SZERKESZTŐSÉGI KÖZLEMÉNYEK
Antifoszfolipid szindróma
Újabb ismeretek és diagnosztikai kritériumok
Gergely Péter
  
 
 

dr. Gergely Péter, Semmelweis Egyetem Budapest, Központi Immunológiai Laboratórium,
1085 Budapest, Mária u. 41.
 
LAM 2000;10 (1): 4-6.

A közlemény egy sorozat első írásaként, a szerkesztőség felkérésére készült abból az alkalomból, hogy folyóiratunk 10. évfolyamához érkezett.

Neves szerzőink segítségével visszatekintünk az elmúlt évtizedre, számba véve az orvoslás terén elért haladást.

Habár a kardiolipinnel (vagyis foszfolipidekkel) reagáló autoantitestek régóta ismertek, és ugyancsak régóta ismerjük a lupus antikoagulánsok véralvadásra gyakorolt hatását (1, 2), mégis hosszú évtizedeknek kellett eltelniük ahhoz, hogy a thromboemboliás jelenségek és az antikoagulánsok, illetve autoantitestek közötti összefüggést felismerjük. Harris és munkatársai (3) elsőként fejlesztettek ki olyan érzékeny laboratóriumi módszert, amely alkalmas volt ezeknek a kardiolipinnel reagáló (más néven: antikardiolipin) autoantitesteknek a mérésére. Ezen - 1983-ban megjelent - közlemény óta beszélünk antifoszfolipid szindrómáról. Minthogy Graham Hughesnek oroszlánrésze volt a betegség kóroktanának és klinikumának leírásában, ma többen Hughes-szindrómának is nevezik a tünetegyüttest (4). Ez persze nem teljesen igazságos, hiszen munkatársait, jelesen Nigel Harris és Azzudin Gharavi doktorokat e tekintetben legalább annyi érdem illeti meg.

1993-ban - tíz évvel az antifoszfolipid szindróma (APS) első leírása után - e lap hasábjain bemutattam a betegség legfontosabb ismérveit (5). Az azóta eltelt idő alatt a betegség patogenezisének számos új aspektusát ismertük meg, és megszületett az első diagnosztikai kritériumrendszer is. Mindez indokolttá teszi, hogy az antifoszfolipid szindróma jelenlegi helyzetét áttekintsük.

A  szindróma nem különösebben ritka, ahhoz azonban, hogy idejében felismerjék, minden gyakorló orvosnak legalábbis gondolnia kell rá. Leggyakrabban belgyógyászok, ideggyógyászok, szülészek, reumatológusok, kardiológusok, angiológusok (de nemcsak ők) találkoznak e kórképben szenvedő betegekkel. A szindróma a szisztémás autoimmun betegségek körébe tartozik. Lényege a foszfolipidekkel (pontosabban foszfolipid-glikoprotein komplexekkel) reagáló autoantitestek termelődése, ami (ismétlődő) vénás vagy artériás thrombosisokkal, ismétlődő abortuszokkal, illetve gyakran thrombocytopeniával jár. A betegség lehet szekunder vagy primer. A szekunder forma leggyakrabban szisztémás lupus erythematosusban fordul elő.

A klinikum ma már részleteiben is eléggé jól ismert, olyannyira, hogy az ebben a témában tartott nyolcadik nemzetközi szimpóziumon (Eight International Symposium on Antiphospholipid Antibodies, Sapporo, 1998) konszenzus született a betegség osztályozásának (diagnózisának) előzetes kritériumairól (6) (1. táblázat).
 

1. táblázat. Az antifoszfolipid szindróma klasszifikációjának előzetes kritériumai (6) 

Klinikai kritériumok 

1. Vascularis thrombosis:  
Artériás, vénás vagy kisérthrombosis egy vagy több alkalommal bármely szervben vagy szövetben. A thrombosis tényét - a felületes vénás thrombosist kivéve - képalkotó eljárás, Doppler-vizsgálat vagy szövettani vizsgálat támasztja alá. Szövettani vizsgálattal kimutatható, hogy a thrombosist az érfal jelentősebb gyulladása nem kíséri. 

