|
|
|
BMJ Magyar Kiadás 2001;3:148-52.
A CSALÁDORVOSLÁS GYAKORLATA
A transdermalis fentanyl és a hosszú hatástartamú orális morfin összehasonlítása a tartós, nem rákos eredetű fájdalom kezelésében – véletlen besorolásos, keresztezett vizsgálat
Laurie Allan, Helen Hays, Niels-Henrik Jensen, Bernard Le Polain de Waroux, Michiel Bolt, Royden Donald, Eija Kalso
Célkitűzés: Felmérni, hogy a betegek a transdermalis fentanylt vagy a tartós hatású orális morfinkészítményt értékelik-e kedvezőbben, valamint összehasonlítani a fájdalomcsillapítás mértékét és a betegek életminőségét a kezelés után.
Módszer: Véletlen besorolásos, többcentrumos, nemzetközi, nyílt, keresztezett vizsgálat.
A vizsgálat helyszíne: 35 központ Belgiumban, Kanadában, Dániában, Finnországban, Nagy-Britanniában, Hollandiában és Dél-Afrikában.
A vizsgálat alanyai: Tartós, nem rákos fájdalomtól szenvedő 256 beteg (26–82 év között), akiket már kezeltek opiáttal.
Az értékelés főbb szempontjai: A betegek választása a transdermalis fentanyl és a tartós hatású orális morfin között, a fájdalomcsillapító hatás, az életminőség és a biztonságosság vizsgálata.
Eredmények: A 212 beteg közül 138 (65%) előnyben részesítette a transdermalis fentanylt, míg 59 (28%) a tartós hatású orális morfint választotta, 15 (7%) pedig nem jelzett preferenciát. A betegek 35%-a főként a jobb fájdalomcsillapítás miatt preferálta a fentanylt. Több beteg minősítette „jónak” vagy „nagyon jónak” a fájdalomcsillapítást a fentanyllal, mint a morfinnal (35% szemben 23%-kal, p=0,002). A betegeknek és a vizsgálóknak a transdermalis fentanyl általános hatásosságáról alkotott véleménye visszatükrözi ezeket az eredményeket. A fentanyllal kezelt betegek életminőség-pontszámának átlaga jobb volt, mint azoknak, akik morfint kaptak. A nemkívánatos hatások előfordulása hasonló a két kezelési csoportban; azonban több betegnek volt székrekedése a morfint szedők körében a fentanyllal kezeltekhez képest (48% szemben 29%-kal, p=0,001). Összesítve, a betegek 41%-ának okozott a fentanyl tartalmú tapasz viselése enyhe vagy közepes mértékű bőrpanaszt, és mellékhatások miatt többen hagyták abba a kezelést a fentanyllal kezeltek, mint a morfint szedők közül (10% és 5%). Viszont abban az alcsoportban, amelyben a betegek korábban még sem fentanylt, sem morfint nem kaptak, hasonló számban szakították meg a kezelést mellékhatások miatt (11% és 10%).
Következtetések: A transdermalis fentanylt előnyben részesítették a tartós hatású orális morfinhoz képest azok a betegek, akik tartós, nem rákos eredetű fájdalom miatt korábban már opiátkezelésben részesültek. Ennek oka, hogy jobb fájdalomcsillapító hatást értek el vele, kevésbé okozott székrekedést és javult az életminőségük.
Bevezetés
A WHO 1998-as, öt kontinenst érintő, közel 26 000 alapellátásbeli betegre terjedő felmérésében arról számoltak be, hogy a betegek 22%-a az előző év folyamán valamikor tartós fájdalomtól szenvedett (1). A fájdalom az egyik leggyakoribb ok, ami miatt az emberek orvoshoz fordulnak. Az is gyakori, hogy a fájdalmat nem megfelelő mértékben, vagy egyáltalán nem csillapítják, a betegek pedig orvostól orvosig járva keresik az enyhülést hozó megoldást, s végül egyre többen fordulnak az alternatív megoldásokhoz (2).
