|
|
LAM 2000;10 (2): 146-151.
Az osteoporosis egyre növekvő népegészségügyi probléma a világ fejlett országaiban. 1998-ban a világon 2,5 milliárd USD-t költöttek osteoporosis-gyógyszerekre. Az összes, jelenleg forgalomban lévő készítménnyel kapcsolatosan találhatók adatok arra, hogy csökkentik a kompressziós csigolyatörések előfordulását, és számos közülük hatékonynak bizonyult az egyéb törések számának csökkentésében. Ugyanakkor a klinikailag megnyilvánuló törések viszonylag ritkán következnek be, néhány százalék évente, kivéve azok körében, akiknél az ilyen törések rizikója magas. Ebből az következik, hogy ha nem a nagy rizikójú betegeket célozzuk meg a kezeléssel, akkor elég nagyszámú beteget kell kezelnünk ahhoz, hogy egy osteoporoticus törést megelőzzünk. Az ilyen megközelítés biztosan nem költséghatékony.
Az osteoporosis gyógyszeres kezelésének az ára (200-1000 USD/év) 2-20-szorosan nagyobb, mint egy ilyen módon megelőzött törés ellátási költsége, mivel sok beteget kell kezelni ahhoz, hogy egyetlen törést kivédjünk, ha csak a csontok ásványianyag-tartalmának (BMD) csökkenéséhez (osteopeniához) kötjük a kezelés indikációját. Ezért alapvető szempont a költséghatékonyság biztosítására, hogy a gyógyszeres kezelést célzottan a legnagyobb törési rizikójú betegcsoportokban végezzük. Ebben az alcsoportban a sikeres kezelési arány a legnagyobb. Kötelező a kezelés, ha a BMD bármely mérési helyen -2,5 T-score alatt van, különösen akkor, ha korábbi osteoporoticus törése volt a betegnek, ha magas a kollagén-keresztkötések ürítése a vizeletben, ha kortikoszteroid-terápia kezdődik, illetve ha tartós immobilizációra lehet számítani. Ezekben az esetekben várható a legnagyobb eredmény (haszon) a kezeléstől.
Az orvosoknak kiemelten kell kezelniük azokat a betegeket, akiknél alacsony BMD korábbi töréssel párosul. Figyelembe véve, hogy jelenleg a legjobb rendelkezésre álló gyógyszereknek is körülbelül 50%-os a törésgyakoriság-csökkentő hatékonysága, a pusztán alacsony BMD-n alapuló kezelés nem költséghatékony. A BMD-nek a pozitív prediktív értéke önmagában nem elég magas, egyéb rizikófaktorok jelenlétében azonban ez megfelelő lehet. Alacsony BMD, előrehaladott életkor, korábbi törés és magas vizeletkollagénkeresztkötésszint esetén a törési rizikó körülbelül 15-20-szoros. Normális BMD, de már elszenvedett kompressziós csigolyatörés, illetve egyéb rizikófaktorok jelenléte esetén is hasonló a törési rizikó. Mindezek alapján a magas rizikójú betegeket kell kezelésben részesítenünk.
A magas rizikójú betegcsoportok keresése
mellett az osteoporosis népegészségügyi szintű kezelése szintén költséghatékony
lehet. A megfelelő kalciumbevitel és fizikai aktivitás biztosítása minden
életkorban, a megfelelő D-vitamin-ellátottság, azaz 400-800 IU D-vitamin
napi alkalmazása a 65-70 év fölöttieknek, illetőleg ugyanennek a betegcsoportnak
az esésprevenciója kifejezetten költséghatékonynak tűnik.
2. Az osteoporosis gyógyszeres kezelése
2.1. Kalciumkezelés
A megfelelő kalciumbevitel elengedhetetlenül fontos a normális növekedéshez, azaz a maximális csúcscsonttömeg kialakulásához, valamint a felnőttkori csontanyagcsere egyensúlyának fenntartásához. A javasolt napi kalciumbevitel gyermekkorban (különösen serdülőkorban) 1500 mg, nőknél premenopauzában 1000 mg, terhesség esetén 1500 mg, posztmenopauzában 1500 mg, férfiaknál 1000 mg. Célszerű lenne a fenti mennyiségeket étel formájában elfogyasztani. Ezért a MOOT kívánatosnak tartja és támogatja a tej és tejtermékek, illetve a kalciummal dúsított ételek fogyasztásának növekedését a jelenlegihez képest.
