EREDETI KÖZLEMÉNY A csont ásványianyag-tartalmának és anyagcseréjének vizsgálata acromegaliás betegeknél Hubina Erika, Lakatos Péter, Kovács László, Horváth Csaba, Czirják Sándor, Szabolcs Iistván, Góth Miklós

Ca és Csont 2001;4 (4): 160-164.

Érkezett: 2001. október 19.
Elfogadva: 2002. február 13.

BEVEZETÉS - A szerzők vizsgálatukban meghatározták a csont ásványianyag-tartalmát és a csontanyagcsere egyes paramétereit, aktív és inaktív stádiumban lévő acromegaliás betegeknél.

BETEGEK ÉS MÓDSZEREK - A vizsgálatban 31, aktív stádiumban lévő beteg (23 nő, 8 férfi, életkor: 30-70, medián: 58 év, a növekedési hormon minimuma az orális glükózterhelés során: >=2 µg/l) és 18, inaktív szakban lévő (12 nő, 6 férfi, kor: 30-75, medián: 48 év, a növekedési hormon minimuma az orális glükózterhelés során <2 µg/l) acromegaliás beteg vett részt. A csont ásványianyag-tartalmát a lumbalis, femoralis és radiális régióban mérték. A csontanyagcsere markereként a vizeletben a piridinolint, a szérumban az összoszteokalcint, az alulkarboxilált oszteokalcint és az endotelint határozták meg.

EREDMÉNYEK - A csont ásványianyag-tartalma Z- és T-score-ban kifejezve mindkét betegcsoportban a normális tartományban volt és nem különbözött egymástól. Az oszteokalcinszint az aktív stádiumú betegeknél magasabb tendenciát mutatott. Hat betegnél az aktív, majd inaktív szakban végzett mérések szerint a szérum oszteokalcinkoncentrációja magasabb volt az aktív periódusban (p=0,042). Inaktív betegségben viszont az alulkarboxilált oszteokalcin bizonyult magasabbnak (49,5±6,0 versus 34,5±3,2%, p=0,028). A csontanyagcsere egyéb paramétereiben nem találtak különbséget a csoportok között. Nem mutatkozott szignifikáns összefüggés a csontsűrűség, a csontanyagcsere és a növekedési hormon paraméterei között.

KÖVETKEZTETÉS - Mind aktív, mind inaktív acromegaliában a csont ásványianyag-tartalma normális. Úgy tűnik, a növekedési hormon a csontanyagcserére az oszteokalcin/alulkarboxilált oszteokalcin arány kedvező irányú módosítása révén is hat: stimulálja az osteoblast-aktivitást (oszteokalcin) és csökkenti a biológiailag kevésbé értékes alulkarboxilált forma képződését.

acromegalia, csontásványianyag-tartalom, csontanyagcsere-paraméterek

Ismeretes, hogy a növekedési hormon (GH) és az inzulinszerű növekedési faktor-I (IGF-I) csontanyagcserére kifejtett hatása alapvetően fontos (1, 2). Acromegaliában a tartós GH- és IGF-I-túlprodukció fokozza a csontturnovert (3-5), gyorsítva a csontsejtek differenciálódását, aktivitását (6-8), a kollagénszintézist (8, 9). Az irodalom állásfoglalása azonban nem egyértelmű abban, hogy az acromegaliára jellemző GH-túlprodukció hogyan befolyásolja a betegek csontjainak ásványianyag-tartalmát. A gonadalis állapot figyelembevétele nélkül egyaránt leírták a lumbalis csontsűrűség (BMD) csökkenését (7, 10-12), növekedését (13-15), változatlanságát (16-19); a femoralis BMD növekedését (13-17), csökkenését (11), illetve változatlanságát (10, 17, 18, 20), továbbá a radiális BMD növekedését (15, 21) a kontrollhoz képest.

