EREDETI KÖZLEMÉNYEK A kalciumcsatorna-blokkolók ínyre kifejtett hatásának vizsgálata belgyógyászati betegeken Keglevich Tibor, Zsidró Emese, Benedek Erika, Barna István, Szegedi Zsolt, Schwab E. Richárd, Gera István

LAM 2000;10 (9): 680-684.

Érkezett: 2000. február 2.
Elfogadva: 2000. június 3. 

Bevezetés - Az antihipertenzív, antiarrhythmiás és antiischaemiás szerként alkalmazott kalciumcsatorna-blokkolók egyik mellékhatása az ínyhyperplasia. A mellékhatás patomechanizmusa nem teljesen ismert. Vizsgálatunkban arra a kérdésre kerestünk választ, hogy az ínyhyperplasia milyen gyakran fordul elő, milyen tényezők befolyásolják kialakulását és súlyosságát.

Betegek és módszerek - 243 belgyógyászati beteg minden teljesen áttört foga körül hat felszínen vizsgáltuk az ínyhyperplasiát, a statust a módosított Angelopoulus-Goaz-féle ínyhyperplasiás indexszel fejeztük ki. A vizsgált csoport 172, a fogászati vizsgálatot megelőzően legalább három hónapig kalciumcsatorna-blokkoló gyógyszert szedő betegből állt, míg 71 személy szolgált kontrollként.

Eredmények - Az ínyhyperplasia a tesztcsoportban 87%-ban, a kontrollcsoportban 53%-ban fordult elő. Súlyos ínyhyperplasiát a tesztcsoportban 35%-ban, a kontrollcsoportban 2%-ban figyeltünk meg.

Következtetés - A betegek neme, életkora, a gyógyszerek napi adagja, a gyógyszerszedés ideje nem mutatott összefüggést az ínyhyperplasia kialakulásával és súlyosságával. A száj rossz higiénés állapota és az ínyhyperplasia súlyossága között pozitív korrelációt találtunk.

gingivitis, gingiva-hyperplasia, kalciumcsatorna-blokkolók, szájhigiéné

A kalciumcsatorna-blokkoló gyógyszerek ínyhyperplasiát okozó mellékhatásának pontos patomechanizmusa nem ismert. Nem tisztázott az sem, hogy egyértelmű összefüggés áll-e fenn a gyógyszer dózisa, valamint a gyógyszerszedés időtartama és az ínyduzzanat között (1). Mivel a kalciumcsatorna-blokkoló szerek a 70-es évek végétől az antihipertenzív terápia jelentős hatóanyagaivá váltak (2), nem elhanyagolható azoknak a közép- és időskorú betegeknek a száma, akik rendszeres kalciumcsatorna-blokkoló kezelés alatt állnak. Hazánkban a felnőtt lakosság közel 10%-a részesül antihipertenzív kezelésben; a magas vérnyomás ellen alkalmazott gyógyszerek körülbelül 20%-át a kalciumcsatorna-blokkolók teszik ki (3, 4). Így hazánkban - ha figyelembe vesszük a nemzetközi irodalmi adatokat, amelyek szerint a nifedipint szedők akár 83%-ánál is előfordulhat ínyduzzanat - közel százezerre tehető azoknak a száma, akik a iatrogén ínyhyperplasia veszélyének ki vannak téve (5).

Hazánkban még nem jelent meg publikáció a kalciumcsatorna-blokkolót szedők körében előforduló ínyhyperplasia gyakoriságáról, illetve arról, hogy milyen tényezők befolyásolják ennek kialakulását. Azt tűztük ki célul, hogy megvizsgáljuk a kalciumcsatorna-blokkolók tartós szedésének és egyéb oki tényezőknek a hatását az ínyhyperplasia kialakulására és klinikai manifesztációjára.
 

Betegek és módszerek

1997 februárjától 1998 februárjáig a Semmelweis Egyetem I. Sz. Belgyógyászati Klinikáján 243, többségében idős, egy-három hete bent fekvő beteget vizsgáltunk meg; közülük 172-t kezeltek kalciumcsatorna-blokkolóval (átlagéletkor 65,54±5,48). Kontrollként 71, kalciumcsatorna-blokkolót nem szedő beteg szolgált (átlagéletkor 55,55±7,82). A gyógyszerszedésre vonatkozó információkat és az egyéb anamnesztikus adatokat a betegektől, illetve kezelőorvosuktól nyertük, amelyeket a vizsgált paraméterekkel együtt űrlapon rögzítettünk. Vizsgálatainkat rossz általános állapotban lévő betegeken végeztük. A kalciumcsatorna-blokkolóval kezelt betegek csoportjába csak azokat a személyeket soroltuk, akik a vizsgálatkor már legalább három hónapja szedték a gyógyszert, és más, ínyhyperplasiát okozó gyógyszert nem kaptak. A kontrollcsoportba tartozó betegek a vizsgálat időpontjáig semmilyen kalciumcsatorna-blokkoló szert vagy egyéb, ismert, ínyhyperplasiát okozó gyógyszert (például hidantoinszármazékot, cyclosporin A-t) nem szedtek.

