BMJ Magyar Kiadás 2001;3:129-30.

SZERKESZTŐSÉGI KÖZLEMÉNYEK

Prognosztikai tényezők prosztatarákban

A patológus a legkisebb szövetdarabból is temérdek klinikai adatot gyűjt össze

A prosztatarák a férfiak morbiditásának és mortalitásának egyik vezető oka, az összes új rákos eset 30%-a és a rákos eredetű halálesetek 14%-a erre vezethető vissza. Annak ellenére, hogy jelentős a fejlődés a prosztatarák kimutatása és kezelése terén, nem tapasztalható ezzel párhuzamos, szignifikáns javulás a morbiditásban és mortalitásban (1). A prosztatarákkal foglalkozó klinikusokat és patológusokat leginkább két téma foglalkoztatja: a rák korai felismerése és olyan a prognosztikai tényezők megállapítása, amelyek alapján megjósolható a kimenetel az egyes betegeknél (2).

Fontos a rák korai kimutatása, főleg a daganat preinvazív szakában (olyan elváltozásoknál, mint a prosztata nagy malignitású intraepithelialis neoplasiája), ha olyan kezelési módot lehet találni, amely képes feltartóztatni a rák kifejlődését. Jóllehet viszonylag új elgondolás a gyógyszeres megelőzés, ígéretes eljárás a prosztatarák kifejlődésének megelőzésében vagy megállításában. Leginkább a rák kialakulásának korai stádiumaiban hatásos, amikor a folyamat esetleg visszafordítható (3).

Kiterjedt kutatások folynak a prognosztikai tényezőkkel kapcsolatosan, amelyekből megjósolható a kimenetel a prosztatarákban szenvedő egyes betegeknél, nemrég két nemzetközi konszenzus konferenciát is szenteltek a témának (4, 5). Az a cél, hogy minden beteg a klinikai, morfológiai és molekuláris tulajdonságainak megfelelő, személyre szabott kezelésben részesüljön. Prosztatarákban a klinikailag jelentős prognosztikai tényezők közül sokat még mindig a patológus határoz meg a szövetminta fénymikroszkópos vizsgálatával; de az információgyűjtés akkora megoldásra váró feladat, hogy mesterséges neurális hálózatok alkalmazásától várjuk, hogy javuljon a prosztatarák diagnózisának, a stádiuma meghatározásának és a kezelési eredmény megállapításának pontossága (4, 5).

A College of American Pathologists által szervezett, első konszenzuskonferencián klinikusokból, patológusokból és statisztikusokból álló multidiszciplináris csoport elemezte az ismert prognosztikai tényezőket, és azokat a közölt bizonyítékok erősségét tükröző kategóriákba sorolta, figyelembe véve a szakkollégium prosztata-munkacsoportjába tartozók véleményét. A tényezőket a következőképpen rangsorolták: I. kategória – tényezők, amelyek prognosztikai jelentőségűek és hasznosíthatók a klinikai kezelésben. II. kategória – tényezők, amelyeket biológiai és klinikai szempontból részletesen tanulmányoztak, de fontosságuk igazolásához még statisztikailag robusztus vizsgálatokra van szükség. III. kategória – mindazon egyéb tényezők, amelyek prognosztikai értékét még nem vizsgálták eléggé.

A beosztást a WHO is jóváhagyta a prosztatarákkal foglalkozó második nemzetközi konferenciáján (5), ahol a legnagyobb hangsúlyt a biopsziás mintából meghatározható prognosztikai tényezők kapták. A konferencia ajánlása szerint, az összes I. kategóriába tartozó prognosztikai tényező alkalmazandó a klinikai gyakorlatban, a II. kategóriába tartozó tényezők az adott intézmény álláspontjának megfelelően alkalmazhatók, és nem ajánlott a III. kategóriába tartozó egyik tényező alkalmazása sem (5).

Az I. kategóriába tartozik a szérum prosztataspecifikus antigénszintjének műtét előtti meghatározása, a TNM-stádiumbesorolás, a szövettani malignitási fok és a sebészi beavatkozás határszéleinek állapota. Konkrétan a Gleason-féle pontrendszert ajánlják szabványként a prosztatarák szövettani malignitási fokának megállapításához. A Gleason-pontszámot összetett pontszám formájában, az összetevők feltüntetésével kell megadni – például: Gleason 7=4+3. Javasolják, hogy első helyen a leggyakrabban látott szerkezeti mintát adjuk meg, a másodikon pedig a második leggyakoribbat. A legsúlyosabb malignitási fokot szintén közölni kell, függetlenül annak előfordulási gyakoriságától. Ha a mintát vékonytű-biopsziával veszik, az egész mintára vonatkozó Gleason-pontszámot összetett pontszámként kell megadni. Az WHO-konferencia ajánlása szerint a fentiek mellett még prognosztikus markerként használható a WHO által kidolgozott sejtmagpontszám, a kezelés patológiai hatása és a daganat prosztatán belüli elhelyezkedése.

A II. kategóriába tartozó prognosztikai tényezők: a daganat térfogata, szövettani típusa és DNS-ploiditása. Elég megbízható összefüggés áll fenn a biopsziás mintában és a későbbiekben végzett, radikális prosztataeltávolítás anyagában talált ráktömeg között (4, 5). Az összefüggés legjobban nagyobb daganatok esetén érvényesül. Ezért a patológusnak rögzítenie kell a leletben, hogy összesen hány tűbiopsziás mintában összesen hány százalékban észlelt daganatos elváltozást. Bár a radikális prosztataeltávolításkor vett mintákból végzett daganattömeg-meghatározás prediktív értékét csak néhány tanulmány támasztja alá, talán érdemes ezt a tényezőt is meghatározni mindaddig, amíg további adatok nem állnak rendelkezésünkre.

