Magy Immunol/Hun Immunol 2004;3(4):29-34.

ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK

A Felty-szindróma immunológiája

dr. Bálint Géza (levelező szerző), dr. Bálint Péter
Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet,
1023 Budapest, Frankel Leó u. 25–29.
Telefon: (1) 438-8300, fax: (1) 438-8324, e-mail: balintg@mail.datanet.hu

ÖSSZEFOGLALÁS

A Felty-szindróma szuperreumatoid betegségnek fogható fel, amely immungenetikailag sokkal egységesebb kórkép, mint a rheumatoid arthritis. A HLA-DRB1*0401 antigén az esetek 83%-ában megtalálható. Általában a rheumatoid arthritis hosszabb lefolyása során jelentkezik, a szakirodalmi adatok szerint az esetek 1%-ában. Ha a rheumatoid arthritisben szenvedő betegnek tartós, más okkal nem magyarázható neutropeniája van, Felty-szindróma diagnosztizálható akkor is, ha splenomegalia nem mutatható ki. Ha a betegnek nincs, vagy nem volt korábban egyéb okkal magyarázható neutropeniája, nem tarthatjuk Felty-szindrómának akkor sem, ha van splenomegaliája. A Felty-szindrómás beteg arthritise inaktív is lehet, de neutropeniájára és a fokozott fertőzés veszélyére való tekintettel kontrolláljuk, s szükség esetén kezeljük. Immunológiailag a szindrómát 95–100%-os reumatoidfaktor-, 50–100%-os ANA- és 63–83%-os antihiszton-pozitivitás jellemzi. DNS elleni dupla szálú antitestek ritkán, de szimpla szálúak gyakran mutathatók ki. Anti-Sm és érdekes módon anti-Ro és anti-La antitestek egyáltalán nem jelentkeznek, bár Sjögren-szindróma igen gyakran csatlakozik a betegséghez. Az immunglobulinszintek magasabbak, a komplementszintek alacsonyabbak, mint rheumatoid arthritisben. Nem specifikus antineutrophil anticitoplazmatikus antitestek az esetek nagy százalékában találhatóak. A neutropenia létrejöttében az IgG neutrophilkötő kapacitása, valamint a mononukleáris sejteknek a csontvelő granulocytakolóniái növekedésére kifejtett gátló hatása tehető felelőssé.
A Felty-szindrómás betegek 30–40%-ánál a nagy granularis lymphocyták (LGL) expanziója figyelhető meg. LGL-szindróma nem ritkán csatlakozik rheumatoid arthritishez, de a neutrophil sejtek normális vagy emelkedett számával jár, bár olykor splenomegalia is előfordul. Ezen eseteket pszeudo-Felty-szindrómának is nevezik.
A neutropeniás, rekurrens infekciókban szenvedő Felty-szindrómás beteg akkor is kezelendő, ha polyarthritise inaktív. Az első választás a methotrexatkezelés, ennek eredménytelensége esetén adhatunk más bázisterápiás szert vagy kolóniastimuláló faktort. Más biológiai szerekkel nincs tapasztalat. Terápiarezisztens esetekben indokolt a splenectomia. A nem szteroid gyulladáscsökkentőket helyesebb kerülnünk.

Felty-szindróma, rheumatoid arthritis, nagy granularis lymphocyta szindróma, leukopenia, splenomegalia, infekció

Érkezett: 2004. július 28. Elfogadva: 2004. október 30.

 

Az arthritis-neutropenia-splenomegalia triászát Felty írta le 1924-ben, és ez a szindróma azóta az ő nevét viseli1. A Felty-szindróma általában a rheumatoid arthritis 10–20 éves fennállása után jelentkezik2, 3, de leírták társulását juvenilis rheumatoid arthritishez, valamint palindrom reumatizmushoz is4, 5.

Ma több szerző nem tartja a betegség diagnózisának felállításához a splenomegalia meglétét szükségesnek; elegendő, ha rheumatoid arthritis esetén gyógyszerhatással vagy egyéb okkal nem magyarázható tartós neutropenia áll fenn6, 7. A betegség a rheumatoid arthritisben szenvedők kevesebb mint 1%-ánál alakul ki8. Lehetséges, hogy a rheumatoid arthritis korai agresszív kezelése a Felty-szindróma előfordulásának gyakoriságát jelentősen csökkenti, de erre epidemiológiai adat nincs. Kétségtelen azonban, hogy a rheumatoid vasculitis és a Felty-szindróma kezelésére kórházba utaltak száma az utóbbi 20 évben szignifikánsan csökkent9.

 

Klinikai jellemzők

A Felty-szindrómában lényegesen gyakoribb a rheumatoid (95–100%) és az antinukleáris faktor (47–70%) előfordulása2, 8, 10, gyakrabban észlelhető reumás csomó (60–70%), igen destruktív az ízületi elváltozás2, 3 és extraarticularis tünetek (vasculitis, hepatopathia, Sjögren-szindróma, fogyás, tüdőfibrosis stb.) szinte mindig kísérik8.