Vizsgálatainkat fogászati tükör és PSR (parodontalis szűrés és regisztrálás) parodontalis szonda segítségével végeztük.

A szájhigiéné fokát a fogakat borító bakteriális lepedék kiterjedése alapján az egyszerűsített szájhigiénés indexszel (OHI-S) értékeltük (6).

A parodontium állapotát PSR-indexszel (7), az ínyhyperplasia mértékét módosított Angelopoulus-Goaz-féle ínyhyperplasiás (IH) indexszel rögzítettük (8). Az általunk alkalmazott ínyhyperplasia-index felvételénél az összes meglévő fogat körülvevő ínyszövetet vizsgáltuk. Egy fog körül hat felszínen (három vestibularis, három oralis) értékeltük az ínyduzzanat mértékét.

Az Angelopoulus-Goaz-féle ínyhyperplasia-index (IH=) 0-val az ép gingivalis viszonyokat, 1-es értékkel (IH=1) az enyhe, a fogkorona kevesebb mint egyharmadát elfedő ínyduzzanatot jelöli. A 2-es érték (IH=2) a közepes, a fogkorona legfeljebb kétharmadát, a 3-as (IH=3) pedig a fogkorona több mint kétharmadát beborító gingivalis hyperplasiát jelent. Teljesen fogatlan betegek esetében a fogatlan állcsontgerincen egyszerű leírással rögzítettük az esetleges nyálkahártya-megvastagodást, ezeket külön értékkel nem minősítettük.

Az ínyhyperplasia súlyosságát (IHS) az egy szájban előforduló hyperplasiás felszíneknek (IH>=1) a meglévő fogak összes felszíneihez viszonyított százalékos arányával fejeztük ki (IHS-1). Ezenkívül meghatároztuk a súlyos ínyhyperplasiás felszínek (IH>=2) arányát is, az összes fogfelszínhez viszonyítva (IHS-2).

A betegeket ketten vizsgálták és értékelték. A nemzetközi gyakorlatnak megfelelően a vizsgálók közötti értékelési különbségek csökkentése érdekében a gingivalis indexek megállapításakor az első tizenkét beteget mindkét orvos egymástól függetlenül is megvizsgálta, majd az eredményeket összehasonlítva részletesen elemeztük a különbségek okát, és standardizáltuk az értékelési kritériumokat.

Statisztikai feldolgozás

A vizsgálatok során nyert anamnesztikus és vizsgálati adatokat az űrlapokról számítógépes nyilvántartásba vittük. Rögzítettük a betegek nemét, korát, a száj higiénés állapotát, a fogágy állapotát, valamint (foganként hat felszínt megkülönböztetve) a fogak körüli ínyhyperplasia mértékét és a fogatlan terület nyálkahártyájának állapotát. Nyilvántartásba vettük az esetlegesen szedett kalciumcsatorna-blokkoló típusát, a gyógyszerszedési időszak hosszát és a gyógyszer dózisát. Az adatok statisztikai elemzését SPSS 8.0 for Windows programmal végeztük. Megvizsgáltuk, hogy a kalciumcsatorna-blokkolóval kezelt és a kontrollcsoport mely paraméterekben különbözött lényegesen egymástól. Értékeltük a paraméterek között fennálló esetleges korrelációt (Kendall-féle tau-b korreláció, Mann Whitney-féle U-teszt, Pearson-féle korreláció) és ezek szignifikanciáját, valamint összefüggést kerestünk a kezelt csoporton belül az ínyhyperplasia megjelenése és a gyógyszeres kezelés különböző jellemzői között.
 

Eredmények

A vizsgált betegcsoportban alig fordult elő olyan személy, akinél jó szájhigiénét vagy ép parodontiumot találtunk. A szájhigiénét reprezentáló egyszerűsített szájhigiénés index, az OHI-S átlagértékei mind a kalciumcsatorna-blokkolót szedők körében (2,3±0,7), mind a kontrollcsoportban (2,5±0,5) magasnak bizonyultak. A fogágy állapotát regisztráló PSR-indexet igen magasnak találtuk mind a kalciumcsatorna-blokkolót szedők csoportjában (3,0±0,4), mind a kontrollcsoportban (2,8±0,6).

