RÖVID KÖZLEMÉNYEK A mellékvesekéreg csökkent működésében manifesztálódó juvenilis haemochromatosis Várkonyi Judit, Joachim Peter Kaltwasser, Christian Seidl, Tordai Attila, Andrikovics Hajnalka, Kollai Géza, Müzes Györgyi, Tulassay Zsolt, Romics László

LAM 2000;10 (2): 126-129.

Érkezett: 1999. november 24.
Elfogadva: 2000. február 2. 

Bevezetés - A juvenilis haemochromatosis ritka, autoszomális recesszív módon öröklődő, fiatal felnőttkorban jelentkező megbetegedés, amelyet az időskorban manifesztálódó, szintén genetikusan determinált formával, az úgynevezett adult típusúval egyező módon a vas korlátlan felszívódása és a parenchymás szervekben történő lerakódása jellemez. Főként a máj, a lép, a pancreas, a szív és a bőr érintett. Ritkán a hypophysis is károsodik, ilyenkor szekunder módon gonadalis hipofunkció alakul ki.

Esetismertetés - Bemutatott betegünk esetében primer adrenalis hipofunkció hátterében igazoltuk a juvenilis haemochromatosis fennállását. A szív érintettsége már a diagnózis megállapításakor kimutatható volt, míg a máj szövettani vizsgálatával fokozott vastárolás nem volt igazolható, szerkezete ép volt.

Genetikai analízis segítségével megállapítottuk, hogy betegünk nem hordozza a genetikai haemochromatosis HFE-génjének C282Y-mutációját, míg a H63D-mutációra nézve heterozigótának bizonyult. Hormonpótló kezelés és rendszeres vérlebocsátás mellett a beteg panaszmentes.

Következtetés - Az adult típusú haemochromatosis szempontjából kórjelző C282Y-mutáció hiánya alapján valószínűsíthető a juvenilis haemochromatosis kórképe, amelynek hátterében egy másik gén eltérése feltételezhető.

juvenilis haemochromatosis, adrenocorticalis hipofunkció, génmutáció

A juvenilis haemochromatosis ritka, autoszomális recesszív módon öröklődő vasanyagcsere-zavar, amelynek klinikai tünetei leggyakrabban a 14-30. életév között jelentkeznek. A felnőttkori, úgynevezett adult típusú haemochromatosistól eltérően, amely döntően férfiakban észlelhető, a juvenilis haemochromatosis egyformán fordul elő mindkét nemben. A felnőttkori és a juvenilis típusú kórformában a vasanyagcsere zavarának alapja egyaránt az, hogy a vas korlátlanul felszívódik a bélhámsejteken keresztül, és lerakódik a parenchymás szervekben. A klinikai tüneteket is ez határozza meg. Az első klinikai tünetek és a diagnózis felállítása között eltelt idő átlagosan 9,8 év (0,5-20) (1). Míg az adult típusú haemochromatosisban a leginkább érintett szervek a máj, a lép, a szív, a bőr és a pancreas, addig a juvenilis típusban főként szekunder hypogonadismus és cardiomyopathia fordul elő, s a máj megbetegedése csak ritkán jelentős mértékű (2).

Az adult típusú haemochromatosisra a 6-os kromoszóma rövid karján, az MHC-locus közelében elhelyezkedő HFE-gén C282Y- és H63D-mutációja jellemző. A juvenilis típusban ennek megfelelő géneltérések nem mutathatók ki, miközben a betegség a felnőttkorihoz hasonló módon zajlik, a jelentkezés idejét leszámítva.

A betegség kezelése vérlebocsátásból, illetve a vassal kelátot képző és a szövetekből azt ily módon mobilizáló desferroxamin adásából áll, amelynek hatására a tünetek regrediálnak, a további progresszió meggátolható.

Betegünk bemutatásával szeretnénk ráirányítani a figyelmet a haemochromatosis mindkét formájára, annak érdekében, hogy a diagnózis megállapítása késedelem nélkül megtörténjen, s a hamarabb megkezdett kezeléssel a betegek életkilátása javulhasson.
 

Esetismertetés

Egy 25 éves férfi jelentkezett klinikánkon fél év óta fennálló panaszok, gyakori hányás, gyengeség, testsúlycsökkenés, ájuláshajlam miatt. Fizikális vizsgálata során a magas, sovány testalkatú férfi (190 cm, 64 kg) bőre kissé szürkés-barnás árnyalatú volt. Vérnyomása fekve 100/70, állva 80/50 Hgmm volt.
 