2. Terhességi morbiditás: 
 a. Az ultrahanggal vagy a fetus közvetlen vizsgálatával bizonyítottan morfológiailag normális fetus egy vagy több alkalommal bekövetkező halála a gestatio 10. hetében vagy később;  
vagy: 
 b. súlyos praeeclampsia, eclampsia vagy súlyos placentaelégtelenség miatt bekövetkező koraszülés morfológiailag ép újszülöttel a gestatio 34. hete előtt egy vagy több alkalommal;  
vagy: 
 c. megmagyarázhatatlan spontán vetélés a 10. gestatiós hét előtt három vagy több alkalommal - ha az anyai anatómiai, hormonális, illetve mindkét szülő részéről a kromoszomális eredetű okok kizárhatók. 

Laboratóriumi kritériumok 

1. IgG és/vagy IgM antikardiolipin-antitest jelenléte a vérben közepes vagy magas titerben legalább két alkalommal - egymástól legalább hathétnyi különbséggel -, olyan standard enzim-immunoesszével mérve, amely béta2-glikoprotein I-dependens antikardiolipin-antitestek kimutatására alkalmas (7, 8). 

2. Lupus antikoaguláns jelenléte a plazmában legalább két alkalommal - egymástól legalább hathétnyi különbséggel -, a jelenlegi standard eljárás (9) szerint mérve, az alábbiak szerint: 
 a. Screening teszttel (például aktivált tromboplasztinidővel, kaolin alvadási idővel, DRVV-idővel, hígitottprotrombin-idővel, Textarin-idővel) igazolt, meghosszabbodott foszfolipiddependens alvadási idő. 
 b. A meghosszabbodott alvadási idő nem korrigálható thrombocytaszegény normálplazmával. 
 c. A meghosszabbodott alvadási idő rövidíthető vagy korrigálható fölöslegben adott foszfolipiddel. 
 d. Egyéb coagulopathia (például VIII. faktor-inhibitor stb.) kizárása. 

A definitív antifoszfolipid szindróma diagnózis megállapításához legalább egy klinikai és legalább egy laboratóriumi kritérium jelenléte szükséges. 
A fenti meghatározások és szűkítések elegendőek a diagnózis megállapításához. Elsősorban populációs vizsgálatokban az egyéb thrombosis-rizikófaktorok figyelembevétele szükséges, és ezek alapján a populáció stratifikációja javasolt. Hasonló stratifikáció javasolt a terhességi morbiditás vizsgálata esetén a három felsorolt forma alapján. A kétszeri pozitív laboratóriumi teszt a klinikai konzekvenciák nélküli átmeneti pozitivitás kizárásához szükséges.
 

Bár a táblázat a leglényegesebb klinikai elemeket - kivált a szülészeti problémákat - magában foglalja, a diverz klinikai kép rövid áttekintése indokolt.

A betegség leggyakoribb - és legkönnyebben észrevehető - tünete a thrombosis. A vénás thrombosis leggyakrabban az alsó végtagon jelentkezik, többnyire ismétlődik, és nem ritka a pulmonalis embolisatio. Az antifoszfolipid szindrómában megfigyelhető pulmonalis hypertonia oka az ismétlődő microembolisatióban vagy az intrapulmonalis microthrombusok képződésében keresendő. Más thrombophiliákkal ellentétben nagyon gyakori az arteriás thrombosis, és ez komoly szervkárosodásokat eredményezhet. Így a központi idegrendszerben stroke, tranzitorikus cerebralis ischaemia (TIA), illetve az elzáródott területektől függően dementia, pszichés zavarok, illetve sclerosis multiplexhez hasonlatos tünetek alakulhatnak ki, de leírtak migrént és choreát is. Bármely szervben kialakulhat thrombosis, amely például a májban Budd-Chiari-szindrómát, a szemben amaurosis fugaxot vagy maradandó látásromlást, a csontokban pedig (asepticus) necrosist okoz, a betegség (akár egyetlen) tüneteként. Különösen szisztémás lupus erythematosusban gyakori a myelitis transversa és livedo reticularis, illetve a haemolyticus anaemia, mint az antifoszfolipid szindróma részjelensége. A thrombocytopenia, bár gyakori, ritkán súlyos, és sok esetben hiányzik, ezért a kritériumrendszerbe nem is került bele. Az antifoszfolipid szindróma egyik legállandóbb szövődménye az ismételt vetélés, amely leggyakoribb a terhesség második vagy harmadik trimeszterében. Az intrauterin retardatio, a praeeclampsia és a koraszülés szintén gyakori jelenség. Az összes ismétlődő vetélés vonatkozásában az antifoszfolipid szindróma előfordulásáról pontos adatunk még nincs, azt 5-15% közöttinek becsülik (10).