Mivel a rheumatoid arthritisre jellemző genetikai marker, a HLA-Dr4 is csaknem 100%-ban fordul elő Felty-szindrómában, ezt a kórformát joggal szuperreumatoid betegségnek tartják10.

Érdekes módon – bár az ízületek destrukciója nagyfokú – a gyulladásos aktivitás sokszor enyhe vagy egyáltalán nem tapasztalhtó11, 12. Ez azt bizonyítja, hogy rheumatoid arthritisben az ízület gyulladásos aktivitása és destrukciója különböző mechanizmusokkal jön létre. Coakley és munkatársai feltételezték, hogy az interleukin (IL) -10 jelenléte – amelyet citokingátló faktornak írtak le – játszhat szerepet abban, hogy az ízületi gyulladás aktivitása csökken, azonban nem találtak összefüggést a Felty-szindróma és az IL-10 promoter polimorfizmusa között13.

A Felty-szindróma kétségtelenül legmarkánsabb jellemzője a más okkal nem magyarázható leukopenia és ezen belül a neutropenia3, 14. Ez úgy definiálható, hogy a fehérvérsejtszám 3000-nél, a neutrophilszám 2000-nél kisebb3, 14. A neutropenia következménye a fertőzések gyakori előfordulása3, 15, s emiatt a nagy halálozási ráta3, amelyet egyesek a rheumatoid arthritis okozta halálozás 20-szorosára teszik8, bár mások szerint nem nagyobb, mint a súlyos, több belső szervi szövődménnyel járó rheumatoid arthritis halálozási aránya16. Akárhogy is van, ez fel kell hívja figyelmünket arra, hogy a neutropeniás rheumatoid arthritisben szenvedő betegeket különös gonddal kövessük és kezeljük.

Az infekció elsősorban a bőrt, a nyálkahártyákat, a légutakat, a tüdőt betegítik meg, és gyakran előforduló közönséges baktériumtörzsek, elsősorban staphylococcusok, streptococcusok, Haemophylus influenzae és pseudomonas-törzsek okozzák3. A Felty-szindrómában észlelhető anaemia nem különbözik a rheumatoid arthritisben észlelhető krónikus anaemiá-tól, bár haemolyticus anaemiát is észleltek2, és thrombocytopenia is előfordul2, 3. A vasraktárak üresek, a teljes vaslekötő kapacitás kicsi2, 10. A malignus betegségek, a rák, a leukaemiák, de elsősorban a malignus lymphomák előfordulása is sokkal gyakoribb Felty-szindrómában, mint átlagos rheumatoid arthritisben. A malignus lymphomák előfordulását magyarázza gyakori szövődése Sjögren-szindrómával17.

Az elmúlt 20 évben írták le, hogy nagy granularis lymphocyták (LGL) expanziója észlelhető rheumatoid arthritis egyes eseteiben18, 19, valamint Felty-szindrómás betegek 30%-ánál18, 20. A nagy granularis lymphocyták 10–20 µm átmérőjűek, plazmájuk halványkék, azurofil granulátumokkal, magjuk excentrikusan helyezkedik el. A keringő mononukleáris sejtek 50%-át adják. Lehetnek CD3-NK sejtek vagy CD3+ citosztatikus sejtek21, 22. A nagy granularis lymphocyták homogén expanziója viszonylag kis malignitású, krónikus T-sejtes lymphocytosis, amelyet krónikus T-g lymphoproliferativ betegségnek is neveznek.

A nagy granularis lymphocyta szindróma (large granular lymphocytoses vagy LGL-szindróma) klonális formája szinte mindig T-LGL-szindróma és a TCR klonális újrarendeződésével jár23. A szindróma lehet reaktív eredetű is: okozhatják krónikus vírusinfekciók, így CMV- vagy HIV-fertőzés, de érdekes módon csontvelő-transzplantáció is24–27.

A T-LGL-szindróma fő tünetei általános tünetek, így fogyás, fáradékonyság, láz, éjjeli izzadás23, valamint neutropeniával jár, de leukopeniával nem, hisz relatív lymphocytosis van. Az infekciók aránya kisebb, mint várható lenne23. Splenomegalia, lymphadenopathia, szájfekélyek, mononeuritis multiplex kísérheti. A T-LGL-szindróma 20–30%-ban társul rheumatoid arthritishez19, míg rheumatoid arthritisben szenvedők 0,6%-ában mutatható ki T-LGL-expanzió15. Ezek az esetek hasonlítanak a Felty-szindrómához, ezért egyesek pszeudo-Felty-szindrómának is nevezik28. Bonyolítja a helyzetet, hogy Felty-szindrómás betegek 30%-ánál mutattak ki T-LGL-expanziót29. Nincs arra adatunk, hogy a Felty-szindrómának ez a formája mennyiben különbözik T-LGL-expanzióval nem járó Felty-szindrómától.

