DIABETOLÓGIA A KLINIKAI GYAKORLATBAN A normoglykaemia jelentősége a diabetes mellitus kezelésében 25 év nemzetközi és hazai tapasztalatai Stella Péter, Kerényi Zsuzsa, Turbucz Piroska, Tabák Gy. Ádám, Tamás Gyula

Érkezett: 1999. december 17.
Elfogadva: 2000. január 11.

Hosszú ideig a diabetes mellitus kezelésének elsődleges célja az anyagcsere-egyensúly akut felborulásának megelőzése volt. Az elmúlt 25 esztendő alatt e szemlélet lassan átalakult, s fő terápiás célunkká a mindennapi gyakorlatban a - jelenleg már világszerte elfogadott - normoglykaemiára törekvő kezelés vált. Ennek helyességét több klinikai tanulmány igazolta mindkét diabetestípusban. Munkacsoportunk 20 éve követi ezeket a terápiás elveket. Eredményeink alapján úgy tűnik, hogy e cél hosszú távú megvalósítása nemcsak a középtávú mutatók terén eredményez javulást, hanem a diabetesspecifikus végstádiumú szövődmények incidenciáját is csökkenteni fogja a jövőben.

normoglykaemia, 1-es típusú diabetes mellitus, 2-es típusú diabetes mellitus

Húsz esztendővel ezelőtt jelent meg az első magyar diabetesmonográfia Magyar Imre és Tamás Gyula szerkesztésében, amelyben a cukorbetegség kezelési céljáról a következőket olvashatjuk: Cukorbetegek kezelése során minden esetben arra törekszünk, hogy a beteg vércukorszintje a fiziológiás értékeket és ingadozásokat a legjobban megközelítse (1).

A normoglykaemiára törekvő kezelés definícióját ma sem lehet pontosabban megfogalmazni. A Semmelweis Orvostudományi Egyetem I. Belgyógyászati Klinikáján működő diabetes-munkacsoport tapasztalatai alapján, az utolsó negyedszázad során ezt az elvet vallotta a mindennapi gyakorlatban (2). Napjainkban a normoglykaemiára törekvő kezelés prioritása már nemcsak az empíriumon alapszik. Az elmúlt 15 esztendő során számos kisebb-nagyobb klinikoepidemiológiai tanulmány támasztotta alá az elv helyességét, és a jelen évezred végére elmondhatjuk, hogy mind az 1-es, mind a 2-es típusú diabetesben ez az a kezelési cél, amelyet a bizonyítékokon alapuló orvoslás elvei szerint is követnünk kell betegeink gondozása során.

Jelen közlemény célja, hogy az idáig vezető út mérföldköveinek (randomizált klinikai vizsgálatok 1-es és 2-es típusú diabetes mellitusban), valamint saját munkacsoportunk gyakorlati tapasztalatainak ismertetésével összefoglaljuk mindazon tényeket, amelyek alapján egyértelművé válik, miért tekintik ma már világszerte elfogadottnak és követendőnek a normoglykaemiára törekvő kezelést a cukorbetegség terápiájában.

Régóta sejtettük, hogy a diabetes patofiziológiai lényegét jelentő hyperglykaemia szerepelhet döntő faktorként a cukorbetegség késői micro- és macrovascularis szövődményeinek hátterében, ám a hipotézist alátámasztó bizonyítékok csak lassan gyűltek az évek folyamán. A jobb anyagcserehelyzet késői szövődményeket befolyásoló szerepének megismerésében úttörő szerepet játszottak francia munkacsoportok. A 70-es években Job és munkatársai kisszámú betegen (3), valamint Pirart több ezer beteg követése során igazolta a hosszú távon rossz anyagcserehelyzet és a diabetesspecifikus komplikációk kapcsolatát (4).
 