Ínyhyperplasia a kalciumcsatorna-blokkolót szedő, legalább egy foggal rendelkező betegek 87,7%-ánál, a kalciumcsatorna-blokkolót nem szedők 53,8%-ánál fordult elő. Kalciumcsatorna-blokkolót szedő, fogatlan betegek 22,5%-ánál észleltünk a fogatlan állcsontgerincen nyálkahártya-megvastagodást, míg a kontrollcsoport fogatlan betegeinél ilyen elváltozást egyetlen esetben sem találtunk. Kifejezett vagy súlyos ínyhyperplasia (IH>=2) a kalciumcsatorna-blokkolót szedők 35,6%-ánál jelent meg, míg a kontrollcsoportban a betegek csupán 1,8%-ánál fordult elő (1. ábra).
 

1. ábra. Az ínyhyperplasia gyakorisága a különböző csoportokban. A felső diagram az esetszámokat, az alsó a különböző csoportokba tartozó betegeknél az ínyhyperplasia százalékos megoszlását mutatja

2. ábra. Az ínyhyperplasia súlyossága (IHS) a kontroll- és a kalciumcsatorna-blokkolóval kezelt csoportokban.  A 2.a ábra az ínyhyperplasiás felszínek (IHS-1) arányát mutatja az összes ínyfelszínhez viszonyítva. A 2.b ábra csak a nagymértékű ínyhyperplasiás felszínek (IHS-2) arányát mutatja az összes ínyfelszínhez viszonyítva (átlag ±SD és az eltérés szignifikanciája)

Jelentős különbség adódott a kalciumcsatorna-blokkolóval kezelt és a kontrollcsoportok összehasonlításakor, a hyperplasiás felszínek aránya (IHS-1) és a súlyosan hyperplasiás felszínek aránya (IHS-2) tekintetében (2. ábra).

Az ínyhyperplasia kiterjedését összevetve a betegek nemével, illetve életkorával, sem a kalciumcsatorna-blokkolót szedőknél, sem a kontrollcsoportnál nem találtunk szignifikáns összefüggést.

Az ínyhyperplasia súlyossága jelentős eltérést mutatott a különböző fogcsoportoknál. Legenyhébbnek találtuk a felső őrlőfogaknál, közepesnek a felső frontfogak és az alsó őrlőfogak mentén. A legmagasabbnak az alsó frontfogak területén bizonyultak az ínyhyperplasiás index értékei. Az ínyhyperplasia a kalciumcsatorna-blokkolót szedőkön a kontrollcsoporthoz képest minden szextánsban szignifikánsan kifejezettebb volt (3. ábra).
 

3. ábra. Az ínyhyperplasia szextánsonkénti megjelenése a kontroll- és a kezelt csoportban (átlag ±SD és az eltérés szignifikanciája)

4. ábra. Az ínyhyperplasia megoszlása a vestibularis és oralis felszínek között

Az ínyhyperplasia mind a kalciumcsatorna-blokkolót szedők körében, mind a kontrollcsoportban gyakrabban fordult elő a vestibularis oldalon, mint az oralis felszíneken (4. ábra).

A szájhigiénésindex-értékek és a PSR-index-értékek statisztikailag erősen szignifikáns összefüggést mutattak az ínyhyperplasia fokával (IHS-1), mind a kalciumcsatorna-blokkolóval kezelt, mind a kontrollcsoportban. Ezt az összefüggést a kalciumcsatorna-blokkolóval kezelt csoportban kifejezettebbnek találtuk (1. táblázat).
 

1. táblázat. A különböző paraméterek és az IHS korrelációja a kontroll- és a kezelt betegcsoportokban. Az IHS-1-érték és a kalciumcsatorna-blokkoló kezelés közötti összefüggés szignifikáns  KCSB: kalciumcsatorna-blokkoló; NS: nem szignifikáns

A kalciumcsatorna-blokkolót szedő betegek 88%-a dihidropiridint szedett. Ezeknél a betegeknél a kalciumcsatorna-blokkoló napi dózisának, valamint a gyógyszerszedés időtartamának és az ínyhyperplasia kiterjedtségének a kapcsolatát is vizsgáltuk. E vonatkozásokban nem találtunk összefüggést a vizsgált tényezők között. Eseteinkben azonban az IHS-1 szignifikáns pozitív korrelációt mutatott az OHI-értékekkel, a PSR-értékekkel és magával a gyógyszerszedés tényével (1. táblázat).