A splenomegalia egyik tagja a Felty leírta triásznak. A lép nagysága változó. Hatalmas, a bal oldali hasfelet kitöltő is lehet, és ruptura veszélyével fenyegethet. Máskor, főleg kövér egyének esetében nehezen tapintható, s ezért ultrahang-, izotóp- vagy CT-vizsgálat szükséges kiderítéséhez. Újabban úgy tartják, hogy a Felty-szindróma diagnózisának felállításához a rheumatoid arthritis megléte és az egyébként mással nem magyarázható neutropenia is elegendő. Lépnagyobbodás rheumatoid arthritisben neutropenia nélkül is észlelhető, az ilyen betegség azonban nem különbözik az átlagos rheumatoid arthritistől15.

Az enyhe hepatopathia gyakori. Magasabb alkalikus foszfatáz- vagy transzaminázszint az esetek 25%-ában fordul elő. Szövettanilag a nodularis, regeneratív hyperplasiának leírt májelváltozás ritka30.

Campion és munkatársai 32 betegük 91%-ánál a splenomegalia mellett legalább még egy extraarticularis elváltozást találtak. Reumatoid csomó 76%-ban, Sjögren-szindróma 56%-ban, lymphadenopathia 34%-ban fordul elő3. Gyakori a fogyás, a pyrexia, a vasculitis, a lábfekély, a hiperpigmentáció, a pulmonalis fibrosis és a pleuritis is31.

 

Immunológiai jellemzők

Reumatoid faktor az esetek 95–100%-ában mutatható ki, általában magas titerben. IgG és IgA reumatoid faktor is gyakran mutatható ki2, 3, 10, 11, 32. Az ANF-pozitivitás 50–100%-ban fordul elő3, 8. A rheumatoid arthritisben tapasztalttól különbözik, hogy antihiszton ellenanyagok 63–83%-ban fordulnak elő33. A szisztémás lupus erythematosusban (SLE) kimutatható antihiszton ellenanyagoktól eltérően reaktivitásuk megszűnik, ha e hisztonokat detergenssel denaturálják3.

Kettős szálú, DNS-ellenes antitestek ritkán3, ssDNS elleniek azonban gyakran fordulnak elő15. Sem anti-SM, anti-SS-A, anti-SS-B vagy anti-RNP ellenanyagok nem fordulnak elő, érdekes módon annak ellenére, hogy a Felty-szindróma nagyon gyakran társul Sjögren-szindrómával3. Az immunglobulinok szintje magasabb11, a komplementszintek alacsonyabbak10, mint rheumatoid arthritisben. A keringő immunkomplexszint magas34–36.

A Felty-szindrómában észlelhető neutropenia okát sem ismerjük pontosan. Elméletileg okozhatja:

– a károsodott granulopoiesis,

– a granulocyták perifériás pusztulása és sequesratiója,

– a neutrophilek excesszív marginációja,

– illetve e három lehetőség kombinációja28.

A csontvelővizsgálat leggyakrabban hasonló vagy fokozott granulopoiesist mutat érési gátlással37, 38, de csökkent granulopoiesist is leírtak39. A csökkent granulopoiesis adódhat a mieloidsejt-képzés sejtmediálta szuppressziójából. Perifériás és csontvelői T-sejtek – különösen kortizolérzékeny T-sejtek38 –, de monocyták és egyéb mononukleáris sejtek is gátolhatják a granulopoiesist a csontvelőben43, 44. A CD34+ haemopoeticus progenitor sejt elleni ellenanyagokat és granulopoiesist gátló szérumfaktort is találtak Felty-szindrómás betegek vérében39–41. G-CSF-et és G-CSF-ellenes antitesteket találtak a Felty-szindrómás betegeknél42, míg GM-CSF- és IC-3-ellenes ellenanyagok igen ritkán fordulnak elő42. Van adat arra is, hogy nem immunglobulin természetű hormonális faktorok gátolják a granulocytaképzést45.

A neutrophilek perifériás pusztulása és fokozott sequesratiója is tapasztalható. Kimutattak érett neutrophilek elleni antitesteket a szérumban46, Fab-fragmentjük azonban nem képes megkötni a neutrophileket47. Granulocytákhoz kötődő IgG-t35, 44, valamint az IgG neutrophilkötő aktivitását35, 48 szintén kimutatták Felty-szindrómában. Ezek szoros korrelációban állnak egymással44. Sem a granulocytákhoz kötődő IgG mennyisége, sem az IgG neutrophilkötő kapacitása nem korrelált azonban a neutrophilek számával. Az immunglobulinok granulocytakötő hatása nem autoantitestek, hanem az immunglobulinokat tartalmazó immunkomplexek következménye. A granulocytákhoz kötődő immunkomplexek eredményezik, hogy a sejtek marginálódnak, illetve kikerülnek a keringésből35, 49, 50.

A neutrophilkötő IgG nagy kapacitása az elvégzendő splenectomia eredményességének indikátora48, s a neutrophilszám splenectomia után bekövetkező emelkedésével párhuzamosan a neutrophilkötő IgG kapacitása csökken.

