen J. Antineutrophil and myocardial protecting actions of a novel nitric oxide donor after acute myocardial ischaemia and reperfusion in dogs. Circulation 1993;88:2337-50.
22. Deliconstatinos G, Villioyou V, Stavrides JC. Modulation of particulate nitric oxide synthase activity and peroxynitrite synthesis in cholesterol enriched endothelial cell membranes. Biochem Pharmacol 1995;49:1589-1600.
23. Szekeres L, Szilvassy Z, Ferdinandy P, et al. Delayed cardiac protection against harmful consequences of stress can be induced in experimental atherosclerosis in rabbits. J Mol Cell Cardiol 1997;29:1977-83.
24. Ferdinandy P, Csonka C, Csont T, et al. Rapid pacing-induced preconditioning is recaptured by farnesol treatment in hearts of cholesterol-fed rats: role of polyprenyl-derivatives and nitric oxide. Mol Cell Biochem 1998;186:27-34.
25. Finegold AA, Schafer WR, Rine J, et al. Common modifications of trimeric G proteins and ras protein: involvement of polyisoprenylation. Science 1990;249:165-9.
26. Goldstein JL, Brown MS. Regulation of the mevalonate pathway. Nature 1990;343:425-30.
27. Casey PJ. Biochemistry of protein prenylation. J Lipid Res 1992;33: 1731-40.
28. Ferdinandy P, Csont T, Szilvassy Z, et al. Inhibition of HMG-CoA reductase, similarly to hypercholesterolemia, inhibits preconditioning in rat hearts. J Mol Cell Cardiol 1998;30:A77.
29. Vegh A, Papp JG, Parratt JR. Prevention by dexamethasone of the marked antiarrhythmic effects of preconditioning induced 20 h after rapid cardiac pacing. Br J Pharmacol 1994;113:1081-2.
30. Bolli R, Bhatti, ZA, Tang XL. Evidence that late preconditioning against myocardial stunning in conscious rabbits is triggered by the generation of nitric oxide. Circ Res 1997;81:42-52.
31. Kim SJ, Ghaleh B, Kudej RK. Delayed enhanced nitric oxide-mediated coronary vasodilation following brief ischaemia and prolonged reperfusion in conscious dogs. Circ Res 1997;81:53-9.
32. Szilvassy Z, Ferdinandy P, Cluff CW, Elliott GT. Anti-ischemic effect of monophosphoryl-lipid-A (MLA) in conscious rabbits with hypercholesterolemia and atherosclerosis. J Cardiovasc Pharmacol 1998;32:206-12.
33. Harrison DG, Bates JN. Normal and pathophysiologic considerations of endothelial regulation of vascular tone and their relevance to nitrate therapy. Circulation 1993;87:1461-7.
34. Mizumura T, Nithipatikom K, Gross GJ. Effects of nicorandil and glyceryl trinitrate on infarct size, adenosine release, and neutrophil infiltration in the dog. Cardiovasc Res 1996;32:274-85.
35. Imagawa J, Baxter GF, Yellon DM. Myocardial protection afforded by nicorandil and ischaemic preconditioning in a rabbit infarct model in vivo. J Cardiovasc Pharmacol 1998;31:74-9.
36. Klein HH, Pich S, Lindert-Heimberg S, et al. Comparative study on the effects of intracoronary nicorandil and nitroglycerin in ischaemic, reperfused porcine hearts. Eur Heart J 1995;16:603-9.
37. Szilvassy Z, Ferdinandy P, Nagy I, et al. The effect of continuous versus intermittent treatment with transdermal nitroglycerin on pacing-induced preconditioning in conscious rabbits. Br J Pharmacol 1997;121:491-6.
38. Bassenge E, Zanziger J. Nitrates in different vascular beds, nitrate tolerance, and interactions with endothelial function. Am J Cardiol 1992;70:23B-29B.
39. Ferdinandy P, Szilvassy Z, Csont T, et al. Nitroglycerin-induced direct protection of the ischaemic myocardium in isolated working hearts of rats with vascular tolerance to nitroglycerin. Br J Pharmacol 1995;115:1129-31.
40. Szilvassy Z, Ferdinandy P, Bor P, et al. Loss of preconditioning in rabbits with vascular tolerance to nitroglycerin. Br J Pharmacol 1994;112: 999-1001.
41. Csont T, Páli T, Szilvássy Z, Ferdinandy P. Lack of correlation between myocardial nitric oxide and cyclic guanosine monophosphate content in both nitrate-tolerant and nontolerant rats. Biochem Pharmacol 1998;56:1139-44.
42. Csont T, Szilvassy Z, Fulop F, et al. Direct myocardial anti-ischaemic effect of GTN in both nitrate-tolerant and nontolerant rats: a cGMP-independent activation of KATP. Br J Pharmacol 1999;128:1427-34.