Diabetesszel szövődött terhesség mint első bizonyíték

A diabetesszel szövődött terhesség, mint modell, nem pusztán a szövődmények anyagcserehelyzettel való összefüggését, hanem a normoglykaemiára törekvő kezelés kedvező hatásának első egzakt bizonyítékát szolgáltatta. Ez volt az a kórállapot, amelyben viszonylag rövid távon, a vércukorszint erőteljes csökkentésével látványos eredményeket lehetett elérni a terhesség alatti hyperglykaemiából eredő magzati szövődmények kockázatának csökkentése, azok megelőzése terén. Az 1920-as évek közepe óta számos munkacsoport írta le az anyai átlagos vércukorszint és a magzati mortalitás közötti kapcsolatot (5). Az 1980-as évek elejére több külföldi, diabetesszel szövődött terhességgel foglalkozó munkacsoport beszámolt arról, hogy az anya hyperglykaemiájának terhesség alatti normoglykaemiára törekvő kezelésével a perinatalis mortalitás jelentősen csökkenthető (6-8). Ezt a megfigyelést munkacsoportunk is igazolta. Az általunk gondozott asszonyok adatait elemezve kimutattuk, hogy a fenti terápiás elvek gyakorlati alkalmazásával a perinatalis mortalitás az egészséges populációban tapasztalt szintre mérsékelhető, és nagymértékben csökkenthető a congenitalis malformációk száma is (9). Ezen utóbbit, mint ahogy azt Fuhrmann eredményei (10) és saját adataink (11) is bizonyítják, igazán a prekoncepcionális gondozással, a terhesség előtti megfelelő anyagcsere-vezetéssel lehet elérni. Ahhoz, hogy a terhesség során rövid távon alkalmazott kezelési elvek jótékony hatását nagyszámú 1-es és 2-es típusú diabeteses betegen is bizonyítani tudjuk, a normoglykaemiát hosszú távon kellett fenntartani és igazolni, de az ehhez szükséges eszközök egészen a 70-es évek közepéig nem álltak rendelkezésünkre.
 

A normoglykaemia fenntartása és ellenőrzése

Az 1970-es évek közepén jelentek meg azok a technikai eszközök, amelyeknek segítségével a normoglykaemiát nemcsak fenntartani, hanem elérését igazolni is lehetett. Ilyen eszköz volt például a mesterséges endokrin pancreas (Biostator), amellyel, igaz csak rövid távon, de tökéletes normoglykaemiát lehetett biztosítani. Ekkor szerezhettünk először tapasztalatot az inzulinpumpa-kezelés terén is. Ezek az eszközök azonban egyrészt nem a mindennapi betegellátás igényeit szolgálták (Biostator), hanem inkább laboratóriumi munkára voltak alkalmasak, másrészt használatuk (inzulinpumpa) nem terjedt el Magyarországon. A klinikai gyakorlat és a betegek számára az igazi áttörést a vércukor-önellenőrző műszerek széles körű hozzáférhetősége, a kényelmes adagolási módok (pen típusú adagolókészülékek) bevezetése és a jó minőségű inzulinok elterjedése jelentette. Ezek az eszközök alapvető jelentőségűek voltak a betegek motiválásában, együttműködési készségük javításában, így a 80-as évek második felétől lehetőségünk nyílt arra, hogy nagyszámú gondozott betegen alkalmazni kezdjük azt az elvet, amelyben már évek óta hittünk.
 