Az ínyhyperplasia kiterjedtsége (IHS-1) a szájhigiénével és a fogágy állapotával mindkét betegcsoportban összefügg. Ez az összefüggés azonban kalciumcsatorna-blokkolóval kezelt betegeknél lényegesen erősebb.
 

Megbeszélés

A vizsgált 172, kalciumcsatorna-blokkolót szedő betegnél IH=1 status esetén klinikailag nem tudtunk pontos különbséget tenni a rossz szájhigiéné következtében az ínyen kialakult gyulladásos oedema és a valódi, gyógyszer által kiváltott fibroticus ínyelváltozás között; így a rossz szájhigiénés viszonyok következtében kialakult oedemás ínymegnagyobbodást figyelmen kívül hagyva, a betegek körülbelül 35%-ánál figyeltünk meg valódi fibroticus ínyhyperplasiát (IH>=2). Ez az érték leginkább Tavassoli (29%) és Nery (43%) eredményeit közelíti meg, akik nifedipint tartósan szedőknél vizsgálták az ínyhyperplasia gyakoriságát (9, 10). Már utaltunk arra, hogy az irodalmi adatok igen eltérőek a kalciumcsatorna-blokkolót szedők körében kialakult ínyhyperplasia gyakoriságáról. Ennek egyik magyarázata az lehet, hogy az ínyhyperplasia mértékének rögzítésére használt szemikvantitatív indexrendszerek nem egységesek (11); másrészt, az egyes szerzők által vizsgált betegek szájhigiénés statusa és parodontalis állapota is eltérő volt. Vizsgálatunkban a kalciumcsatorna-blokkolót szedők 22,5%-ánál fordult elő ínyhyperplasia a teljesen fogatlan állcsontgerincen. Ez az érték magasabb az irodalomban eddig közölteknél (10, 12). A fogak körül kialakult ínyhyperplasia a fogak elvesztésével nem minden esetben fejlődik vissza maradéktalanul, s a visszamaradt nyálkahártya-megvastagodás a műfogsorok elkészítésénél okozhat nehézséget. A kalciumcsatorna-blokkoló gyógyszerek által az ínyen okozott hyperplasia és a nemek közötti kapcsolatra vonatkozó irodalmi adat meglehetősen kevés. Tavassoli szerint az ínyhyperplasia kalciumcsatorna-blokkolót szedő férfiakon gyakoribb, mint kalciumcsatorna-blokkolót szedő nőknél (9). Saját vizsgálataink ezt az összefüggést nem erősítették meg. Eredményeink, miszerint az ínyhyperplasia főként vestibularisan manifesztálódik, összhangban áll más szerzők megfigyeléseivel (13). További vizsgálat szükséges annak az irodalomban olvasható feltételezésnek a bizonyítására, hogy az ínyszövet sejtjeinek normális anyagcseréjét szabályozó apoptózisgátlás szerepet játszik-e a kalciumcsatorna-blokkoló szerek okozta lokális hyperplasia kiváltásában. A patkánykísérletekben kimutatott, a gyógyszer dózisa és az ínyhyperplasia mértéke közötti összefüggést (13) saját vizsgálatainkban nem tudtuk megerősíteni.

Vizsgálataink szerint a rossz szájhigiéné és a rossz fogágyállapot az íny oedemájához, enyhe ínyduzzanathoz vezet mind a kalciumcsatorna-blokkolóval kezeltek körében, mind a kontrollcsoportban. Tapasztalataink szerint a rossz szájhigiéné és a fogágygyulladás elősegíti az ínyhyperplasia kialakulását, de súlyos ínyhyperplasia (IH>=2) csak rossz szájhigiéné, fogágygyulladás és kalciumcsatorna-blokkoló-szedés együttes hatására jön létre. A rossz szájhigiéné következtében kialakult ínygyulladás fokozza az íny kötőszövetében az erek permeabilitását és tágulatát, ami növelheti az ínybarázdában a kalciumcsatorna-blokkoló gyógyszerek, illetve ezek metabolitjainak koncentrációját, elősegítve az ínyhyperplasia manifesztálódását. A szájhigiéné javításával, a gyulladás csökkentésével az ínyhyperplasia jelentős regressziója érhető el. Ez összhangban áll más szerzők eredményeivel, akik szerint rendszeres szájhigiénés kezelésekkel az ínyhyperplasia csökkenthető, egyes esetekben megszüntethető (14-16). Az ínyhyperplasia prevenciójában tehát döntő jelentőségű, hogy a fogorvos már a gyógyszeres kezelés megkezdése előtt javítsa a beteg szájhigiénéjét és ezzel megelőzze az ínyhyperplasia kialakulását. Ez azonban szoros együttműködést tételez fel a kalciumcsatorna-blokkoló kezelésre váró beteg belgyógyásza (családorvosa) és a fogorvos között.