Coremans és munkatársai 30 Felty-szindrómás esetük 77%-ánál antineutrophil citoplazmatikus antitesteket (ANCA) találtak51. Ez az ANCA nem volt sem c sem p típusú, hanem aspecifikus jellegű. Az ANCA fokozhatja a neutrophilek adherenciáját az endothelsejtekhez52. Valószínű, hogy Felty-szindrómás betegek leukopeniájában mind humorális, mind cellularis immunfolyamatok szerepet játszanak44.

Ditzel és munkatársai egy Felty-szindrómás beteg antigén-antitest repertoárját tanulmányozták. Identifikáltak és klonizáltak egy úgynevezett euteriotikus elongációs faktort, amelyet eEF1A1-nek, illetve antitestjét anti-eEF1A1-nek neveztek el. Ezt az antigén-antitest párt Felty-szindrómás betegek 66%-ánál ki lehet mutatni52.

Újabban Felty-szindrómás betegek 92%-ánál, valamint rheumatoid vasculitises betegek 45%-ánál mutattak ki glükóz-6-foszfát izomeráz elleni antitesteket53. Ezek az antitestek K/BxN egérmodellben arthritist okoznak.

 

Immungenetika

Genetikailag a Felty-szindróma sokkal homogénebb a rheumatoid arthritisnél6, 20. A Felty-szindrómás betegek 85%-a Dr4-pozitív, szemben a rheumatoid arthritisben észlelhető 60–70%-kal3. Volt olyan vizsgálat, amelyben a 28 Felty-szindrómás beteg közül 14 volt a Dr4 szempontjából homozigóta3. A Dr4-szubtípusok közül a *0401/*0404 heterozigóták különösen veszélyeztetettek, mind a Felty-szindrómát, mind a rheumatoid arthritist tekintve3, 54. Úgy tűnik, hogy egy Dob-hoz kapcsolt gén és a C4B-null allél tovább növeli a Felty-szindróma kockázatát HLA-Dr4-pozitív rheumatoid arthritisben szenvedő betegek esetében54.

Az arthritisszel járó LGL-szindróma és a Felty-szindróma immungenetikája rendkívül hasonló. HLA-DRB1*0401 antigén Felty-szindrómás betegek 83%-ánál volt kimutatható. Az I. osztályú szöveti antigének tekintetében igen kis fokú eltérést tapasztaltak a két szindróma között, s ezt a DRB1*0401, valamint az A*2, B*44, Cw*0501 közti disequilibrium magyarázza55. Az arthritisszel nem járó LGL immungenetikája egészen más. Mindez azt bizonyítja, hogy a rheumatoid arthritis e két alfajának erősebb genetikai bázisa van, mint a rheumatoid arthritisnek általában6, 20, 29, 55.

Bowman és munkatársai feltételezik, hogy a klonális LGL-expresszió Felty-szindrómában krónikus antigénstimuláció következménye, amelyet egyébként a nagy Dr4-pozitivitás is támogat7. Az aktivált T-sejtek felszíni antigénjének fenotípusa gyakran CD57*, HLA-DR*, IL-2R, Len8+, CD69+LFR-1, ICAM-1+VLA-4+, míg a CD45RA+, a CD45RB (halvány) és a CD45RO-fenotípus általában naiv sejtekre utal. Ezt eredményezheti aberráns aktiváció, malignus transzformáció, valamint a CD45 fenotípus „megfordulása” a krónikus antigénstimuláció során7.

 

Kórlefolyás és kimenetel

A legtöbb szerzőnek az a véleménye, hogy a Felty-szindrómának rosszabb a prognózisa, mint általában a rheumatoid arthritisnek. A fertőzések okozta ötéves mortalitás a 36%-ot is elérheti3. Turesson és munkatársai nem találtak különbséget a súlyos extraarticularis betegséggel járó rheumatoid arthritis és a Felty-szindróma mortalitásában16. Sibley nem talált különbséget rheumatoid arthritisben és a Felty-szindrómában szenvedő betegek mortalitásában, még az infekciós mortalitás tekintetében sem. Spontán remisszió nem ritka Felty-szindrómában, különösen splenectomiát követően56. Thorne betegeinek fele splenectomia nélkül is remisszóba került, fehérvérsejt- és ezen belül neutrophilszámuk normalizálódott57.

 

Kezelés

Splenectomia

Rashba és munkatársai hat retrospektív felmérés eredményét összegezték; összesen 118, splenectomián átesett beteg adatait tanulmányozták58. A neutropenia 80%-ban enyhült vagy normalizálódott. A hematológiailag terápiás választ nem adó (nonreszponder) betegek 46%-ánál sem jelentkeztek splenectomia után infekciók. A splenectomiát követő fatális infekciók aránya azonban 12% volt, függetlenül attól, hogy a neutropenia enyhült vagy sem58. Felvetik azt is, hogy az eredménytelenül splenektomizált betegeknek LGL-szindrómájuk lehetett rheumatoid arthritisszel, mivel e szindrómában a lépirtás kontraindikált59, 60.