Az 1-es típusú diabetes és a normoglykaemia

Az 1-es típusú diabetesben 15, a Cochrane-adatbázisban is elemzésre elfogadott (12), randomizált klinikai tanulmány zajlott, amelyek közül itt csak a jelentősebbekre térünk ki. A kezdeti vizsgálatok - Kroc (13), Steno I, II (14-16), Stockholm (17) vizsgálatok -, amelyekben a jobb anyagcserehelyzet eléréséhez az addig napjában egyszer vagy kétszer adott inzulinkezelésről a folyamatos subcutan pumpakezelésre vagy a napi négyszeri inzulinadagolásra tértek át, a követés első évét elemezve csalódást hoztak, hiszen az egyik vizsgálati végpontként definiált szemfenéki eltérések terén progressziót észleltek. A vizsgálatok folytatása és az eredmények újraelemzése során azonban kiderült, hogy az átmeneti romlást követően a progresszió jelentősen lassult, és a vizsgálatok végén az intenzíven kezelt betegcsoport szemfenéki képe szignifikánsan jobb volt a konzervatívan kezeltekénél. A progresszió csökkenését a többi microvascularis szövődmény terén is ki lehetett mutatni. Érdemes megemlíteni, hogy a vizsgálatok közül a legátfogóbb tanulmánynak, a Stockholm vizsgálatnak a kedvező tapasztalatairól, már a Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) eredményeinek nyilvánosságra hozása előtt két évvel, 1991-ben beszámoltak.

Természetesen 1-es típusú cukorbetegségben a legjelentősebb és világszerte egyértelműen elfogadott bizonyítékokat a DCCT szolgáltatta. Átlagosan 6,5 évig követték nyomon azt az 1441 beteget, akiket szövődménystátusuk alapján, részben primer prevenciós, részben szekunder intervenciós csoportba soroltak, majd randomizálták őket a két alkalmazott kezelési módra [konvencionális inzulinkezelés vs. intenzifikált konzervatív inzulinkezelés (ICT)]. Az 1993-ban publikált eredmények alapján kijelenthetjük, hogy az intenzív inzulinkezeléssel elért közel normoglykaemiás anyagcserehelyzet a microvascularis szövődmények kialakulásának (primer prevenció), progressziójának (szekunder intervenció) kockázatát 50-75%-kal csökkentette a konvencionális terápia e téren elért hatásához képest (18). Bár a kockázatcsökkenés a macrovascularis szövődmények kialakulásának terén is jelentősnek tűnik (a macrovascularis események abszolút rizikója az intenzív terápiában részesülő csoportban 42%-kal csökkent), a különbség statisztikailag nem volt szignifikáns (p=0,082). Ennek oka vélhetően a fellépő macrovascularis események kis száma, amely egyrészt a DCCT-ben részt vevő betegek alacsony életkorából (a vizsgálatsorozat lezárásakor átlagosan 34 év volt) adódott, másrészt abból, hogy a vizsgálatba történő beválasztásnál eleve kizárták azokat a betegeket, akik az ismert cardiovascularis rizikófaktorokkal terheltek voltak (19). Természetesen a normoglykaemiát megközelítő anyagcserehelyzet elérésenek ára van, hiszen a vizsgálatsorozatokból az is kiderült, hogy a súlyos hypoglykaemiák kockázata jelentősen nőtt az intenzíven kezelt betegcsoportokban (például a DCCT esetében a rizikónövekedés 2-3-szoros volt).
 