A BMD-vel kapcsolatban az egymásnak ellentmondó eredmények interpretálását tovább bonyolítja, hogy az acromegaliás betegek GH-túlprodukciójának a csontanyagcserére, BMD-re kifejtett hatását hogyan modulálja a gonadalis állapot (22). Egyes szerzők szerint hypogonadismussal járó acromegaliában csupán a trabecularis szerkezetet demonstráló lumbalis BMD (13, 21), mások szerint a lumbalis mellett a femoralis BMD is csökken (16), de például Scilitiani és munkatársai (13) vizsgálataikban nem észleltek eltérést a különböző csontrégiók BMD-jében az eugonadismussal járó acromegaliás betegek értékeihez képest. Az os iliacából vett mintavétel hisztomorfometriai vizsgálatai során kapott eredményei sem egyértelműek: a corticalis csonttömeg növekedését (8, 23) és változatlanságát (24) egyaránt leírták. A szerzők többsége szerint azonban a betegség a corticalis csonttömeg növekedésével, a trabecularis változatlanságával jellemezhető (6, 17, 21, 23, 25, 26).

Az utóbbi időben nagy betegcsoporton végzett vizsgálatokkal bizonyították, hogy a csípőtáji törések kockázatának jelzője a BMD mellett egyebek között az alulkarboxilált oszteokalcin (ucOC) szintje, amely a keringésben lévő összoszteokalcin nem teljesen karboxilált formája (27-31). A két paraméter, azaz a BMD és az alulkarboxilált oszteokalcin együttes mérésével jobban megjósolható a csonttörés rizikójának valószínűsége (32, 33). Az alulkarboxilált oszteokalcin ugyanis az eddig ismert paraméterekkel szemben a csont minőségére vonatkozóan is jelző értékű lehet (32, 34). Az endothelialis sejtek nagy száma a csontvelőben és közelsége az osteoblast- és osteoclastsejtekhez arra enged következtetni, hogy az endotelin-1 jelentős szerepet játszik a csontanyagcserében. In vitro adatok szerint gátolja az osteoblastok csontreszorpcióját és serkenti az osteoclastok kollagénszintézisét (35), in vivo pedig közvetíti a parathormon hatásait (36). Feltételeztük, hogy a növekedési hormon szerepet játszhat ezen csonthatások közvetítésében. Vizsgálatunkban összehasonlítottuk az aktív és inaktív szakban lévő acromegaliás betegek BMD-, T- és Z-score-értékeit három vizsgált régióban, és a csontanyagcsere egyes formációs (OC) és reszorpciós (vizeletpiridinolin) markerét és a szérumendotelin-szinteket.
 

Betegek és módszerek

A retrospektív vizsgálatban 49 acromegaliás beteg (35 nő, 14 férfi, kor: 30-75, medián: 56 év) vett részt. Az orális vércukorterheléses teszt GH-minimuma alapján aktívnak tekintettük a betegséget, ha az egyenlő és/vagy nagyobb volt, mint 2 µg/l (23 nő, 8 férfi, életkor: 30-70, átlag 46 év) és inaktívnak, ha kisebb volt annál (12 nő, 6 férfi, 30-75 évesek). Azt a hat beteget, akiket mind aktív, mind inaktív szakban alkalmunk nyílt vizsgálni, az aktív csoportban tüntettük föl. A diagnózis felállításának átlagos ideje 40 hónap, az inaktív periódus átlagos időtartama 21,4 hónap volt a vizsgálataink elvégzéséhez képest. Az inaktív betegcsoportban minden betegnél hypophysisadenomát távolítottak el, az aktív csoportban 14 betegnél műtét után is emelkedett hormonszintet találtunk. A hypogonad, fertilis korban lévő nőbetegeket nemihormon-pótló kezelésben részesítettük.

A BMD-t, a Z- és T-score-t a lumbalis (L2-4), femoralis és radiális (nem domináns oldalon) régióban Lunar DPX-L és Gamma NK-364 kamerával mértük, összehasonlítva a gyártói referenciaértékekhez.

A csontanyagcsere markerei közül meghatároztuk a vizeletpiridinolin (HPLC, Biorad, Hercules, California USA), a szérumendotelin (saját RIA kit, 37), a szérum-összoszteokalcin és az alulkarboxilált oszteokalcin értékeit (az oszteokalcin százalékos értékében kifejezve) (RIA, Izotóp Intézet) (37). Az alulkarboxilált oszteokalcint hidroxiapatitos extrakció után határoztuk meg. A növekedési hormont DELFIA fluoroimmunoesszé (Wallac, Turku, Finland, szenzitivitás: 0,012 µg/l, intraesszé variációs koefficiens: 3,4%, interesszé variációs koefficiens: 5,3%), az IGF-I (Nichols, szenzitivitás: 20 µg/l, intraesszé variációs koefficiens: 2,9%, interesszé variációs koefficiens: 9,8%) radioimmunoesszé módszerrel határoztuk meg.