 

Kolóniastimuláló faktorok

Gupta és munkatársai észlelték először, hogy Felty-szindrómában szenvedő betegek szérumának kolóniastimuláló aktivitása csökkent37. 1995-ben Moore és munkatársai növekedési faktorral kezelt 16 beteget gyűjtöttek össze. öt beteg G-CSF-L-et, 11 beteg GM-CSF-et kapott, több ízben tartós granulocytopoeticus választ találtak61.

Stanworth és munkatársai nyolc Felty-szindrómás beteget kezeltek, akiknél 1×109 G/l-nél nagyobb fokú neutropeniát tapasztaltak62. A betegeknek súlyos, visszatérő fertőzéseik voltak vagy protézisbeültetésnek néztek elébe. Két különböző G-CSF-készítményt használtak: a filgrastimot 300 µg/ml, valamint a lenograstimot 263 mg/ml vagy 105 mg/ml dózisban. Két esetben teljes dózist adtak naponta vagy másnaponta. Mindkét esetben le kellett állítani a kezelést, egy esetben az általános állapot romlása és ízületi fájdalmak fokozódása, a másikban súlyos vasculitises kiütés miatt. A továbbiakban kisebb dózisokat adtak. A kezelés a neutrophilszámot emelte, a súlyos infekciók számát csökkentette, s a protézisbeültetést szövődmény nélkül el tudták végezni. A mellékhatások öt betegnél jelentkeztek: hányinger, rossz közérzet, generalizált fájdalmak, vasculitises kiütés formájában. Egy beteg esetében a Felty-szindróma T-sejtes LGL-szindrómával szövődött: a T-sejtek száma a G-CSF-kezelés kapcsán csökkent62.

 

Bázisterápia

A legtöbb, methotrexattal kezelt beteg (n=7) kezelési eredményeit Wassenberg és munkatársai közölték, az eredményeket retrospektíven dolgozták fel63. Ugyancsak ők tekintették át a korábbi 10 közlést, amelyek összesen 14, methotrexattal kezelt beteg leleteit tartalmazták. A klinikai eredmények 7,5–12,5 mg-os dózissal is igen jók voltak: a neutrophilszám szignifikánsan emelkedett, a duzzadt ízületek száma csökkent. Puechal négynapos methotrexatinfúziót követően a neutrophilek számának jelentős emelkedését észlelte64. Gerster 12 évig kezelte betegét65.

Az injekciós aranykészítménnyel a legtöbb beteget (n=21) Dillon kezelte, s analizálta a szakirodalomban található további 34 beteg aranykezelésének eredményeit is66. Összesen három nonrespendert talált, s súlyos mellékhatást egyáltalán nem észlelt.

A többi bázisterápiás szerrel, így sulfasalazinnal, penicilaminnal, cyclosporinnal, leflunomiddal, ciklofoszfamiddal csak szórványos közlések ismeretesek, de ezek mind kedvező eredményeket hoztak67.

Szteroidok, profilaktikus célból adott antibiotikumok, plazmaferézis, intravénás immunglobulin-kezelés nem bizonyult hatékonynak a neutropenia és az infekciók kezelésében58. Lítiummal és tesztoszteronnal kedvezőek voltak a tapasztalatok, de e szereket az elmúlt 15 esztendőben nem használták58. Biológiai kezeléssel egyelőre nincsenek tapasztalatok. Egy esetben használtak etanerceptet, eredménytelenül. Az ezt követő leflunomidkezelés azonban eredményes volt68.

 

Nem szteroid gyulladáscsökkentők

Érdekes módon a szakirodalomban nem történik említés arról, hogy vajon a nem szteroid gyulladáscsökkentők használhatók-e az arthritis befolyásolására. Valószínűleg helyesebb ezeket nem használni, hogy a neutropenia romlását elkerüljük.

 

A kezelés algoritmusa

Mindezek alapján úgy tűnik, a methotrexat választandó elsőként mind a neutropenia, mind az arthritis kezelésére. Ennek sikertelensége esetén bármely más bázisterápiás szer választható. Ha a bázisterápia sikertelen, a visszatérő fertőzések, valamint a tervezett ízületi műtétek infekciós szövődményeinek kivédésére indokolt kolóniastimuláló faktorral kezelni, kis dózissal, lassan emelve az adagot. Ha gyorsan kell enyhítenünk a neutropenián, erre az intravénás methotrexat-64, illetve a kolóniastimulálófaktor-kezelés az alkalmas62.