A 2-es típusú diabetes és a normoglykaemia

Bár 2-es típusú cukorbetegségben a kialakuló szövődmények, funkcionális változások nagyfokú hasonlósága miatt joggal feltételezhetjük, hogy a komplikációk patomechanikai alapjául itt is a hyperglykaemia szolgál, a két diabetestípus jelentősen eltérő kórfolyamatából, a 2-es típusban már a manifesztálódáskor társuló egyéb betegségekből adódóan, a normoglykaemiára törekvő kezelés jótékony hatását a cukorbetegség ezen típusában is bizonyítani kellett. A hyperglykaemia és a szövődmények kapcsolatát igazoló epidemiológiai vizsgálatokból többet is találhatunk az irodalomban. Ezek közül talán a legnagyobb, a diabeteses retinopathia epidemiológiai vizsgálata volt, amelyet Klein és munkacsoportja, Wisconsin államban, az Egyesült Államokban végzett. A 10 éves követéses vizsgálatba 1-es és 2-es típusú cukorbetegségben szenvedőket vontak be. Az 1780, 2-es típusú diabeteses adatainak elemzése során bizonyítani tudták, hogy a hosszú távon jobb anyagcseréjű betegek esetében mind a micro-, mind a macrovascularis szövődmények kialakulásának kockázata jelentős mértékben csökkent (20, 21). Randomizált klinikai vizsgálatból ebben a diabetestípusban jóval kevesebbet találunk. A több mint 20 éve befejezett, ellentmondásokkal terhelt, ezért joggal kritizált és túlhaladott University Group Diabetes Program (UGDP) vizsgálaton kívül, két kisebb és egy nagyobb vizsgálat eredményeit olvashatjuk az irodalomban. Japánban, a Kumamoto vizsgálatban 110 beteget randomizáltak, a DCCT-ben alkalmazottakhoz hasonló módon, konvencionális, valamint intenzív inzulinterápiára, és követték őket hat éven keresztül. A vizsgálat lezárásakor az intenzíven kezelt betegcsoportban, a hosszú távon jobb anyagcserehelyzetnek köszönhetően (a vizsgálat végén a HbA1c az intenzíven kezelt csoportban 7,1%, míg a konzervatívan kezelt csoportban 9,4% volt) az összes microvascularis szövődmény előfordulási gyakorisága szignifikánsan kevesebb volt (22). Mivel a vizsgálatból kizárták a hypertoniában, hypercholesterinaemiában szenvedőket, valamint az elhízott betegeket (ezen kizárási kritériumok képezik tárgyát egyébként a vizsgálat legfőbb kritikáinak), macrovascularis események tekintetében a Kumamoto vizsgálat érdemi információt nem szolgáltatott. A nephropathia tekintetében hasonló eredményt hozott a 153 beteg bevonásával végzett VA Cooperative Study on Glycemic Control and Complications in Type 2 Diabetes elnevezesű amerikai vizsgálat. Ebben a tanulmányban az intenzív kezelés nem a napjában többször adott inzulinterápiát jelentette, hanem olyan, egyre agresszívabb, kombinált kezelési módot - természetesen az inzulint, valamint annak orális antidiabetikummal történő kombinálását is beleértve -, amelynek eredményeként hosszú távon jobb anyagcserehelyzetet lehetett elérni. Ennek hatására a kétéves követési időszak végén az intenzíven kezelt betegek körében a nephropathiának mind az incidenciája csökkent, mind a progressziója lassult a konzervatívan kezelt betegeknél tapasztalt változásokhoz képest (23). Ez a vizsgálat a viszonylag alacsony betegszám, valamint a rövid követési idő miatt nem szolgálhatott releváns adatokkal a retinopathia és a macrovascularis szövődmények tekintetében.

A DCCT-hez hasonló, nagyszabású, prospektív vizsgálat 2-es típusú cukorbetegségben az immár több mint egy éve publikált United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), amelynek során átlagosan 10 éven át követték a terápiás cél (tehát nem az annak elérésére szolgáló módszerek) tekintetében két kezelési csoportba (intenzív vs. konvencionális) sorolt 4209 beteget. Bár az átlagos anyagcserekontrollt tükröző, teljes vizsgálati időszakra vonatkozó glikált hemoglobin középértékének tekintetében a különbség nem tűnik túl jelentősnek (7,0% vs. 7,9%), az intenzíven kezelt csoport 0,9%-kal alacsonyabb HbA1c-értéke, az évek és a betegség progressziója során fokozatosan romló jellege ellenére az albuminuria rizikójának 33%-os, a retinopathia rizikójának 21%-os és a bármely diabetes eredetű végpont kialakulási esélyének 12%-os csökkenését eredményezte. Mindezen különbségek statisztikailag is szignifikánsak voltak, ami viszont a - csökkenő trend ellenére - nem mondható el a macrovascularis szövődményekről. A myocardialis infarktusnak az intenzíven kezelt betegek körében tapasztalható 16%-os kockázatcsökkenése nem érte el a statisztikailag is szignifikáns szintet (p=0,052) (24).
 