A statisztikai elemzést az SPSS 7,5 programcsomaggal végeztük, ANOVA, Student-féle egymintás és kétmintás t-próba, és Pearson-féle korreláció alkalmazásával. Az eredményeket átlag±SE formájában adtuk meg. A szignifikancia határának a p<0,05 értéket tekintettük. Az IGF-I SD-score egy kort és nemet figyelembe vevő standardizáló érték, amely megfelelő nagyságú referenciapopuláció adataiból, regressziószámítás alapján megalkotott képlettel számolható ki. A normális 3-97 közötti percentilise az SDS -2-től +2-ig terjedő tartományának felel meg.
 

Eredmények

Az orális glükózterhelés során mért GHnadir, IGF-I- és IGF-I-SD-score aktív stádiumban lévő betegeknél: 17,1±34,5 µg/l, 682±192 µg/l, valamint 4,0±0,9 µg/l; inaktív stádiumban lévőknél 0,8±0,8 µg/l, 166±100 µg/l, valamint -0,8±2,2 µg/l.

A BMD-, Z- és T-score-értékeket mindkét betegcsoportban, minden vizsgált régióban a normális tartományban találtuk (1. táblázat).
 

1. táblázat. Csontsűrűség aktív és inaktív acromegaliában  NS: nem szignifikáns, SE: standard hiba	2. táblázat. Vizeletpiridinolin- és szérumendotelin-koncentrációk aktív és inaktív acromegaliában  *Normális tartomány: premenopauzában 40-100, posztmenopauzában 48-250 piridinolin/kreatinin (pmol/nmol). **Normális tartomány: 2-4 pg/ml. NS=nem szignifikáns, SE: standard hiba
1. ábra. a) Az összoszteokalcin-értékek (OC) és b) az alulkarboxilált oszteokalcin (ucOC) értékei a szérumban, aktív és inaktív stádiumban lévő acromegaliás betegeknél *p=0,028	2. ábra. a) A szérum összoszteokalcin-értékei (OC) és b) az alulkarboxilált oszteokalcin (ucOC) szérumértékei hat acromegaliás személynél, a betegség  aktív és inaktív szakában *p=0,042

Az összes beteg eredményeit értékelve az oszteokalcin az aktív csoportban magasabb tendenciát mutatott (1. ábra), míg azon hat beteg adatainak elemzésekor, akiket a betegség aktív és inaktív szakában is vizsgáltunk, az oszteokalcinszint az aktív szakban lévő betegeknél szignifikánsan magasabbnak bizonyult (2. ábra).

Ezzel ellentétben inaktív betegségben az alulkarboxilált oszteokalcin szintje bizonyult magasabbnak (1., 2. ábra). A csontanyagcsere egyéb vizsgált paramétereiben nem észleltünk különbséget a csoportok között (2. táblázat). Nem mutatkozott szignifikáns összefüggés a csontanyagcsere és a növekedésihormon-szekréció paraméterei között.
 

Megbeszélés

A súlyos növekedésihormon-hiányos állapot osteoporosissal és - mint ezt a közelmúltban egyértelműen igazolták - fokozott törési rizikóval jár, míg a GH-pótló kezelés kedvező hatású (38). A GH-túlprodukcióval járó acromegaliában a csontrendszer anatómiai elváltozása a betegség egyik vezető klinikai tünete. A csontsűrűséget, a csontanyagcsere módosulását elemző közlemények ugyanakkor ellentmondásosak, és nem analizálták a kórkép hormonálisan aktív és inaktív szakasza közötti eltéréseket. A törési rizikó esetleges változásáról sem készült átfogó felmérés.

Saját vizsgálati eredményeink alapján, Lesse és munkacsoportja adataihoz (21) hasonlóan, nem mutatkozott különbség a három vizsgált régióban sem az aktív, sem az inaktív betegcsoportban. A csont ásványianyag-tartalmát mind az aktív, mind az inaktív acromegaliás betegeknél normálisnak találtuk. Az irodalomban az oszteokalcinnal kapcsolatban is eltérő eredményekről számolnak be: szérumszintjének a kontrollhoz viszonyított emelkedéséről, illetve eredményes terápia utáni csökkenéséről (7, 13, 17, 23, 39-43), valamint változatlanságáról (7, 16) is beszámoltak.