A betegség patomechanizmusáról alkotott képünk jelentősen módosult. Korábban az volt az elképzelés, hogy az antitestek a negatív töltésű foszfolipidek, például a tromboplasztin ellen irányulnak. Az antigének azonban sokkal összetettebbek, és az antitestek fő támadáspontja nem is elsősorban a foszfolipid, hanem a foszfolipidekkel komplexet képező glikoprotein, jelesen a béta2-glikoprotein I-nek (béta2-GPI) nevezett antikoaguláns hatású fehérje, illetve a protrombin. Az elsősorban vírusfertőzésekben átmenetileg képződő, de nem patogén antifoszfolipid- (antikardiolipin-) antitestek nem reagálnak ezekkel a glikoproteinekkel, míg az antifoszfolipid szindrómában akár enzim-immunoesszével kimutatható IgG vagy IgM osztályba tartozó antikardiolipin-antitestek (ACA), illetve a lupus antikoaguláns (LA) teszttel kimutatható antitestek valójában a foszfolipid-glikoprotein komplexekkel reagálnak. Kivált szisztémás lupus erythematosusban vannak adatok arra vonatkozóan, hogy a béta2-GPI elleni antitestek mennyisége jobban korrelál a thromboemboliás komplikációkkal, mint az antikardiolipin antitesteké. A béta2-GPI elleni antitestek meghatározása azonban - vélhetően a standardizációs problémák, illetve a nem elegendő klinikai adat miatt - egyelőre még nem szerepel a kritériumrendszerben.

Az antifoszfolipid szindróma kezelésében elsősorban a prevención van a hangsúly. Ma még nincs konszenzus abban a tekintetben, hogy minden esetben szükség van-e antikoaguláns kezelésre, vagy elegendő a szalicilátkezelés is (11, 12). További probléma a kumarinkezelés (Syncumar) ellenőrzésének kérdése is. Antifoszfolipid szindrómában ugyanis a mért protrombinidő nem kellően megbízható, ezért sokan az óvatos (2-3-szoros INR között tartott protrombinidővel történő) kezelést javasolják. Hughes munkacsoportja mindenesetre az intenzív és tartós orális antikoaguláns kezelés mellett tette le a voksát (13). A thrombocytopenia eleve problematikussá teszi a tartós antikoaguláns kezelést, a vérzés nagyobb kockázata miatt. A kortikoszteroidok mellett a splenectomián át szinte mindenféle immunmoduláns kezelést kipróbáltak a thrombocytaszám javítása céljából, egyértelmű ajánlás nem adható. Szintén vitatott, kell-e profilaktikus antikoaguláns kezelést adni, kifejezett/erős ACA-, illetve LA-pozitivitás esetén, ha az anamnézisben nem volt thrombosis (ilyet gyakorta észlelhetünk szisztémás lupus erythematosusban). Hughes munkacsoportja - mások azonban nem - kis dózisú szalicilátprofilaxist lát indokoltnak ilyen esetben.