Amennyiben természetes formában nem
elégséges a kalciumbevitel, azt gyógyszeresen kell kiegészíteni az ajánlott
mennyiségre. A kalciumnak fontos szerepe van az osteoporosis megelőzésében,
azonban a kezelésére önmagában nem elégséges. Az aktív D-vitaminok kivételével
mindegyik gyógyszeres osteoporosiskezelés kombinálandó kalciummal elégtelen
diétás kalciumbevitel esetén.
2.2. D-vitaminok
Az utóbbi 10 évben ismertté vált, hogy a D-vitamin-hiány az idősek, főként a 65 év felettiek körében jelentős arányban fordul elő a világ civilizált országaiban is. Hazánkban az eddigi vizsgálatok szerint a 65 év felettiek körülbelül 1/3-a kifejezetten D-vitamin-hiányos. A D-vitamin-hiány mérsékelt esetben csontritkulást okozhat, kifejezett esetben osteomalaciához vezet. Amennyiben a szérum 25(OH)D-vitamin-szintje 12-15 ng/ml alatt van, abban az esetben kifejezett D-vitamin-hiányról beszélünk. Idősek esetén azonban már a 20 ng/ml alatti érték is csontvesztéshez vezethet. A szekunder hyperparathyreosis előfordulása az USA-ban alacsonyabb, mint Európában, és ez valószínűleg annak a következménye, hogy az élelmiszerekkel bevitt D-vitamin ott nagyobb mennyiségű. A D-vitamin-hiány általában kétszer olyan gyakori idősek otthonában élők, illetőleg tartósan lakásban tartózkodók körében, mint a korban azonos, de egyébként mobilis populációban.
Gyakran előfordul, hogy csökkent csontsűrűséget és magas csonttörési arányt találtunk D-vitamin-hiányos állapotokban, azonban ezekben az esetekben nem mindig emelkedett a szérum-PTH. Erre a jelenségre magyarázatul szolgálhat az, hogy az immobilizált, illetőleg keveset mozgó betegek esetében az immobilizáció következtében kalcium áramlik ki a csontból, amely szupprimálja a PTH-szekréciót és ezen keresztül az 1,25-dihidroxi-D-vitamin-képzést. Egy vizsgálatban D-vitamin-hiányt találtak az idősek otthonában levő betegek 86%-ánál, ugyanakkor a PTH csak 25%-ban volt emelkedett. Hasonló laboratóriumi konstelláció észlelhető idősebb stroke-os betegeken is. Ennek a csoportnak a jelenlegi ajánlások szerint biszfoszfonátok és aktív D-vitaminok kombinációja a kedvező kezelési mód.
Az idős, osteoporoticus és combnyaktörést szenvedett betegek körülbelül 50%-ában mutatható ki D-vitamin-hiány okozta szekunder hyperparathyreosis. Szintén szekunder hyperparathyreosis mutatható ki különböző malabszorpciós szindrómákban, illetőleg antiepilepsziás gyógyszerek és kortikoszteroid gyógyszerek szedése következtében, valamint transzplantáció után. A jelenlegi ajánlások szerint az összes ilyen betegnek prevenció céljára 800-1000 IE D-vitamint kell alkalmazni naponta. Másik lehetőség, hogy egy adagban körülbelül 50-100 ezer egységben alkalmi kezelést végzünk, például egyszer minden 2-3. hónapban. A D-vitaminok sokkal hatékonyabban tudják szupprimálni a szekunder hyperparathyreosist, mint a kalciumbevitel növelése önmagában.
A D-vitaminnal történő kezelés során a BMD jelentősen nem emelkedik. Elképzelhető, hogy a csonttörésekben mutatkozó csökkenés részben csonthatás, részben pedig a D-vitamin izomrendszerre kifejtett pozitív hatásának az eredménye, illetőleg a D-vitamin hiányában kimutatható myopathiát szünteti meg. Ez különösen evidens a combnyaktörések esetén. Elképzelhető, hogy a D-vitamin hatékonyságában a D-vitamin-receptoroknak, illetve azok polimorfizmusának is jelentősége van, ez azonban jelenleg még egyértelműen nem tisztázott.