Saját betegcsoportunkban magasabb volt az oszteokalcinszint az aktív szakban lévő acromegaliás betegek-nél. Más vizsgálatokkal szemben (39, 44) - ahol pozitív korreláció igazolódott az oszteokalcin- és a növekedésihormon-értékek, az oszteokalcin- és az IGF-I-értékek között - nem találtunk korrelációt a GH-elválasztás paraméterei és a csontanyagcsere vizsgált paraméterei között. A szérumoszteokalcin-szinttel ellentétes módon viselkedett az alulkarboxilált oszteokalcin értéke - amely a betegség inaktív szakában volt szignifikánsan magasabb.

Úgy tűnik, a növekedési hormonnak a csontanyagcserére gyakorolt pozitív hatása nemcsak az osteoblastok aktivitásának stimulálásában van (oszteokalcin), hanem a biológiailag kevésbé aktív alulkarboxilált forma csökkentésében is. Feltételezett szerepét azonban az endotelin csonthatásainak közvetítésében nem sikerült bizonyítani. Az észlelt változások klinikai jelentősége ma még nem ítélhető meg egyértelműen. Acromegaliás betegeknél a csonttörések prevalenciájának, incidenciájának, továbbá a BMD és a csontanyagcsere-paraméterek csonttörési rizikót befolyásoló hatásának elemzése további vizsgálatokat igényel.

Köszönetnyilvánítás

A szerzők köszönetüket fejezik ki dr. Paksy Andrásnak a statisztikai értékelésben nyújtott segítségéért. A munka az ETT (258/00) és OTKA (T035216) támogatásával készült.
 