 

Irodalom

  1. Felty AR. Chronic arthritis in the adult associated with splenomegaly and leukopenia. Bull of Johns Hopkins Hospital 1924; 35:16-20.
  2. Barness CG, Turnbull AL, Vernon-Roberts B. Felty’s syndrome. A clinical and pathological survey of 21 patients and their response to treatment. Ann Reum Dis 1971;30:359-74.
  3. Campion G, Maddison PJ, Goulding N et al. The Felty’s syndrome: a case-matched study of clinical manifestations and outcome, serologic features, and immunogenetic associations. Medicine (Baltimore) 1990;69:69-80.
  4. Davies PG, Thompson PW. Palindromic reumatism and Felty’s syndrome. Ann Reum Dis 1985;44:640-1.
  5. Bloom BJ, Smith P, Alario AJ. Felty’s syndrome complicating juvenile rheumatoid arthritis. J Ped Hem/Onc 1998;20:511-3.
  6. Bowman SJ, Sivakumaran M, Snowden N et al. The large granular lymphocyte syndrome with rheumatoid arthritis. Immunogenetic evidence for a broader definition of Felty’s syndrome. Arth & Reumatism 1994;37:1326-330.
  7. Bowman SJ, Geddes GC, Corrigall V et al. Large granular lymphocyte expansions in Felty’s syndrome have an unusual phenotype of activated CD45RA+ cells. Brit J Reum 1996;35:1252-5.
  8. Goldberg J, Pinals RS. Felty’s syndrome. Seminars in arthritis and reumatism 1980;10:52-65.
  9. Ward MM. Decrease in rates of hospitalisations for manifestations of severe rheumatoid arthritis, 1983–2001. Arth Reum 2004;50 (4):1122-31.
  10. Sienknecht CW, Urowitz MB, Pruzanski W, Srein HB. Felty’s syndrome. Clinicaland serological analysis of 34 cases. Ann Reum Dis 1977;36:500-7.
  11. Ruderman M, Miller LM, Pinals RS. Clinical and serological observations on 27 patients with Felty’s syndrome. Arth & Reum 1968; 11:377-84.
  12. Heyn J. Non-articular Felty’s syndrome. Scand J Reum 1982; 11:47-8.
  13. Coakley G, Mok CC, Hajeer AH et al. Interleukin-10 promoter polymorphisms in rheumatoid arthritis and Felty’s syndrome. Brit J Reum 1998;37:988-91.
  14. Breedveld FC, Fibbe WE, Cats A. Neutropenia and infections in Felty’s syndrome. Brit J Reum 1988;27:191-7.
  15. Bucknall RC, Davis P, Bacon PA, Jones JV. Neutropenia in rheumatoid arthritis studies on possible contributing factors. Ann Reum Dis 1982;41:242-7.
  16. Turreson C, O’Fallon WM, Crowson CS et al. Occurence of extraarticular disease manifestation is associated with excess mortality in a community based cohort of patients with rheumatoid arthritis. J Reum 2002;29:62-7.
  17. Gridley G, Klippel JH, Hoover RN, fraumeni JF Jr. Incidence of cancer among man with Felty’s syndrome. Ann Int Med 1994; 120:35-9.
  18. Saway PA, Prasthofer EF, Barton JC. Prevalence of granular lymphocyte proliferation in patients with rheumatoid arthritis and neutropenia. The Am J Med 1989;86:303-7.
  19. Barton JC, Prasthofer EF, Egan ML et al. Rheumatoid arthritis associated with expanded populations of granular lymphocytes. Ann Int Med 1986;104:314-23.
  20. Starkebaum G, Loughran TP Jr, Gaur LK et al. Immunogenetic similarities between patients with Felty’s syndrome and those with clonal expansions of large granular lymphocytes in rheumatoid arthritis. Arth & Reum 1997;40:624-6.
  21. Timonen T, Ortaldo JR, Herberman RB. Characteristics of human large granular lymphocytes and relationship to natural killer cells and K cells. J Exp Med 1981;153:569-82.
  22. Ritz J, Campen TJ, Schmidt RE et al. Analysis of T-cell receptor hene rearrangement and expression in human natural killer cell clones. Science 1985;228:1540-3.
  23. Dhodapkar MV, Li CY, Lust JA et al. Clinical spectrum of clonal proliferations of T-large granular lymphocytes: a T-cell clonopathy of undetermined significance? Blood 1994;84:1620-7.
  24. Gratama JW, Kardol M, Naipal AMIH et al. Influence of cytomegalovirus carrier status on lymphocyte subsets and natural immunity. Clin Exp Imm 1987;68:16-24.
  25. Starkebaum G, Loughran TP Jr, Kalyanaraman VS et al. Serum reactivity to HTLV-1 proteins is patients with LGL leukemia. Lancet 1987;1:596-8.
  26. Vanham G, Kestens L, Gigase P et al. Evidence for circulating activated cytotoxic T-cells in HIV-infected subjects before the onset of opportunistic infections. J Imm 1990;82:3-9.
  27. Favrot M, Janossy G, Tidman N et al. T cell regeneration after allogeneic bone marrow transplantation. Clin Exp Imm 1983; 54:59-72.
  28. Rosenstein ED, Kramer N. Felty’s and pseudo-Felty’s syndromes. Semin in Arth and Reum 1991;21:129-42.
  29. Bowman SJ, Bhavnani M, Geddes GC et al. Large granular lymphocyte expansions in patients with Felty’s syndrome: analysis using anti-T cell receptor Vb-specific monoclonal antibodies. Clin and Exp Imm 1995;101:18-24.
  30. Thorne C, Urowitz MB, Wanless I et al. Liver disease in Felty’s syndrome. Am J Med 1982;73:35-40.
  31. Pinals RS. Felty’s syndrome. In: Kelley WN, Harris ED, Ruddy S, Sledge CB (eds.). Textbook of Reumatology 5th ed. WB Saunders Company, 1997., pp. 951-54.
  32. Withrington RH, Teitsson I, Seifert MH, Valdimarsson H. Felty’s syndrome associated with high leveles of IgA rheumatoid factor. Ann Reum Dis 1984;43:505-7.
  33. Cohen MG, Webb J. Antihistone antibodies in rheumatoid arthritis and Felty’s syndrome. Arth & Reum 1989;32:1319-24.
  34. Wiik A. Circulating immune complexes involving granulocyte-specific antinuclear factors in Felty’s syndrome and rheumatoid arthritis. Acta Path et Microbiol Scand (Sect C) 1975;83:354-64.