Bár a hagyományos D-vitamin alkalmas az osteoporosis prevenciójára, illetőleg az esetek jelentős részében a kezelésére is, az aktív D-vitaminok az osteoporosis bizonyos formáiban előnyösebbek lehetnek. Az aktív D-vitamin-analógok a következő esetekben preferáltak:
Olyan 65 év feletti involúciós osteoporosisban szenvedő betegek esetén,
- akiknél a hagyományos D-vitamin-kezelés (400-800 IU/nap) megkezdését követő 6. héten sem észlelhető klinikailag jelentős emelkedés a vizelet kalciumürítésében,
vagy
- akiknél hagyományos D-vitamin alkalmazásával nem érhető el érdemi PTH-szuppresszió (az alkalmazott mérőrendszer interesszé-variációs koefficiensének kétszeresét kitevő csökkenés a normáltartomány felső felében lévő szérum-PTH esetén),
vagy
- akiknél a hagyományos D-vitamin-kezelés során a hatékony dózis alkalmazásakor intoxikáció észlelhető,
vagy
- beszűkült vesefunkció esetén.
Az aktív D-vitaminok javasolt adagja
0,25-1,0 µg naponta. A kezelés monitorozása a hagyományos D-vitamin-kezeléssel
megegyező módon történik.
2.3. Hormonpótló kezelés menopauzában
2.3.1. Ösztrogének, progesztagének
A menopauzás hormonpótló kezelés (HPK) elsőként választandó osteoporosis kezelésére, illetőleg megelőzésére ösztrogénhiányos osteoporosisok esetében. Azok a menopauzában lévő nők, akiknek a T-score-ja -2 alatt van, több mint kétszeres cardiovascularis mortalitási rizikóval számolhatnak. Menopauzában, csökkent BMD esetén, minden egyes standard deviációval megduplázódik a cardiovascularis mortalitás. Azok a nők, akiknek a T-score-ja -2,0 alatt van, mindenképpen HPK-ra jelöltek, nemcsak a csökkent csontdenzitás miatt, hanem a megnövekedett cardiovascularis rizikó miatt is. Feltételezhető az ösztrogének cardiovascularis protektív hatása, bár az eddigi adatok retrospektív vizsgálatokból származnak, prospektív vizsgálat most van folyamatban.
A rendelkezésre álló újabb adatok szerint a HPK során 1,5-2,4-szeresére növekszik az emlőrák relatív rizikója. Fokozottabb az emlőrák rizikója a HPK alatt, amennyiben a beteg familiáris anamnézise pozitív emlőrákra, vagy a BMD-je magas, vagy rendszeresen napi 5 g-nál több alkoholt fogyaszt, vagy a normálisnál nagyobb zsíradéktartalmú ételeket fogyaszt rendszeresen, illetve kövérek esetén. Az emlőrák előfordulása ösztradiol és androgének együttes alkalmazása esetén tízszeres.
Önmagában ösztradiolt csak hysterectomián átesett nők kaphatnak, egyébként kombinált ösztrogén és progesztagén alkalmazása ajánlott. Ciklikus HPK javasolt korai menopauza, illetőleg perimenopauza esetén 3-5 évig, nem hysterectomizált nőknél. Ezt követően folyamatos HPK ajánlott. A per os és a transzdermális adagolási formák egyenrangúak, bizonyos esetekben a transzdermális adagolás előnyösebb lehet ("first pass" effektus hiánya). A HPK szempontjából a konjugált equinösztrogén egyenrangú terápiás lehetőség az ösztradiollal. Törekedni kell arra, hogy a HPK-ban alkalmazott ösztrogén mennyisége a lehető legkisebb hatásos dózis legyen. Kívánatos lenne az egyénre szabott HPK elterjedése. Osteoporosis miatt végzett kezeléskor ösztradiolból az ajánlott napi dózis 1-2 mg, transzdermális tapasz esetén 50 µg, equinösztrogén esetén 0,625 mg. Folyamatos kezeléskor például a medroxiprogeszteron napi 2,5 mg-os adagban is hatékony, ciklikus HPK esetén 5-10 mg napi dózis adása szükséges.