A normoglykaemiára törekvő kezelés ma Magyarországon
 

1. ábra. Inzulinkezelési formák (Diabétesz Gondozási Nemzeti Központ)  *átlag ± SD

2. ábra. Inzulinkezelési formák megoszlása a DiabCare Hungary adatbázisban szereplő betegek esetében

A fentiekben részletezett randomizált klinikai vizsgálatokból kiderült, hogy 1-es típusú cukorbetegségben a naponta többször (>=3 injekció/nap) adagolt inzulin hatékonyabb terápiás eszközt jelent a jobb anyagcserehelyzet eléréséhez, mint a napi egy vagy két alkalommal történő adagolás, s bár 2-es típusban a UKPDS részben adós maradt azon kérdés megválaszolásával, hogy a szélesebb terápiás eszköztárból mely kezelési módot részesítsük előnyben, az ebben a vizsgálatban is egyértelmű volt, hogy erőteljesebb kezelési stratégiával hosszabb távon is kedvezőbb anyagcsereviszonyokat biztosíthatunk. A gyakorlatban alkalmazott kezelési formákból tehát következtetést tudunk levonni, milyen gyakran alkalmazzuk azokat a rendszereket, amelyek a normoglykaemiára törekvő kezelésben hatékonyabbnak bizonyultak. 1993 óta, munkacsoportunk koordinálása mellett, hazánkban is működik a St. Vincent Deklaráció elvei alapján létrehozott DiabCare program, amelyet a diabetes mellitus gondozásának minőség-ellenőrzésére és -biztosítására alkottak meg a WHO/IDF támogatásával (25). E program adatbázisának elemzése során kiderült, hogy munkacsoportunkban az 1-es típusú diabeteses betegeink 94%-a, míg az általunk gondozott, inzulinnal kezelt, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedőknek is nagyobbik hányada (57%) részesül intenzív inzulinkezelésben (1. ábra). Ugyanezek az arányok országosan, 19 gondozócentrum 950 1-es típusú, valamint 1035, inzulinnal kezelt 2-es típusú diabeteses betege esetében a következők: az 1-es típusú diabetesben szenvedők 81,5%-a, míg a 2-es típusú diabeteses, inzulinkezelésben részesülőknek 36%-a kap naponta három vagy több alkalommal inzulint (2. ábra). A számok tükrében elmondhatjuk, hogy hazánkban, ahol az 1-es típusú diabetes mellitus kezelése az esetek döntő többségében gondozóközpontokban zajlik, a DCCT ajánlásait a gyakorlatban is széles körben alkalmazzuk. Annak eldöntésére, hogy vajon a centrumokban történő beteggondozás - amely megfigyelésünk szerint szorosan összefüggött az erőteljesebb kezelési formák alkalmazásával - jelent-e minőségbeli különbséget az anyagcserehelyzet, a késői szövődmények tekintetében a decentralizált gondozással (vagyis ezeknek a betegeknek az alapellátásba történő visszairányításával) összehasonlítva, a DiabCare adatbázisban szereplő 405, valamint a Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications Studyban részt vevő 416, 1-es típusú diabeteses beteg paramétereit elemeztük (26). Az Egyesült Államokban, ellentétben hazánkkal, az 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedők jelentős részét az alapellátás gondozza, így, tekintve, hogy a két betegpopuláció életkor és betegségtartam szerint nem különbözött szignifikánsan egymástól, a gondozás minőségét jelző mutatók terén tapasztalható különbségek az ellátás eltérő szintjéből, míg a késői szövődmények előfordulási gyakoriságában észlelt eltérések a minőségileg különböző anyagcserevezetésből (más terápiás rezsimek alkalmazása) adódnak. A gondozás minőségét jelző mutatók összevetéséből kiderült, hogy hazánkban a mindennapi gyakorlatban gyakrabban választjuk az intenzív inzulinkezelést (p<0,0001), és részben ez áll a magyar betegek esetében tapasztalt jobb anyagcserehelyzet hátterében is (p<0,0001). Nálunk a betegek a gondozócentrumokban többször részesülnek tervezett oktatásban (p<0,0001). Ez szintén hozzájárul a hosszú távon kedvezőbb anyagcseréhez, amely viszont egyértelműen meghatározza a microvascularis szövődmények előfordulási gyakoriságát. Ezek tekintetében szintén Magyarországon kedvezőbb a helyzet, hiszen mind a proliferatív retinopathia (p<0,001), mind a kóros albuminürítés (albuminexkréciós ráta >=30 mg/nap) (p<0,05) prevalenciája szignifikánsan alacsonyabb a hazánkban gondozott 1-es típusú diabeteses betegek esetében. Macrovascularis komplikációk, valamint a diabetesspecifikus szövődmények végállapotának tekintetében (vakság, végstádiumú veseelégtelenség) a jelen elemzés során nem tapasztaltunk lényeges különbséget a két betegpopuláció között. A tanulmányban szereplő magyar és amerikai betegek adatait összehasonlítottuk a JEVIN vizsgálatban (27) szereplő német betegek adataival, s bár ebben az esetben  az alapadatok hiányában nem tudtunk statisztikai elemzést végezni, a számok tükrében (1. táblázat) kiderül, hogy valóban nincs miért szégyenkeznünk, hiszen gondozásunk minősége nemcsak az amerikai, hanem a nyugat-európai cukorbeteg-ellátás minőségével is felveszi a versenyt.
 