1. táblázat. Az adrenalis insufficientiát igazoló laboratóriumi adatok

2. táblázat. A vasanyagcsere zavarának fennállását bizonyító laboratóriumi adatok

3. táblázat. A családvizsgálat adatai a haemochromatosis vonatkozásában *aminosavak a HFE-gén 282. és 63. kodonján  Cys: cisztein; Asp: aszparaginsav; His: hisztidin

Laboratóriumi paraméterei primer adrenalis insufficientiát (1. táblázat) és haemochromatosis fennállását igazolták (2. táblázat). A genetikai vizsgálat (3, 4) azt mutatta, hogy a beteg és családja nem hordozza a HFE-gén C282Y-mutációját. A gén másik, H63D-mutációját ezzel szemben heterozigóta formában sikerült kimutatni a betegben, az édesanyában és a lánytestvérben (3. táblázat). Az EKG-n alacsony lengések voltak láthatók, az echokardiográfiás vizsgálat diffúz hipokinézist és csökkent ejekciós frakciót (40%) mutatott normális kamrafalvastagság mellett (bal kamra 33 mm, septum 7 mm, hátsó fal 8 mm, jobb kamra 21 mm). MRI-vizsgálattal a beteg korához képest kisebb méretű csecsemőmirigy, vékony mellékvesék ábrázolódtak, a máj, a lép és a hasnyálmirigy normális méretűnek és szerkezetűnek látszott. Májenzimeltérés nem volt kimutatható. A májbiopszia lelete szerint a májszerkezetet megtartott, vasfestődés nem észlelhető. A HIV, a sarcoidosis és a tuberculosis irányú vizsgálat, valamint a mellékvesekéreg elleni antitest vizsgálata is negatív eredményt adott.

A betegnél hormonpótló kezelést indítottunk (reggel 25 mg cortisonum aceticum és 0,1 mg fludrocortison, délután 12,5 mg cortisonum aceticum), illetve havonta két, majd egy alkalommal esetenként 300 ml vérlebocsátást végeztünk a további vaslerakódás elkerülése érdekében. A fenti, kombinált, mindkét betegségre kiterjedő kezelés hatodik hónapjában a beteg panasz- és tünetmentes; eredeti testtömegét visszanyerte (76 kg), orthostasisa megszűnt; a szérum vas-, TIBC- (totális vaskötő kapacitás) és ferritinszintje normalizálódott.
 

Megbeszélés

A genetikailag determinált haemochromatosis felnőttkorban manifesztálódó, úgynevezett adult típusa gyakori öröklött vasanyagcsere-zavar a kaukázusi populációban. Előfordulása 1:300-400 és a hordozógyakoriság megközelítően 10% (5). Két ismert mutáció jellemzi: a C282Y (Cys282Tyr), amely a homozigóták esetében 95%-ban megtalálható, valamint a H63D (HIS63ASP), amely nincs jelen ilyen nagy frekvenciával (6). A HFE-gén a 6-os kromoszóma rövid (p) karján helyezkedik el, szoros kapcsolatban a HLA I-es osztállyal (HLA-A*03, HLA-B*07) (7). A HFE-gén C282Y-pontmutációja igen gyakori európai népeknél, allélfrekvenciája 3-5% között változik. A magyarországi adat (5,6±2,0%) is ebben a tartományban van (8). Az adult típusú haemochromatosis klinikai tünetei általában 40-60 éves kortól kezdődően jelentkeznek.

Ezzel szemben a fiatalabb korban megjelenő vasanyagcsere-betegség, a juvenilis haemochromatosis nem mutat összefüggést sem a fenti mutációkkal sem pedig az adott HLA-markerekkel (9, 10). Valószínűleg az 1-es kromoszómára lokalizált géndefektus állhat a folyamat hátterében (11). A bemutatott eset mintegy igazolása annak a jelenségnek, hogy HFE-gén fentiekben vázolt mutációjának hiányában is kialakulhat haemochromatosis.