A III. kategóriába a következő tényezők tartoznak: perineuralis beszűrődés, neuroendokrin differenciálódás, érújraképződés, a sejtmagok kereksége, kromatinszerkezete, egyéb kariometriai tényezők, proliferációs jelek, a prosztataspecifikus antigén származékai, és más tényezők (onkogének, tumorszuppresszorgének, apoptózisgének stb.). Bár a gyakorlati klinikai alkalmazásra még nem elég meggyőzőek a bizonyítékok, két különösen ígéretes tényező tartozik ide: a neuroendokrin differenciálódás és az érújraképződés (6, 7).

A prosztatarák eltérő differenciálódást mutathat neuroendokrin fenotípus irányába neuroendokrin kissejtes rák vagy carcinoidszerű daganat formájában (6). Sokkal gyakrabban fordul elő azonban a prosztatarák gócos neuroendokrin differenciálódása, ami a daganatok körülbelül 10%-ában kifejezett lehet. A prosztatarák gócos neuroendokrin differenciálódásának prognosztikai jelentősége vitatott, de a jelenlegi bizonyítékok arra utalnak, hogy hormonrezisztens daganatok vonatkozásában befolyásolja a prognózist, vagy szerepe van a hormonrezisztens fenotípussá alakulásban (5). Úgy tűnik, hogy a kromogranin-A a neuroendokrin differenciáció legjobb általános, szöveti és szérummarkere, tehát a kromogranin-A szérumkoncentrációjának mérése hasznos lehet a hormonrezisztens rák kialakulásának vagy továbbfejlődésének megítélésében (6).

A közelmúltban végzett vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy az érújraképződés döntő erejű prognosztikai tényező prosztatarákos betegeknél, és az endothelialis növekedési faktorok meghatározása hasznos módszer az angiogén fenotípusú prosztatarák értékelésében (7). Először a szövet érgazdagságát értékelték úgy, hogy a prosztatametszetekben levő endothelsejteket megfestették a VIII. faktorhoz kapcsolódó antigénre specifikus antitestekkel. Amikor összehasonlították az egészséges prosztatát, a jóindulatú prosztatamegnagyobbodásban lévő csomókat, a premalignus eltéréseket (a prosztata intraepithelialis neoplasiáját) és a prosztatarákot, megváltozott szöveti szerkezetet és egyre nagyobb számban előforduló kicsiny ereket figyeltek meg. Az ép hámhoz közel az érhálózat szabályosnak látszik, de a rákban a mikroerek szabálytalanabb elrendeződést mutatnak.

Felvetődött, hogy az érújraképződés a jóindulatú prosztatamegnagyobbodásnál kezdődik, és lépcsőzetesen fejlődik tovább a következő premalignus és malignus stádiumokban (7). Ezen túl, prosztatarák esetén a mikroerek száma eltérő a klinikailag lokalizált és kis Gleason-pontszámú, illetve nagy Gleason-pontszámú betegség esetén; ez utóbbinál a csontáttéttel járó prosztataráknál megfigyelhető szintet ér el. Szignifikáns a vascularis endothelialis növekedési faktor szöveti szintje prosztatarákban és a prosztata intraepithelialis neoplasiájában, legkifejezettebb neuroendokrin sejtekhez kapcsolódóan, és összefügg a megváltozott szerkezetű érhálózattal. A vascularis endothelialis növekedési faktor kifejeződését negatívan befolyásolja a hormonkezelés, ez alól kivétel a neuroendokrin sejtek populációja. Mindez azt jelzi, hogy a vascularis endothelialis növekedési faktor hozzájárulhat a prosztatadaganat kialakulásához, fejlődéséhez és visszafejlődéséhez.

Az olyan onkogének, mint a c-myc, c-erb-B₂, és bcl-2, lehetséges markerek, akárcsak számos tumorszuppresszorgén, például a p27(Kip1), pp32r1/2, és a PTEN, miután vizsgálatokkal megállapították, hogy szerepük van a prosztatarák kialakulásának és kifejlődésének szabályozásában. Számos metasztázisszuppresszor- vagy invázió elleni gén is szerepet játszik a prosztatarák terjedésében, ezek a jövő lehetséges prognosztikai markereinek tekinthetők (1).

Tömérdek klinikai információ nyerhető tehát még a legkisebb prosztata-szövetmintából is, akár biopsziával, akár transurethralis reszekcióval nyerik. Az elmúlt évek során komoly erőfeszítéseket tettek, hogy leírják az ismert tényezőket, és meghatározzák prediktív értéküket a stádiummeghatározás, a betegség kiújulása és a túlélés vonatkozásában.

Rodolfo Montironi, professor of pathology
Institute of Pathological Anatomy, University of Ancona School of Medicine, Regional Hospital, 60020 Torrette di Ancona, Italy (r.montironi@popcsi.unian.it)

R. Montironi részt vesz két olaszországi vizsgálatban, melyek célja, hogy meghatározzák az androgénelvonás hatását prosztatarákos betegeknél. E vizsgálatokat a Takeda Italy és az AstraZeneca Italy támogatja.

BMJ 2001;322:378-9.