1. táblázat. A minőségi mutatók nemzetközi összehasonlítása  * Schiel, et al. Diabetologia 1997;40:1350 (27)  ** a táblázatban található érték számítása: a vizsgált populáció átlagos HbA1c-értéke/a meghatározáshoz használt metodika normális tartományának felső értéke

Összegzés

Az 1993. és az 1998. év döntő volt egy évtizedeken át húzódó vita eldöntésében. A DCCT eredményeinek publikálása, majd öt esztendővel később a UKPDS következtetéseinek megjelenése után nem lehetnek alapvető nézetkülönbségek abban a tekintetben, hogy a diabetes mellitus mindkét típusában a normoglykaemiához legjobban közelítő vércukorértékek elérésére kell törekednünk a cukorbetegek gondozása során. Úgy tűnik, nincs küszöbérték a HbA_1c tekintetében, tehát minél alacsonyabb glikálthemoglobin-értéket tudunk betegeinknél elérni - természetesen a kockázat-haszon arány figyelembevétele mellett -, annál kisebb lesz a szövődmények kialakulásának kockázata. E cél megvalósításának, mai tudásunk szerint, 1-es típusú diabetes mellitus esetében leghatékonyabb eszköze az intenzív inzulinkezelés. A UKPDS nem adott választ arra, hogy 2-es típusú cukorbetegségben van-e az intenzifikált konzervatív inzulinkezeléshez hasonló ideális kezelési mód a jelenleg rendelkezésre állók között, azt azonban a két másik, kisebb vizsgálattal együtt megerősítette, hogy a napjában többször alkalmazott inzulinkezelésnek a 2-es típusú diabetes terápiájában is helye van. Normoglykaemiára törekvő kezelésünk jótékony hatása nemcsak a microvascularis szövődmények primer és szekunder prevenciójának terén, hanem, a diabetes típusától függetlenül, a betegek életminőségének javulása szempontjából is bizonyított (28, 29). Macrovascularis szövődmények tekintetében, bár epidemiológiai vizsgálatok erős összefüggést írtak le a hyperglykaemia mértéke és a cardiovascularis események között, nem állnak rendelkezésünkre egyértelmű bizonyítékok arra nézve, vajon a tartósan a normoglykaemiához közeli anyagcsereállapot szerepet játszik-e ezeknek a komplikációknak a megelőzésében, késleltetésében.