  35. Starkebaum G, Arend WP, Nardella FA, Gavin SE. Characterization of immune complexes and immunoglobulin G antibodies reactive with neutrophils in the sera of patients with Felty’s syndrome. J Lab and Clin Med 1980;96:238-51.
  36. Breedveld FC, Lafeber GJM, Doekes G et al. Felty syndrome: autoimmune neutropenia or immune-complex-mediated disease? Reum Internat 1985;5:253-8.
  37. Gupta R, Robinson WA, Albrecht D. Granulopoietic activity in Felty’s syndrome. Ann Reum Dis 1975;34:156-61.
  38. Bagby GC Jr, Gabourel JD. Neutropenia in three patients with reumatic disorders. Suppression of granulopoiesis by cortisol-sensitive thymus-dependent lymphocytes. J Clin Investig 1979; 64:72-82.
  39. Joyce RA, Boggs DR, Chervenick PA, Lalezari P. Neutrophil kinetics in Felty’s syndrome. Am J Med 1980;69:695-702.
  40. Goldberg L, Bacon P, Bucknall R, Fitchen J, Cline M. Inhibition of human bone marrow-granulocyte precursors by serum from patients with Felty’syndrome. J Reum 1980;7:275-8.
  41. Gupta R, LaForce F, Mills D. Polymorphonuclear leukocyte inclusions and impaired bacterial killing in patients with Felty’s syndrome. J Lab Clin Med 1976;88:183-93.
  42. Hellmich B, Ciaglo A, Scatz H, Cookley G. Autoantibodies against granulocyte-macrophage colony stimulating factor and interleukin-3 are rare in patients with Felty’s syndrome. Ann Reum Dis 2004;63:862-6.
  43. Abdou NI. Heterogeneity of bone marrow-directed immune mechanism in the pathogenesis of neutropenia of Felty’s syndrome. Arthritis & Reumatism 1983;26:947-53.
  44. Starkebaum G, Singer JW & Arend WP. Humoral and cellular immune mechanism of neutropenia in patients with Felty’s syndrome. Clin Exp Imm 1980;39:307-14.
  45. Duckham DJ, Rhyne RL, Smith FE et al. Retardation of colony growth of in vitro bone marrow culture using sera from patients with Felty’s syndrome. Arthritis & Reumatism 1975;18:323-3.
  46. Wiik A & Munthe E. Complement-fixing granulocyte-specific antinuclear factors in neutropenic cases of rheumatoid arthritis. Immunol 1974;26:1127-34.
  47. Petersen J, Wiik A. Lack of evidence for granulocyte specific membrane directed autoantibodies in neutropenic cases of rheumatoid arthritis and in autoimmune neutropenia. Acta Pathol et Microbiol Scand. Sect C 1983;91:15-22.
  48. Blumfelder TM, Logue GL, Shimm DS. Felty’s syndrome: effects of splenectomy upon granulocyte count and granulocyte-associated IgG. Ann Intern Med 1981;94:623-8.
  49. Bishop CR, Rothstein G, Ashenbrucker HE, Athens JW. Leukokinetic studies XIV. Blood neutrophil kinetics in chronic, steady-state neutropenia. J Clin Invest 1971;50:1678-89.
  50. Vincent PC, Levi JA, MacQueen A. The mechanism of neutropenia in Felty’s syndrome. Brit J Haem 1974;27:463-75.
  51. Coremans IEM, Hagen EC, van der Voort EAM et al. Autoantibodies to neutrophil cytoplasmic enzymes in Felty’s syndrome. Clin Exp Reum 1993;255-62.
  52. Hashimoto Y, Ziff M, Hurd ER. Increase endothelial cell adherence, aggregation, and superoxide generation by neutrophil incubated in systemic lupus erythematosus and Felty’s syndrome sera. Arthritis & Reumatism 1982;12:1409-18.
  53. VanGaalen FA, Toes RE, Ditzel HJ, Schaller M, Breedveld FC, Verweij CL, Huizinga TW. Association of autoantibodies to glucose-6-phosphate isomerase with extraarticular complication in rheumatoid arthritis. Arthritis Reum 2004;50(2):395-9.
  54. Thomson W, Sanders PA, Davis M et al. Complement C4B-null alleles in Felty’s syndrome. Arthritis & Reumatism 1988;31:984-9.
  55. Coakly G, Brooks D, Iqbal M et al. Major histocompatibility complex haplotypic associations in Felty’s syndrome and large granular lymphocyte syndrome are secondary to allelic association with HLA-DRB1*0401. Reumatology (Oxford) 2000;39:393-8.
  56. Sibley JT, Haga M, Visram DA & Mitchell DM. The clinical course of Felty’s syndrome compared to matched control. J Reum 1991;18:1163-7.
  57. Thorne C, Urowitz MB. Long-term outcome in Felty’s syndrome. Ann Reum Dis 1982;41:486-9.
  58. Rashba EJ, Rowe JM, Packman CH. Treatment of the neutropenia of Felty’s syndrome. Blood Reviews 1996;10:177-84.
  59. Moore RA, Brunner CM, Sandusky WR, Leavell BS. Felty’s syndrome: long-term follow-up after splenectomy. Ann Int Med 1971;75:381-5.
  60. Linch DC, Newland AC, Turnbull AL et al. Unusual t cell proliferations and neutropenia in rheumatoid arthritis: comparison with classical Felty’s syndrome. Scand J Haem 1984;33:342-50.
  61. Moore DF, Vadhan-Raj S. Sustained response in Felty’s syndrome to prolonged administration of recombinant human granulocyte-macrophage colony stimulating factor (rhGM-CSF). Am J Med 1995;98:591-4.
  62. Stanworth SJ, Bhavnani M, Chattopadhya C et al. Treatment of Felty’s syndrome with the haemopoietic growth factor granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF). Quart J Med 1998;91:49-56.
  63. Wassenberg S, Herborn G, Rau R. Methotrexate treatment in Felty’s syndrome. Brit J Reum 1998;37:908-11.
  64. Puechal X, Loussadis S, Menkes CJ. Treatment of Felty’s syndrome with intervenous methotrexate (letter). J Reum 1993;20:599-601.
  65. Gerster JC. Longterm effect of methotrexate in Felty’s syndrome: a 12-year follow-up. J R 1996;23:200.
  66. Dillon AM, Luthra HS, Conn DL, Fergusson RH. Parenteral gold therapy in the Felty’s syndrome. Experience with 20 patients. Medicine (Baltimore) 1986;65:107-12.
  67. Bálint GP, Bálint P. Felty’s syndrome. Bailliéres Best Pract Res Clin Reum 2004; in press.
  68. Talip F, Walker N, Khan W, Zimmermann B. Treatment of Felty’s syndrome with leflunomide. J Reum 2001;28:868-70.