Szintén vitatott az antifoszfolipid szindrómában szenvedő terhes nők kezelése. Mind a heparin-, mind a szalicilátkezelés több mint egy évtizedes múltra tekinthet vissza (14, 15). Rai és munkatársai kontrollált klinikai vizsgálatban (16) kimutatták, hogy a heparinnal kombinált szalicilátkezelés hatékonyabb, mint az egyedüli szalicilátkezelés. Ugyanakkor a heparin okozta osteopenia további kockázatot jelent a terheseknek. Az utóbbi időben elsősorban kis molekulatömegű heparint adnak antifoszfolipid szindrómában, ezzel jelentősen csökkentve a heparin okozta thrombocytopenia veszélyét, de nincs adat arra vonatkozóan, vajon az osteopenia kockázata csökken-e. A terhesség alatt adott kortikoszteroidnak biztosan nincsen létjogosultsága, kivéve, ha egyéb indikáció (például szisztémás lupus erythematosus) miatt kényszerülünk rá.

Láthatjuk, hogy komoly előrelépés történt a diagnózis egységesítésében, de számos nyitott kérdés vár még válaszra. Hughes 1998-ban az alábbiakban foglalta össze az első leírás óta eltelt 15 év után is megoldásra váró problémákat (17):

Irodalom
  1. Conley CL, Hartmann RC. Haemorrhagic disorder caused by circulating anticoagulant in patients with disseminated lupus erythematosus. J Clin Invest 1952;31:621-2.
  2. Feinstein DI, Rapaport SI. Acquired inhibitors of blood coagulation. Prog Hemostasis Thromb 1972;1:75-95.
  3. Harris EN, Gharavi AE, Boey FJ, Patel BM, Mackworth-Young CG, Loizou S, et al. Anticardiolipin antibodies: detection by radioimmunoassay and association with thrombosis in systemic lupus erythematosus. Lancet 1983;2:1211-4.
  4. Wilson WA, Gharavi AE. Hughes syndrome: perspectives on thrombosis and antiphospholipid antibody. Am J Med 1996;101:574-5.
  5. Gergely P. Antifoszfolipid szindróma. LAM 1993;3:104-9.
  6. Wilson AW, Gharavi AE, Koike T, et al. International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome. Report of an International Workshop. Arthritis Rheum 1999;42:1309-11.
  7. Harris EN. The Second International Anticardiolipin Standardization Workshop/The Kingston Antiphospholipid Antibody Study (KAPS) group. Am J Pathol 1990;94:476-84.
  8. Harris EN, Pierangeli SS, Gharavi AE. Diagnosis of antiphospholipid antibody syndrome: a proposal for use of laboratory tests. Lupus 1998;7 (Suppl 2):S144-8.
  9. Brandt JT, Triplett DA, Alving B, et al. Criteria for the diagnosis of lupus anticoagulants: an update. Thromb Haemost 1995;74:1185-90.
  10. Stephenson MD. Frequency of factors associated with habitual abortion in 197 couples. Fertil Steril 1996;66:24-9.
  11. Ginsberg JS, Wells PS, Brill-Edwards P, et al. Antiphospholipid antibodies and venous thromboembolism. Blood 1995;86:3685-91.
  12. Moll S, Ortel T. Monitoring warfarin therapy in patients with lupus anticoagulants. Ann Int Med 1997;127:177-85.
  13. Khamasta MA, Cuadrado MJ, Mujic F, et al. The management of thrombosis in the antiphospholipid syndrome. N Engl J Med 1995;332:303-8.
  14. Elder MD, deSwiet M, Robertson A, et al. Low-dose aspirin in pregnancy. Lancet 1988;1:410.
  15. Rosove MH, Tabsu K, Howard P, et al. Heparin therapy for prevention of fetal wastage in women with anticardiolipin antibodies and lupus anticoagulants. Blood 1987;70(Suppl):379.
  16. Rai R, Cohen H, Dave M, et al. Randomised controlled trial of aspirin and aspirin plus heparin in pregnant women with recurrent miscarriage associated with phospholipid antibodies (or antiphospholipid antibodies). BMJ 1997;314:253-7.
  17. Hughes GRV. The antiphospholipid syndrome in 1998: established facts and open questions. Rheumatol Eur 1998;27(Suppl2):11.