Hazai eredményeink elemzése során kiderült, hogy Magyarországon az intenzív inzulinkezelés gyakorlati alkalmazása 1-es típusú diabetesben csaknem teljes körű. Mint ahogy ezt már az EURODIAB IDDM vizsgálat magyar adatainak elemzése során kimutattuk (30), betegeink anyagcsere-állapota és státusa a microvascularis szövődmények szempontjából (középtávú mutatók) nemzetközi összehasonlításban is jónak mondható, gondozásunk minősége felveszi a versenyt a nyugat-európai cukorbeteg-ellátás színvonalával. Ezek az eredmények, különösen, ha figyelembe vesszük a magyar egészségügyben évek óta fennálló nehézségeket, reményt keltőek, és azt sugallják, hogy betegeinkkel szorosan együttműködve, a normoglykaemiára törekvő kezelést hosszú távon elfogadva és követve, a jövőben nemcsak a fent említett középtávú mutatók terén leszünk képesek hasonló eredményeket felmutatni, hanem betegeink körében a diabetes végstádiumú késői szövődményeinek incidenciája is csökkenni fog.

Irodalom

1. Magyar I, Tamás Gy (eds). Diabetes mellitus. Budapest: Medicina; 1979.
2. Tamás Gy, Baranyi É, Kerényi Zs. Diabetes mellitus és normoglykaemia: a Magyar-iskola korai törekvései. Magy Belorv Arch 1994;47:224-8.
3. Job D, Eschwege E, Guyot-Argenton C, Aubry JP, Tchobroutsky G. Effect of multiple daily insulin injections on the course of diabetic retinopathy. Diabetes 1976;25:463-9.
4. Pirart J. Diabetes mellitus and its degenerative complications: A prospective study of 4400 patients observed between 1947-1973. Diab Care 1978;1:168-88.
5. Hadden DR. Diabetes in pregnancy. Past, Present and Future. In: Dornhorst A, Hadden DR (eds). An international approach to diagnosis and management. Chichester: Wiley; 1996. p. 3-23.
6. Karlsson K, Kjellmer I. The outcome of diabetic pregnancies in relation to mothers blood sugar level. Am J Obstet Gynec 1972;112:213-20.
7. Molsted-Pedersen L. Pregnancy and diabetes. A survey. Acta Endocrinol 1980;94(Suppl238):13-9.
8. Jovanovic L, Druzin M, Peterson CM. Effect of euglycemia on the outcome of pregnancy in insulin-dependent diabetic women as compared with normal control subjects. Am J Med 1981;71:921-7.
9. Tamás Gy, Baranyi É, Kerényi Zs, Békeffy M, Bibok Gy, Csákány MGy, Turbucz P. Cukorbeteg terhesek belgyógyászati gondozásának és kezelésének elvei: 20 év tapasztalatai. Magy Nőorv Lapja 1996;59:441-5.
10. Fuhrmann K, Reiher H, Semmler K, Fischer F, Fischer M, Glockner E. Prevention of congenital malformations in infants of insulin-dependent diabetic mothers. Diab Care 1983;6:219-23.
11. Baranyi É, Tamás Gy, Csákány MGy, Anda L, Kerényi Zs, Békeffy M. Insulindependens diabetikák prekoncepcionális gondozásának tapasztalatai. Magy Belorv Arch 1993; 5:285-8.
12. Egger M, Stettler C, Davey Smith G, Diem P. Effects of intensified insulin treatment in insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM). Protocol. The Cochrane Database of Systematic Reviews 1999;3.
13. Kroc Collaborative Study Group. Diabetic retinopathy after two years of intensified insulin treatment. JAMA 1988;250:37-41.
14. Lauritzen T, Frost-Larsen K, Larsen HW, Deckert T and The Steno Study Group. Effect of one year of near normal blood glucose levels on retinopathy in insulin-dependent diabetics. Lancet 1983;1:200-4.
15. Feldt Rasmussen B, Mathiesen ER, Deckert T. Effect of two years of strict metabolic control on progression of incipient nephropathy in insulin dependent diabetes. Lancet 1986;11:1300-4.
16. Lauritzen T, Frost-Larsen K, Larsen HW, Deckert T and The Steno Study Group. Two-year experience with continuous subcutaneous insulin infusion in relation to retinopathy and neuropathy. Diabetes 1985;34:74-9.