IMMUNOLOGY OF FELTY’S SYNDROME

Felty’s syndrome can be regarded as “super-rheumatoid” disease. Immungenetically the syndrome is much more homogenous, than rheumatoid arthritis. HLA-DRB1*0401 antigen is present in 83% of the patients. Felty’s syndrome develops usually after a longer course of rheumatoid arthritis, in 1% of rheumatoid patients. Rheumatoid arthritis patients with long lasting unexplained neutropenia can be diagnosed having Felty’s syndrome, even without detectable splenomegaly. On the contrary, rheumatoid arthritis with splenomegaly, but without present or previous neutropenia with unexplained origin cannot be regarded as having Felty’s syndrome. Inspite of the fact, that the arthritis of Felty’s syndrome can be inactive, because of the neutropenia and increased risk of recurrent infections, the patients should be kept under tight supervision, and should be properly treated, if required. Immunologically Felty’s syndrome is characterized by rheumatoid factor positivity in 95–100%, ANA positivity in 50–100%, antihistone positivity in 63–83%. Antibodies against dsDNA rarely, but against ssDNA frequently occur. No anti Sm and interestingly no anti Ro and anti La antibodies can be detected inspite of the high incidence of associated Sjögren’s syndrome. Immunoglobulin levels are higher and complement levels are lower, than in rheumatoid arthritis. Circulating immuncomplex level is usually high. Non-specific antineutrophil anticitoplasmatic antibodies can be found in high percentage. The neutropenia of Felty’s syndrome can be either caused by increased IgG neutrophilic binding activity or by inhibition of the granulocytes colony growing in the bone marrow, by peripheral blood mononuclear cells. Expansion of large granular lymphocytes can be seen in 30–40% of patients with Felty’s syndrome. Large granular lymphocyte syndrome is not rarely associated with rheumatoid arthritis. The neutrophil account is normal or elevated in this syndrome, but splenomegaly occurs. These cases are called as pseudo Felty’s syndrome.
The patients with Felty's syndrome suffering from recurrent infections required treatment even if the arthritis is inactive. Methotrexate treatment should be started first, if this treatment fails, other disease modifying drugs or colony stimulating factor can be given. There is no experience with other biological treatments. In treatment of resistant cases splenectomy is indicated. Non-steroid anti-inflammatory drugs should be better avoided.

Felty’s syndrome, rheumatoid arthritis, large granular lymphocytes syndrome, leucopenia, splenomegaly, infection