Az adult típusú haemochromatosis patomechanizmusára vonatkozó legújabb ismeretek szerint a HFE-gén proteinterméke - amely az MHC I. osztály család tagja - kapcsolódik a béta-2-mikroglobulinhoz, képessé téve annak sejtfelszíni expresszióját, ami a transzferrin receptorhoz való asszociációja szempontjából alapvető. A transzferrin receptor-ligand kötődésének affinitása a HFE-gén épségétől függ. A HFE-gén termékének a béta-2-mikroglobulinnal való kapcsolódása a vassal telített transzferrin disszociációs konstansát a transzferrinreceptorhoz tízszeresére növeli, így csökkenti a sejtek transzferrin mediálta vasfelvételét. Az adult típusú haemochromatosisra jellemző mutáció kialakulása esetén ez a kapcsolódási folyamat zavart szenved a vas korlátlan felszívódását eredményezve (12).

A parenchymás szervekben, különösképpen a májban lerakódott vas szöveti károsodást okozó hatásmechanizmusáról több tanulmányban olvashatunk (13). Ezek szerint a májban felhalmozódó vas a membránok lipidperoxidációján keresztül vezet a sejtek sérüléséhez, majd pusztulásához, illetve a lipidperoxidációs termékek a máj stellátumsejtjeinek aktivációján keresztül azok kollagéntermelődését indítják be, miközben egyéb profibrinogén anyagok is felszabadulnak a Kupffer-sejtekből. A vas indukálta szabadgyök-felszabadulás DNS-károsodáshoz, a máj őssejtjeinek nevezett ovális sejtek proliferációjához, dedifferenciálódásukhoz vezet, így májcarcinoma kialakulását eredményezheti (14).

Az előbbiekből következik, hogy az adult típusú haemochromatosisban szenvedő beteg életkilátását leginkább a máj érintettsége határozza meg.

A szérumferritin-koncentráció a szervezet vasraktárát tükrözi, és haemochromatosisban ennek megfelelően magas a szintje. Tekintettel arra, hogy a szervezetben zajló gyulladásos folyamatok is emelik szintjét, tanácsos a magas transzferrinszaturációval együtt értékelni haemochromatosis gyanújeleként (15).

Juvenilis haemochromatosisban a máj érintettsége elmarad a szívbetegség és az endocrinopathia mögött, jelezve, hogy kialakulásában és patomechanizmusában is eltér az adult típusú kórformától.

A juvenilis típusban a leggyakrabban előforduló endocrinopathia a hypogonadismus, amelynek oka az agyalapi mirigynek a gonadotrop hormont szekretáló sejtjeiben lerakódott vasfelesleg (16).

Betegünknél azonban a hypogonadismus klinikai jelei nem voltak fellelhetők, LH-, FSH-értékei is a normális tartományban voltak (LH: 3,83 IU/l, FSH: 1,33 IU/l ). A betegnél az Addison-kór egyéb ismert okait kizárva feltételezhetjük, hogy a mellékvesekéreg roncsolódása a haemochromatosissal függ össze. A beteg EKG- és echokardiográfiai eltérései nagy valószínűséggel a két betegség-összetevő - a hypadrenia és a haemochromatosis - együttes hatásának tudhatók be.

A mellékvesekéreg-elégtelenségre jellemző EKG-eltérések a következők: alacsony vagy invertált T-hullámok, sinusbradycardia, megnyúlt QTc-intervallum és low voltage. Vezetési zavarok is előfordulhatnak, például első fokú AV-blokk a betegek 20%-ánál. Addison-kórra jellemző az alacsony vérnyomás, valamint a pozitív Schellong-tünet. Súlyos esetben ventricularis atrophia következtében csökkenhet a szív nagysága (17).

Haemochromatosisban a szív érintettségét a következők jellemzik: mindkét kamrafal megvastagodása, majd a kamraüregek megnagyobbodása, restriktív cardiomyopathia, következményes kontraktilitási diszfunkciók, szívelégtelenség. EKG-eltérések: pitvari és kamrai ritmus- és vezetési zavarok, ST-szegment- és T-hullám-eltérések (18, 19).

A haemochromatosis kezelése rendszeres vérlebocsátásból áll. Súlyos fokú szerv-, főként máj- és szívérintettség esetén a vassal kelátot képző desferroxamin adása is javasolt a vas szövetekből történő mobilizációja érdekében.

Az idejében megkezdett kezeléssel megállítható a betegség progressziója, és a szervi károsodások részben visszafordíthatók.