Irodalom

1. Canalis E, McCarthy T, Centrella M. Growth factors and the regulation of bone remodelling. J Clin Invest 1988;81:277-81.
2. Inzucchi SE, Robbins RJ. Effects of growth hormone on human bone biology. J Clin Endocrinol Metab 1994;79:691-4.
3. Brixen K, Kassem M, Eriksen EF, Nielsen HK, Flyvbjerg A, Mosekilde L. Growth hormone (GH) and adult bone remodelling: the potential use of GH in treatment of osteoporosis. J Pediatr Endocrinol 1993;6:65-71.
4. Hampel R, Rose HJ, Jahreis G, Krabbe S, Meng W, Hesse V. Bone alkaline phosphatase as an activity parameter of acromegaly. Deut Med Wochenschr 1990;115:363-6.
5. Hayden JM, Mohan S, Baylink DJ. The insulin-like growth factor system and the coupling of formation to resorption. Bone 1995;17:S93-S98.
6. Quabbe HJ, Plockinger U. Metabolic aspects of acromegaly and its treatment. Metabolism 1996;45:61-2.
7. Ezzat S, Melmed S, Endres D, Eyre DR, Singer FR. Biochemical assessment of bone formation and resorption in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1993;76:1452-7.
8. Ueland T, Bollerslev J, Hansen TB, Ebbesen EN, Mosekilde L, Brixen K, et al. Increased cortical bone content of insulin-like growth factors in acromegalic patients. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:123-7.
9. Bijlsma JW, Duursma SA. Serum concentrations of somatomedins and growth hormone in relation to bone metabolism in acromegaly and thyroid dysfunction. Clin Exp Rheumatol 1986;4:105-10.
10. Longobardi S, Di Somma C, Di Rella F, Angelillo N, Ferone D, Colao A, et al. Bone mineral density and circulating cytokines in patients with acromegaly. J Endocrinol Invest 1998;21:688-93.
11. Gupta KL, Rolla AR. Endocrine causes of bone disease. Endocrin Metab Clin 1995;24:373-9.
12. Bolanowski M, Wielgus W, Milewicz A, Marciniak R. Axial bone mineral density in patients with acromegaly. Acad Radiol 2000;7:592-4.
13. Scilitiani A, Chiodini I, Carnevale V, Giannatempo GM, Frusciante V, Villella M, et al. Skeletal involvement in female acromegalic subjects: the effects of growth hormone excess in amenorrheal and menstruating patients. J Bone Min Res 1997;12:1729-36.
14. Hubsch P, Kotzmann H, Svoboda T, Kainberger FM, Bankier A, Siedl G. Bone density of the lumbar spine and femur in acromegaly. Radiologe 1993;33:457-61.
15. Jockenhovel F, Rohrbach S, Deggerich S, Reinwein D, Reiners C. Differential presentation of cortical and trabecular peripheral bone mineral density in acromegaly. Eur J Med Res 1996;1:377-82.
16. Diamond T, Nery L, Posen S. Spinal and peripheral bone mineral densities in acromegaly: the effects of excess growth hormone and hypogonadism. Ann Intern Med 1989;111:567-73.
17. Kotzmann H, Bernecker P, Hubsch P, Pietschmann P, Woloszczuk W, Svoboda T, et al. Bone mineral density and parameters of bone metabolism in patients with acromegaly. J Bone Miner Res 1993;8:459-65.
18. Kayath MJ, Vieira JG. Osteopenia occurs in a minority of patients with acromegaly and is predominant in the spine. Osteoporosis Int 1997;7:226-30.
19. Ho PJ, Fig LM, Barkan AL, Shapiro B. Bone mineral density of the axial skeleton in acromegaly. J Nucl Med 1992;33:1608-12.
20. Mohan S, Baylink DJ. Autocrine and paracrine aspects of bone metabolism. Growth Gen Horm 1990;6:1-9.
21. Lesse GP, Frasser WD, Farquharson R, Hipkin L, Vora JP. Gonadal status is an important determinant of bone density in acromegaly. Clin Endocrinol 1998;48:59-65.
22. Wüster C. Growth hormone and bone metabolism. Acta Endocrinol 1993;128:S14-S18.
23. Roelfsema F, van der Sluys J, Smeenk D. Quantitation of bone and bone turnover in biopsy speciments from the iliac crest in acromegaly. J Endocrinol 1970;48:LXI.
24. Halse J, Gordeladze JO. Urinary hydroxyproline excretion in acromegaly. Acta Endocrinol 1978;89:483-91.
25. Bouillon R. Growth hormone and bone. Horm Res 1991;36:49-55.
26. Slootweg MJ. Growth hormone and bone. Horm Metab Res 1993;25:335-47.
27. Kucsera M, Takács I, Nagy Zs, Speer G, Bori Z, Demeter J, et al. A D-vitamin-receptor génjének polimorfizmusa és a szérum alulkarboxilált oszteokalcin szintjének összefüggése. Ca és Csont 1999;2:54-8.
28. Szulc P, Arlot M, Chapuy MC, Duboeuf F, Meunier PJ, Delmas PD. Serum undercarboxylated osteocalcin correlates with hip bone mineral density in elderly women. J Bone Miner Res 1994;9:1591-5.
29. Szulc P, Chapuy MC, Meunier PJ, Delmus PD. Serum undercarboxylated osteocalcin is a marker of the risk of hip fracture in elderly women. J Clin Invest 1993;91:1769-74.
30. Vergnaud P, Gamero P, Menuier PJ, Breart G, Kamhagy K, Delmas PD. Undercarboxylated osteocalcin measured with a specific immunoassay predicts hip fracture in elderly women: the EPIDOS study. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:719-24.
31. Torma O, Tanka D, Kertai S, Berey G, Horváth J. Az alulkarboxilált oszteokalcinfrakció meghatározása glükokortikoidterápiában részesülő betegekben. Ca és Csont 1998;1:125-31.
32. Sugiyama T, Kawai S. Carboxylation of osteocalcin may be related to bone quality: a possible mechanism of bone fracture prevention by vitamin K. J Bone Miner Metab 2001;19:146-9.
33. Takahashi M, Naitou K, Ohishi T, Kushida K, Miura M. Effect of vitamin K and/or D on undercarboxylated and intact osteocalcin in osteoporotic patients with vertebral or hip fractures. Clin Endocrinol 2001;54:219-24.
34. Liu G, Peacock M. Age related changes in serum undercarboxylated osteocalcin and its relationships with bone density, bone quality, and hip fracture. Calcif Tissue Int 1998;62:286-9.
35. Ridefelt P, Hellman P, Carling T, Rastad J, Akerstrom G. Endothelin-induced calcium signalling and secretion in chief cells and fibroblasts from pathological human parathyroid glands. Recept Signal Transduct 1997;7:269-78.
36. Kasperk CH, Borcsok I, Schairer HU, Schneider U, Nawroth PP, Niethard FU, et al. Endothelin-1 is a potent regulator of human bone cell metabolism in vitro. Calcif Tissue Int 1997,60:368-74.
37. Holló G, Lakatos P, Farkas K. Cold pressor test and plasma endothelin-1 concentration in primary open-angle and capsular glaucoma. J Glaucoma 1998; :105-10.
38. Wüster C, Abs R, Bengtsson B-A, Bennmarker H, Feldt-Rasmussen U, Hermberg-Stahl E, et al. The influence of growth hormone deficiency, growth hormone replacement therapy, and other aspects of hypopituitarism on fracture rate and bone mineral density. J Bone Miner Res 2001;16:398-405.
39. Marazuela M, Astigarraga B, Tabuenca MJ, Estrada J, Marin F, Lucas T. Serum bone Gla protein as a marker of bone turnover in acromegaly. Calcif Tissue Int 1993;52:419-21.
40. de la Piedra C, Larranga J, Castro N, Horcajada C, Rapado A, Herrara Pombo JL, et al. Correlation among plasma osteocalcin, growth hormone, and somatomedin C in acromegaly. Calcif Tissue Int 1988;43:44-5.
41. Bijlsma JW, Nortier JW, Duursma SA, Chrougs RJ, Bosch R, Thijssen JH. Changes in bone metabolism during treatment of acromegaly. 1983;104:153-9.
42. Piovesan A, Terzolo M, Reimondo G, Pia A, Codegone A, Osella G, et al. Biochemical markers of bone and collagen turnover in acromegaly or Cushing's syndrome. Horm Metab Res 1994;26:234-7.
43. Terzolo M, Piovesan A, Osella G, Pia A, Reimondo G, Pozzi C, et al. Serum levels of bone Gla protein (osteocalcin, BGP) and carboxyterminal propeptide of tip I procollagen (PICP) in acromegaly? effects of long-term octreotide treatment. Calcif Tissue Int 1993;52:188-91.
44. Ohlsson C, Bengtsson B-A, Isaksson OGP, Andreassen TT, Slootweg MC. Growth hormone and bone. Endocr Rev 1998;19:55-79.