A HPK javasolt osteopenia, illetőleg kialakult osteoporosis, valamint korai menopauza esetén. A HPK megkezdése a diagnózis felállításakor ajánlott. Az osteoporosis miatt megkezdett HPK minimum 10 évig javasolt. Ennek hátterében az áll, hogy osteoporoticus fracturák észlelhetők olyan nőkön is, akik HPK-ban részesültek. A SOF (Study of Osteoporotic Fractures) vizsgálatban 282 nő kapott folyamatosan hormonpótlást a menopauzától kezdve, 5430 soha nem kapott HPK-t, valamint 2586 átlagosan nyolc évig részesült HPK-ban. Az eredmények azt mutatták, hogy a több mint 20 évig HPK-ban részesülőknél feleződött a csontvesztés, illetőleg a csonttörések 1/3-ával csökkentek, míg a nyolc éve HPK-ban részesülők esetében nem volt szignifikáns különbség a csontvesztésben és a csonttörési rátában a HPK-ban soha nem részesültekhez képest. További prospektív vizsgálatok szükségesek annak eldöntésére, hogy a fenti javasolt kezelési időtartam megfelelő-e.
Az osteoporosis prevenciójában és kezelésében szükséges lehet a HPK kombinálása kalciummal. A HPK megkezdésekor, majd rendszeresen nőgyógyászati, laboratóriumi vizsgálat és mammográfia szükséges. A beteg együttműködése a fő probléma a tartós HPK során, egyes adatok szerint a betegek 70%-a egy év után már nem szedi a gyógyszert. A compliance részletes tájékoztatással, rendszeres ellenőrzéssel, különösképpen egy-másfél évvel a kezelés megkezdése után végzett oszteodenzitometriával jelentősen javítható.
Hangsúlyozni kívánjuk, hogy amennyiben a feltételek adottak, HPK-kezelést nemcsak nőgyógyász végezhet, hanem az abban jártas belgyógyász és reumatológus is.
2.3.2. Tibolon
A tibolon speciális szintetikus vegyület.
A szervezetben metabolizálódva három metabolittá alakul, amelyeknek ösztrogénszerű,
progesztogénszerű, valamint androgénszerű hatásai vannak. A tibolon szövetspecifikus,
az endometriumban nem okoz proliferációt, illetőleg emlőben sem írtak le
stimuláló hatást. Osteoporosis vonatkozásában a tibolon számos vizsgálatban
hatékonyan csökkentette mind a corticalis, mind a trabecularis csontvesztést,
és ez megfigyelhető volt mind korai, mind késői menopauza esetén. Ugyanakkor
még nem állnak rendelkezésre prospektív adatok a csonttörési ráta változásáról
tibolonkezelés alatt. Szintén nincsenek adatok egyelőre arra vonatkozólag,
hogy az androgénszerű aktivitás következtében a cardiovascularis hatás
milyen irányban változik. Ugyanakkor a menopauzás szindróma egyes tüneteit
hatékonyan csökkenti, pozitívan hat a libidóra. Mindezek alapján a tibolonkezelés
javasolható a hagyományos hormonkezelést el nem fogadók esetében, mint
a klasszikus HPK-t helyettesítő terápia.
2.3.3. Szelektív ösztrogénreceptor-modulátorok (SERM)
A SERM-csoport osteoporosis szempontjából legtöbbet vizsgált tagja a raloxifen. A MORE-vizsgálat bebizonyította, hogy raloxifenkezelés mellett három év alatt a csigolyatörések száma 40-50%-kal csökken posztmenopauzás nőkben. A nonvertebralis törések száma nem csökkent szignifikánsan. A raloxifen esetében nem tapasztalható a tamoxifennél ismert endometrialis stimuláló hatás. Ugyanakkor a raloxifennek nincs hatása a menopauzás szimptómákra, így nőihormon-szubsztitúcióra nem alkalmas.
A SERM-ek csökkenthetik az emlőrákok előfordulását. A STAR vizsgálat 22 ezer nőn elemzi a raloxifen hatását az emlőrákok incidenciájára. Az előzetes adatok alapján úgy tűnik, hogy 40 hónapos raloxifenkezelés 76%-kal csökkenti az összes emlőrák és 90%-kal az ösztrogénreceptor-pozitív emlőrákok számát. Ez a jelentős csökkenés alacsony BMD-jű, csigolyatörött nőkön volt észlelhető. Ennek a populációnak az emlőrákrizikója egyébként is alacsony. Ha ezt figyelembe vesszük, akkor kiszámítható, hogy egy megelőzött emlőrákhoz 126 nőt kell kezelni. Nyilvánvaló, hogy a prevenció akkor lehet igazán költséghatékony, ha a nagy rizikójú csoportokat célozzuk meg.