Irodalom

1. Keglevich T, Benedek E, Gera I. A kalciumcsatorna-blokkolók okozta ínyhyperplasia. Lege Artis Med 1999;9:164-8.
2. Bender F. Die Behandlung der tachykarden Arrythmien und arteriellen Hypertonie mit Isoptin. Arzneimittelforsch 1970;20:1310.
3. Magyar Hypertonia Társaság. A hypertonia ellátásának szakmai és szervezeti irányelvei (Feltétel- és követelményrendszer). Lege Artis Med 1996;6(Suppl2):S12.
4. Barna I. Klinikai hypertonia. Budapest: Springer Hungarica; 1995. p.102.
5. Fattore L, Stablein M, Bredfeldt, G. Gingival hyperplasia: A side effect of nifedipine and diltiazem. Spec Care Dent 1991;11: 107-79.
6. Geene IC, Vermillon IR. Oral hygiene index: A method for classifying oral hygiene status. J Am Dent Ass 1960;61:172-9.
7. LoFrisco C, Bramson JB. Periodontal screening and recording Perceptions and effects on practice. J Am Dent Assoc 1993;124: 223-6.
8. Angelopoulos AP, Goaz PW. Incidence of diphenylhydantoin gingival hyperplasy. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1992;34: 898-906.
9. Tavassoli S, Jamalik N, Caglayon F, Caglayon G, Eratalay K. The clinical effects of nifedipine on periodontal status. J Periodontal 1998;69:108-112.
10. Nery EB, Edson RG, Lee KK, Prutki VK, Watson J. Prevalence of nifedipine-induced gingival hyperplasia. J Periodontal 1995;66:572-8.
11. King GN, Fullinfaw R, Higgins TH, Wolker RG. Gingival hyperplasia in renal allograft recipients receiving cyclosporine-A and calcium antagonists. J Clin Periodontal 1993;20:286-93.
12. Van der Wall EE, Tuinzing DM, Hes J. Gingival hyperplasia induced by nifedipine, an arterial vasodilatoting drug. Oral Surg, Oral Med, Oral Pathol 1985;6:38-40.
13. Ishida H, Kondoh T, Kataoka M, Nishikowa S, Nakagawa T, Morisaki I, et al. Factors influencing nifedipine-induced gingival overgrowth in rats. J Periodontal 1995;66:345-50.
14. Morisaki I, Kato, K, Loyola-Rodringuez JP, Nagata T, Ischida H. Nifedipine-induced gingival overgrowth in the presence or absence of gingival inflammation in rats. J Periodont Res 1993;28:396-403.
15. McGaw T, Lam S, Crales J. Cyclosporine-induced gingival overgrowth: correlation with dental plaque scores, gingivitis scores, and cyclosporine levels in serum and salina. Oral Surg, Oral Med, Oral Pathol 1987;64:293-7.
16. Honcock RM, Seymour RA, Rice N. The prevalence and severity of cyclosporine and nifedipine induced gingival overgrowth. J Clin Periodontal 1993;20:37.

Introduction - Ca²⁺-channel blockers play crucial role in the chronic treatment of hypertension and cardiac arrhythmia. One of the side effects of the chronic nifedipine treatment is gingival enlargement. The pathomechanism of this side effect is not fully understood. The main objective of the present study was to evaluate the potential role of different factors in the development and severity of gingival hyperplasia.

Patients and methods - The incidence and severity of gingival enlargement were examined around the six surfaces of all fully erupted teeth in 243 hospitalized patients with the modified Angelopoulus-Goaz Gingival Hyperplasia Index. 172 patients in the study group were on Ca²⁺-channel blockers for at least three months prior to the examination while 71 inpatients served as controls.

Results - Gingival hyperplasia occurred in 87% of the test group and in 53% of the control group. Severe gingival enlargement occurred in 35% in the test group and only in 2% of the control group. The age and gender of the patient, the daily dose of the medication, the duration of the administration of the drug showed no correlation with the extent and severity of gingival hyperplasia. Only oral hygiene showed statistically significant correlation with the severity of gingival enlargement.

Conclusion - The only clinical parameter influencing the extent and severity of gingival enlargement associated with Ca²⁺-channel blocker drugs was the quality of oral hygiene.

Correspondence: Tibor Keglevich, DMD: Semmelweis University, Department of Periodontology,
H-1085 Budapest, Mária u. 52.

gingivitis, gingival enlargement, Ca2+-channel blocking agents, oral hygiene