INTRODUCTION - The bone mineral density and certain biochemical markers of bone metabolism in active and inactive acromegaly were investigated.

PATIENTS AND METHODS - 31 patients with active (23 female, 8 male, age: 30-74, median: 56 years, with minimum level of growth hormone during oral glucose tolerance test >= 2 µg/l) and 18 patients with inactive disease (12 female, 6 male, age: 30-75, median: 48 years, with minimum level of growth hormone during oral glucose tolerance test < 2 µg/l) were studied. Bone mineral density was measured at the lumbar spine, at the femoral neck and at the forearm. Bone markers were determined either in the urine (pyridinoline) or in the serum (total osteocalcin, undercarboxylated osteocalcin, endothelin).

RESULTS - Bone mineral density Z- and T-scores were within the normal range both in active and inactive patients and these values did not differ between the two groups. Osteocalcin levels tended to be higher in the active group. In 6 patients the markers were measured both during the active and inactive phase of the disease. In these subjects the osteocalcin level was higher in the active period (p=0.042). Patients with inactive acromegaly had higher undercarboxylated osteocalcin than in active disease (49.5±6.0 vs 34.5±3.2, %, p=0.028). The other parameters of bone metabolism did not differ between active and inactive acromegaly. There was no correlation between the parameters of bone density, bone metabolism and growth hormone secretion, respectively.

CONCLUSION - patients both with active and inactive acromegaly have preserved bone mineral density. Growth hormone seems to have a positive effect on bone metabolism in terms of osteocalcin/undercarboxylated osteocalcin ratio, since it not only stimulates osteoblastic activity (osteocalcin) but reduces the amount of the biologically less effective undercarboxylated osteocalcin. This latter may have an impact on bone quality.

Correspondence: dr. Góth Miklós, Semmelweis University, Faculty of Health Sciences, Department of Internal Medicine and Geriatrics
1389 Budapest, Pf. 112. (Hungary). E-mail:goth@hiete.hu

acromegaly, bone mineral density, parameters of bone metabolism