A raloxifenkezelés során valamelyest
emelkedhet a thromboemboliás szövődmények száma, ugyanakkor nem volt észlelhető
emelkedés az endometrialis rákok vonatkozásában. A készítmény jelenleg
engedélyezett Magyarországon, forgalomba hozatala rövidesen várható.
2.4. Biszfoszfonátok
A biszfoszfonátok a legjobban dokumentált és az eddig ismert leghatékonyabb antireszorptív gyógyszerek. Mindegyik biszfoszfonát csökkenti a csont turnoverét és bizonyos mértékig növeli a csontsűrűséget. A csontsűrűség növekedésével párhuzamosan mineralizációs defektusok nem alakulnak ki a jelenlegi dózisok mellett. Elsősorban az alendronátra vonatkozó vizsgálati eredmények azt mutatják, hogy nemcsak a csont mennyisége nő, hanem jelentősen, körülbelül 50%-ban csökkennek a különböző csonttörési gyakoriságok. Ezek a vizsgálatok a legkorszerűbb klinikofarmakológiai elveknek is megfelelnek, és meglehetősen nagyszámú személyen történtek. A hatékonyság annál kifejezettebb, minél alacsonyabb a kezdeti csontsűrűség. Az alendronát, bár növelte a normális csontdenzitású betegek ásványianyag-tartalmát is, a törések számát nem csökkentette szignifikánsan. A -2,5 T-score alatti BMD-vel rendelkező nőkben, akiknek egy részénél korábban bekövetkezett törést is észleltek, 35-50%-os törésredukciót mutattak ki alendronátkezelés során. Mindezek alapján a biszfoszfonátok első vonalbeli készítményeknek számítanak, és különösen az I. típusú involúciós osteoporosisban a női hormon után következő választandó szer.
A biszfoszfonátok alkalmasak a kortikoszteroidok
indukálta osteoporosis kezelésére is. Alendronát hatására a törési gyakoriságban
beállt csökkenés szignifikáns volt, és megközelítette az involúciós osteoporosisok
kezelése során korábban észlelt értékeket. Az alendronát a közelmúltban
FDA-engedélyt kapott kortikoszteroid indukálta osteoporosisban történő
alkalmazásra is. A biszfoszfonátok sikeresen kombinálhatók D-vitaminokkal
az indukált szekunder hyperparathyreosis csökkentése céljából.
2.5. Kalcitonin
Hosszú éveken keresztül a kalcitonin volt a legfőbb osteoporosis-gyógyszer, és nemcsak hatékonysága miatt, hanem fájdalomcsillapító hatásának köszönhetően is. Az intranasalis forma bevezetése tovább javította felhasználhatóságát, hiszen az injekciós forma kellemetlenségeit így el lehet kerülni. A kalcitonin hatása a csontsűrűségre valamelyest kisebb, mint a biszfoszfonátoké. Legutóbbi vizsgálatok folyamán 3-5% növekedést észleltek a gerincen 3-5 év alatt. Ugyanakkor kifejezetten pozitív hatása van a kalcitoninkezelésnek a csontultrahangos paraméterekre, amely arra utal, hogy a csontminőséget jelentősebben befolyásolja. Mindez igaz az involúciós osteoporosis esetén is. A kalcitonin hatékonysága az osteoporoticus törésekre az utóbbi időben kérdésessé vált, mivel kevés nagyméretű randomizált prospektív klinikai vizsgálat történt. Egy újabb metaanalízis szerint azonban kimutatható, hogy a kalcitonin szignifikánsan csökkenti mind a vertebralis, mind a nonvertebralis törések számát. A relatív rizikó 0,45 volt a vertebralis és 0,34 a nem vertebralis törésekre vonatkozóan. A viszonylag kis BMD-emelkedés kifejezetten jelentős törésirizikó-csökkenés mellett arra utal, hogy trabecularis hypertrophia, azaz denzitásnövekedés (például biszfoszfonáthatás) nélkül is megváltozhat a csont szerkezete, illetve minősége, amely a törési rizikó csökkenését eredményezi.