43. Stone PH, Muller JE, Hartwell T. The effect of diabetes mellitus on prognosis and left ventricular function after acute myocardial infarction: contribution of both coronary disease and diastolic left ventricular dysfunction to the adverse prognosis. J Am Coll Cardiol 1989;14:49-57.
44. Stanley WC, Lopaschuk GD, McCormack JG. Regulation of energy substrate metabolism in the diabetic heart. Cardiovasc Res 1997;34:25-33.
45. Feuvray D, Lopaschuk GD. Controversies on the sensitivity of the diabetic heart to ischaemic injury: the sensitivity of the diabetic heart to ischaemic injury is decreased. Cardiovasc Res 1997;34:113-20.
46. Paulson DJ. The diabetic heart is more sensitive to ischaemic injury. Cardiovasc Res 1997;34:104-112.
47. Liu Y, Thornton JD, Cohen MV, et al. Streptozotocin-induced non-insulin-dependent diabetes protects the heart from infarction Circulation 1993;88:1273-8.
48. Tosaki A, Engelman DT, Engelman RM, Das DK. The evolution of diabetic response to ischemia/reperfusion and preconditioning in isolated working rat hearts. Cardiovasc Res 1996;31:526-36.
49. Scheen AJ. Drug treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus in the 1990s. Achievements and future developments. Drugs 1997;54: 355-68.
50. United Kingdom Prospective Diabetes Study Group (UKPDS) 13: relative efficacy of randomly allocated diet, sulfonylurea, insulin or metformin in patients with newly diagnosed non-insulin-dependent diabetes followed for three years. Br Med J 1995;44:1249-58.
51. United Kingdom Prospective Diabetes Study Group (UKPDS) 16: overview of 6 years's therapy of type II diabetes, a progressive disease. Diabetes 1995;44:1249-58.
52. Engler RL, Yellon DM. Sulfonylurea KATP blockade in type II diabetes and preconditioning in cardiovascular disease - Time for reconsideration. Circulation 1996;94:2297-301.
53. Panten U, Schwanstecher M, Schwanstecher C. Sulfonylurea receptors and mechanism of sulfonylurea action. Diabetes 1996;104:1-9.
54. Nichols CG, Makhina EN, Pearson WL, et al. Inward rectification and implications for cardiac excitability. Circ Res 1996;78:1-7.
55. Garlid  KD, Paucek P, Yarov-Yarovoy V, et al. Cardioprotective effect of diazoxide and its interaction with mitochondrial ATP-sensitive K+ channels. Possible mechanism of cardioprotection. Cir Res 1997;81:1072-82.
56. Schulz R, Rose J, Heusch G. Involvement of activation of ATP-dependent potassium channels in ischaemic preconditioning in swine. Am J Physiol 1994;267:H1341-52.
57. Speechly-Dick ME, Grover GJ, Yellon DM. Does ischaemic preconditioning in the human involve protein kinase C and the ATP-dependent K+ channel? Studies of contractile function after simulated ischemia in an atrial in vitro model. Circ Res 1995;77:1030-5.
58. Cleveland JC Jr, Meldrum DR, Rowland RT, et al. Adenosine preconditioning of human myocardium is dependent upon the ATP-sensitive K+ channel. J Mol Cell Cardiol 1997;29:175-82.
59. Cleveland JC Jr, Meldrum DR, Cain BS, et al. Oral sulfonylurea hypoglycemic agents prevent ischaemic preconditioning in human myocardium - Two paradoxes revisited. Circulation 1997;96:29-32.
60. Yellon DM, Baxter GF. A "second window of protection" or delayed preconditioning phenomenon: future horizons for myocardial protection? J Mol Cell Cardiol 1995;27:1023-34.
61. Hoag JB, Qian Y-Z, Nayeem MA, et al. ATP-sensitive potassium channel mediates delayed ischemic protection by heat stress in rabbit heart. Am J Physiol 1997;42:H2458-64.
62. Baxter GF, Yellon DM. ATP-sensitive K+ channels mediate the delayed cardioprotective effect of adenosine A1 receptor activation. J Mol Cell Cardiol 1999;31:981-9.
63. Pell TJ, Yellon DM, Goodwin RW, Baxter GF. Myocardial ischaemic tolerance following heat stress is abolished by ATP-sensitive potassium channel blockade. Cardiovasc Drugs Ther 1997;11:679-86.
64. Mei DA, Elliott GT, Gross GJ. KATP-channels mediate late preconditioning against infarction produced by monophosphoryl lipid A. Am J Physiol 1996;271:H2723-9.
65. Mitani A, Sakamoto K, Fukamachi K, et al. Effects of glibenclamide and nicorandil on cardiac function during ischemia and reperfusion in isolated perfused rat hearts. Am J Physiol 1991;261:H1864-71.