17. Reichard P, Berglund B, Britz A, Cars I, Nilsson BY, Rosenqvist U. Intensified conventional insulin treatment retards the microvascular complications of insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM): the Stockholm Diabetes Intervention Study (SDIS) after 5 years. J Intern Med 1991;230:101-3.
18. DCCT Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Eng J Med 1993;329:977-86.
19. DCCT Research Group. Effect of intensive diabetes management on macrovascular events and risk factors in the Diabetes Control and Complications Trial. Am J Card 1995;75:894-3.
20. Klein R, Klein BE, Moss SE. Relation of glycemic control to diabetic microvascular complications in diabetes mellitus. Ann Intern Med 1996;124:90-6.
21. Moss SE, Klein R, Klein BE, Meuer SM. The association of glycemia and cause-specific mortality in a diabetic population. Arch Intern Med 1994;154:2473-9.
22. Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E, et al. Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus: a randomized prospective 6-year study. Diabetes Res Clin Pract 1995;28:103-17.
23. Colwell JA. The feasibility of intensive insulin management in non-insulin-dependent diabetes mellitus: implications of the Veterans Affairs Cooperative Study on Glycemic Control and Complications in NIDDM. Ann Intern Med 1996;124(Suppl 1S-II):131-5.
24. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837-53.
25. Tamás Gy, Tabák GyÁ, Kerényi Zs és a DiabCare Hungary munkacsoport. A diabetes mellitus egységes európai minőségellenőrzése: a DiabCare program országos alkalmazása. Magy Belorv Arch 1997;50: 615-21.
26. Tabák ÁGy, Tamás Gy, Zgibor J, Wilson R, Kerényi Zs, Orchard TJ. Targets and reality: A comparison of health care indicators between EDC and DiabCare studies. Diabetes 1999;48(Suppl1):A40.
27. Schiel R, Muller UA, Sprott H, Schmelzer A, Mertes B, Hunger-Dathe, et al. The JEVIN trial: A population-based survey on the quality of diabetes care in Germany: 1994/95 compared to 1989/90. Diabetologia 1997;40:1350-7.
28. Yki JH, Kauppila M, Kujansuu E, et al. Comparison of insulin regimens in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Eng J Med 1992;327:1426-33.
29. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. Influence of intensive diabetes treatment on quality-of-life outcomes in the Diabetes Control and Complications Trial. Diab Care 1996;19:195-203.
30. Tamás Gy, Kerényi Zs, Abdulla MA, Tóth J, Kempler P, Karádi I, et al. Az EURODIAB IDDM Szövődmény Vizsgálat: 1. A vizsgálat célja, leírása, módszerei és a diabetesspecifikus szövődmények gyakorisága Magyarországon. Magy Belorv Arch 1993;46:255-60.

For many years the primary therapeutic aim in diabetes mellitus was to avoid acut complications. This view has slowly changed during the past 25 years, and trying to achieve normoglycaemia has become the main target of diabetes therapy accepted worlwide and supported by results of several prospective clinical trials in both types of diabetes. Our team has been following this principle for the past 20 years. According to our results it seems that throughout the long-term implementation of these methods, not only the intermediate outcome improves, but also less diabetes related endpoints will be experienced in the future, such as blindness or end-stage renal failure.

Correspondence: dr. Stella Péter: Szent Imre Hospital, 4th Dept. of Internal Medicine, Dept. of Diabetes;
H-1115 Budapest, Tétényi út 12-16., stelp@hotmail.com

normoglycaemia, type 1 diabetes mellitus, type 2 diabetes mellitus