A legújabb, úgynevezett PROOF Study
előzetes adatai szerint is a vertebralis fracturák száma körülbelül 40%-kal
csökkent ötéves kalcitoninkezelés során. Javasolható, hogy a kalcitonint
elsősorban II. típusú (senilis) osteoporosisban használjuk, főként akut
törések utáni állapotokban, kihasználva fájdalomcsillapító hatását. A kalcitonin
orrspray naponta adagolva ötéves vizsgálat során is megtartotta hatékonyságát,
legalábbis a vertebralis törések tekintetében. Úgy tűnik, hogy intermittáló
adagolásban, (egy hónapig napi 200 IU, majd egy hónap szünet) is hatékony.
Injekciós adagoláskor másnaponta 100-200 IU sc. javasolt egy hónapig, majd
egy hónap szünet, azután kezdődik a ciklus ismét. Akut törések esetében
naponta 200 IU sc. adása ajánlott néhány hétig.
2.6. Fluorid
A korábban gyakran alkalmazott nátrium-fluorid
a csontsűrűséget emelte ugyan, mégis fokozódott a csont törékenysége. Mivel
emiatt háttérbe szorult, hazánkban ennek a formának a használata nem kívánatos.
Az újabb fluoridkészítmények (lassan felszívódó fluoridok, valamint nátrium-monofluorofoszfát)
már ígéretesebbnek tűnnek. A legújabb vizsgálati adatok szerint az új készítményekkel
13%-os BMD-növekedés volt tapasztalható három év alatt, amelyet a csigolyatörések
számának 75%-os csökkenése kísért. Ebben az esetben az intermittáló alacsony
dózisú monofluorofoszfát-kezelés hatékonyabbnak bizonyult a folyamatosnál.
Magasabb dózisú és folyamatos kezelés esetén a BMD-növekedés 20% volt ugyan,
de a törési szám csökkenése rosszabb volt, bár még mindig 50%-osnak mutatkozott.
A nonvertebralis törések esetén azonban ezen fluoridkészítmények töréscsökkentő
hatása egyelőre nem volt kimutatható. Mindezek alapján az alacsony dózisú
intermittáló monofluorofoszfát-kezelés (három hónapos kezelés, egy hónap
szünet) a vertebralis fracturák csökkentése terén hatékonynak tűnik és
ajánlható.
2.7. Anabolikus androgének
Az anabolikus androgének közül elsősorban
a norandrosztenolon dekanoátot használtuk a múltban és használjuk egyes
esetekben napjainkban is, havi egyszeri 50 mg im. formában. Bár ez a készítmény
háttérbe szorult az újabb gyógyszerek megjelenésével, férfiak esetében
- mint anabolikus androgén - mai napig is alkalmazható, különösen hypogonadismus
következtében kialakult osteoporosisban. Nők esetében elsősorban kalcitoninterápia
kiegészítéseként használható, mivel egyes adatok szerint a kalcitonin hatékonyságát
időben meghosszabbíthatja.
2.8. Ipriflavon
A növényi flavonoidok, amelyek szerkezetükben
hasonlóságot mutatnak a női hormonokkal, szintén hatékonyak lehetnek a
csontritkulás kezelésében. Egyes adatok arra utalnak, hogy olyan országokban,
ahol a növényi táplálék jelentős mennyiségű flavonoidot tartalmaz, a csontritkulás
valamelyest ritkább. A gyógyszerként is elérhető ipriflavonnal kapcsolatban
számos in vitro adat áll rendelkezésre, amelyek szerint a csontreszorpciót
csökkenteni képes. A rendelkezésre álló klinikai adatok azt sejtetik, hogy
az ipriflavon in vivo is sikerrel alkalmazható, azonban az ezt igazoló
korszerű klinikofarmakológiai vizsgálatok egyelőre még váratnak magukra.
![]() A női osteoporosis vizsgálata és
kezelése. Minthogy a férfiak osteoporosisáról ma még lényegesen
kevesebb adat áll rendelkezésre, a diagnosztikai ajánlásokban egyelőre
rájuk nézve is ezek a határértékek irányadóak.
|
| A férfi osteoporosis kezelési lehetőségei
és a várható eredmény
I. A csontreszorpció mérséklése - a denzitás megőrzése, esetleg kismértékű növelése:
|