66. Csont T, Szilvássy Z, Fülöp F, et al. Direct myocardial anti-ischaemic effect of GTN in both nitrate-tolerant and nontolerant rats: a cGMP-independent activation of KATP. Br J Pharmacol 1999;128:1427-34.
67. Frohlich ED. The heart in hypertension. N Engl J Med 1992;327: 998-1008.
68. Speechly-Dick ME, Baxter GF, Yellon DM. Ischaemic preconditioning protects hypertrophied myocardium. Cardiovasc Res 1994;28:1025-9.
69. Boutros A, Wang J. Ischaemic preconditioning, adenosine and bethanechol protect spontaneously hypertensive isolated rat hearts. J Pharmacol Exp Ther 1995;275:1148-56.
70. Pantos CI, Davos CH, Carageorgiou HC, et al. Ischaemic preconditioning protects against myocardial dysfunction caused by ischaemia in isolated hypertrophied rat hearts. Basic Res Cardiol 1996;91:444-9.
71. Randall MD, Gardiner SM, Bennett T. Enhanced cardiac preconditioning in the isolated heart of the transgenic [(mREN-2)27] hypertensive rat. Cardiovasc Res 1997;33:400-9.
72. Moolman JA, Genade S, Tromp E, et al. Ischaemic preconditioning does not protect hypertrophied myocardium against ischaemia S. Afr Med J 1997;87(Suppl3):C151-6.
73. Dekker LRC,  Rademaker H, Vermeulen JT, et al. Cellular uncoupling during ischemia in hypertrophied and failing rabbit ventricular myocardium: effects of preconditioning. Circulation 1998;97:1724-30.
74. Ascuttio RJ, Ross-Ascuttio NT. Substrate metabolism in the developing heart. Semin Perinatol 1996;20:542-63.
75. Hammon JW Jr. Myocardial protection in the immature heart. Ann Thorac Surg 1995;60:839-42.
76. Rowland RT, Meng X, Ao L, et al. LPS-induced delayed myocardial adaptation enhances acute preconditioning to optimize postischaemic cardiac function. Surgery 1995;118:446-52.
77. Chiu RC, Bindon W. Why are newborn hearts vulnerable to global ischaemia? The lactate hypothesis. Circulation 1987;76(Suppl):V146-9.
78. Awad WI, Shattock MJ, Chambers DJ. Loss of preconditioning in the immature heart cannot be overdriven by increased preconditioning stimulus. J Mol Cell Cardiol 1997;29:A71.
79. Keller NM, Feit F. Atherosclerotic heart disease in the elderly. Curr Opin Cardiol 1995;10:427-33.
80. Abete P, Ferrara N, Cioppa A, et al. Preconditioning does not prevent postischaemic dysfunction in aging heart. J Am Coll Cardiol 1996;27:1777-86.
81. Tani M, Suganuma Y, Hasegawa H, et al. Changes in ischaemic tolerance and effects of ischaemic preconditioning in middle-aged rat hearts. Circulation 1997;95:2559-64.
82. Burns PG, Krunkenkamp IB, Calderone CA, et al. Is the preconditioning response conserved in senescent myocardium? Ann Thorac Surg 1996;61:925-9.
83. Nitta Y, Abe K, Aoki M, et al. Diminished heat shock protein 70 mRNA induction in aged rat hearts after ischaemia. Am J Physiol 1994;267:H1795-803.
84. Ferdinandy P, Szilvassy Z, Baxter GF. Myocardial stress adaptation in disease states: is preconditioning a healthy heart phenomenon? Trends Pharmacol Sci 1998;19:223-9.

Effective therapeutic strategies for protecting the ischemic myocardium are much sought after. Ischemic heart disease in humans is a complex disorder often associated with other systemic diseases such as dyslipidemia, hypertension and diabetes mellitus exerting multiple biochemical effects on the myocardium. Ischemic preconditioning of myocardium is a well-described adaptive response where brief exposure to ischemia markedly enhances the ability of the heart to tolerate a subsequent ischemic episode. The underlying cellular and molecular mechanisms of preconditioning have been extensively investigated in the hope of identifying new therapeutic approaches for the protection of the ischemic myocardium. However, most studies have been undertaken in animal models where ischemia was applied in the absence of other diseases, therefore the clinical relevance is questionable. In this article, we review different ways how systemic disease could modify preconditioning response and we also emphasise the importance of further pre-clinical studies for the specific examination of preconditioning in the presence of other complicating disease.

Correspondence: Dr. Ferdinandy Péter: Cardiovascular Research Group, Department of Biochemistry, Faculty of Medicine, University of Szeged,
H-6720 Szeged, Dóm tér 9.
http://www.cardiovasc.com/

myocardial ischemia, adaptation, preconditioning, hypercholesterolemia, nitrate tolerance, diabetes, ventricular hypertrophy, failing heart, aging