Irodalom

1. Kelly AL, Rhodes DA, Roland JM, Schofield P, Cox TM. Hereditary juvenile haemochromatosis: a genetically heterogenous life-threatening iron-storage disease. QJM 1998;91(9):607-8.
2. Camaschella C. Juvenile haemochromatosis. Baillieres Clin Gastroenterol 1998;12(2):227-35.
3. Gottschalk R, Seidl C, Loffler T, Seifried E, Helzer D, Kalwasser JP. HFE codon 63/282 (H63D/C282Y) dimorphism in German patients with genetic hemochromatosis. Tissue Antigens 1998;51(3):270-6.
4. Somerville MJ, Sprysak KA, Hicks M, Elyas BG, VicenWyhony L. An HFE intronic variant promotes misdiagnosis of hereditary hemochromatosis. Am J Hum Genet 1999;65(3):924.
5. Crawford DH, Legget BA, Powell LW. Haemochromatosis. Baillieres Clin Gastroenterol 1998;12(2):209-25.
6. Feder, JN, Gnirke A, Thomas W, et al. A novel MHC class I-like gene is mutated in patients with hereditary haemochromatosis. Nature Genetics 1996:13:399-408.
7. Mullighan CG, Bunce M, Fanning GC, Marshall SE, Welsh KI. A rapid method of haplotyping HFE mutations and linkage disequilibrium in Caucasoid population. GUT 1998;42(4):566-9.
8. Tordai A, Klein I, Andrikovics H, Kalmár L, Sarkadi B, Rajczy K, et al. High frequency of the haemochromatosis C282Y point mutation can argue against its Celtic origin (letter). J Med Genet 1998;35:878-9.
9. Kaltwasser JP, Gottschalk R, Seidl C. Severe juvenile haemochromatosis (JH) missing HFE gene variants: implications for a second gene locus leading to iron overload. Brit J Haematol 1998;102:1111-2.
10. Kaltwasser JP. Juvenile haemochromatosis. In: Barton JC, Edwards CQ (eds). Haemochromatosis. Cambridge University Press; In press.
11. Roetto A, Torato A, Cazzola M, Cicilano M, Bosio S, D' Ascola G, et al. Juvenile haemochromatosis locus maps to chromosome 1q. Am J Hum Genet 1999;64:1388-93.
12. Feder JN, Penny DM, Irrinki A, Lee VK, Lebron JA, Watson N, et al. The hemochromatosis gene product complexes with the transferrin receptor and lowers its affinity for ligand binding. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95(4):1472-7.
13. Britton RS, Ramm GA, Olynyk J, et al. Pathophysiology of iron toxicity. Adv Exp Med Biol 1994;356:239-53.
14. Nordenson I, Ritter B, Beckman A, et al. Idiopathic haemochromatosis and chromosomal damage. Hum Hered 1992;42:143-5.
15. Olynyk JK. Hereditary haemochromatosis: diagnosis and management in the gene era. Liver 1999;19:73-80.
16. Pedersen-Bjergaard U, Thorsteinsson B, Kirkegaard BC. Pituitary function in hemochromatosis. Ugeskr-Laeger 1996;158(13): 1818-22.
17. Hellerstein HK, Santiago-Stevenson D. Atrophy of the heart: A correlative study of eighty-five proved cases. Circulation 1959;1:93-126.
18. Cecchetti G, Binda A, Piperno A, Nador F, Fargion S, Fiorelli G. Cardiac alteration in 36 consecutive patients with idiopathic haemochromatosis. Polygraphic and echocardiographic evaluation. Eur Heart J 1991;12:224.
19. Olson LA, Baldus WP, Tajik AJ. Echocardiographic features in idiopathic  hemochromatosis. Am J Cardiol 1987;60:885-9.

Introduction - Juvenile haemochromatosis is a rare autosomally inherited disorder of iron metabolism causing severe iron overload in young adults. The organs mostly affected are liver, spleen, pancreas, heart and the skin similarly to the genetically also determined adult form.

Case report - Contrary to most juvenile haemochromatosis cases characterised by secondary hypogonadotropic hypogonadism, this patient presented with adrenocortical insufficiency. Involvement of the heart was present on diagnosis while liver showed normal architecture without increased iron content.

Genetic analysis revealed that the patient did not carry the C282Y mutation, while the H63D mutation was present in heterozygous form. With hormone supply and regular venasections the patient is free of complaints.

Conclusion - This case demonstrates that severe iron overload can occur early in adult life without the presence of HFE gene mutations suggesting a putative gene defect responsible for juvenile haemochromatosis.

Correspondence: Judit Várkonyi, MD: Semmelweis University School Faculty of General Medicine 3rd Department of Internal Medicine
H-1125 Budapest, Kútvölgyi út 4.

juvenile haemochromatosis, adrenocortical insufficiency, mutation analysis