Az opiátok jelentik a rákos fájdalom kezelésének fő erősségét, miután hatékony fájdalomcsillapítást biztosítanak (3, 4). Bár a leghathatósabb analgetikumok, optimális rendelésüket még mindig akadályozza a politika, az előítélet és a hiányos tudás (5). Retrospektív és felmérési adatok áttekintésekor megerősítették, hogy az opiátok hatásosak a tartós, nem rákos eredetű fájdalom kezelésében, és azt találták, hogy az addikciótól való félelem nem igazolódott (6). Tartós, nem rákos eredetű fájdalom esetén az intravénás opiátokkal folytatott, véletlen besorolásos, kontrollált vizsgálatokban a morfin és a fentanyl jobbnak bizonyult a placebónál; ezenkívül orális palcebokontrollal végzett vizsgálatokkal megerősítették a codein, a morfin és az oxycodon hatásosságát (7–11). Miután az opiátok ilyen céllal is alkalmazhatók, világszerte kezelési irányelveket dolgoztak ki az egyes országok szakmai szervezeteinek ajánlásával (12–15).
A morfin az etalon, amelyhez a többi opiát viszonyítható, és rendszerint hosszú hatású, orális készítmény formájában rendelik a krónikus fájdalom kezelésére (5, 10). Egyes betegek életminőségét azonban a súlyos székrekedés a fájdalomnál is jobban befolyásolhatja (16).
A fentanyl, amely zsírban oldódó szintetikus opiát, hosszú hatástartamú transdermalis készítmény formájában alkalmazható, melyből 72 órán át folyamatosan és szabályozottan jut a fentanyl a keringésbe (17). A transdermalis fentanyllal folytatott vizsgálatok kimutatták a szer fájdalomcsillapító hatását rákos fájdalomban (18–22). A legtöbb beteg jobban kedvelte a fentanylt a morfinnál, mert kevésbé okozott székrekedést (21, 22). A fentanyl enyhítette a neuropathiás eredetű fájdalmat is, pedig ez viszonylag nem opiátérzékeny (8, 23).
Az opiátok hatékony dózisát egyénenként szükséges kititrálni. Emiatt azt várhatnánk, hogy kicsi a különbség az opiátok között a hatékonyság vagy az életminőség javulása tekintetében (5, 6, 24, 25). Miután egyre nagyobb jelentőséget tulajdonítunk a betegek igényének és választásának, nagyszámú beteg bevonásával, több centrumban végzett, kétszeresen keresztezett vizsgálatunkban azt vizsgáltuk, hogy a tartós, nem rákos eredetű fájdalomtól szenvedő, opiáthoz szokott betegek is jobban kedvelik-e a transdermalis fentanylt a tartós hatású orális morfinhoz képest, mint ahogy azt rákos betegeknél tapasztalták (21). Vizsgáltuk a fájdalomcsillapítást, az életminőséget és a nemkívánatos hatásokat is.
A vizsgálat alanyai és módszerei
Protokoll
A vizsgálatot jóváhagyták a helyi etikai bizottságok, a betegeket pedig 35 fájdalom-szakrendelésről toboroztuk Belgiumban, Kanadában, Dániában, Finnországban, Nagy-Britanniában, Hollandiában és Dél-Afrikában.
Olyan betegeket kértünk fel, akik tartós, nem rákos eredetű fájdalom miatt folyamatosan erős opiátkezelésre szorultak. A vizsgálat kezdetén rögzítettük a betegek jellemző paramétereit, az anamnézist, a fizikális eltéréseket és a legfontosabb tüneteket. A betegek fájdalmát a következők szerint minősítettük: nociceptiv, neuropathiás vagy kombinált (nociceptiv és neuropathiás).
Az opiátszükségletet közvetlenül a vizsgálat kezdete előtt állapítottuk meg, és a fentanyl fájdalomekvivalens dózisát a beteg előző opiátdózisa alapján, a gyártó ajánlása szerint számítottuk ki (26). A betegeket óránként 25, 50, 75 vagy 100 mg fentanylt kibocsátó tapasszal (Durogesic, Janssen-Cilag) és 10, 30, 60, 100 vagy 200 mg-os elhúzódó hatású orális morfintablettával (MS Contin, Napp Laboratories) kezeltük.
Egyéni választás – A hatékonyság megítélésének fő változója az volt, hogy a beteg a transdermalis fentanylt vagy a tartós hatású orális morfint részesítette-e előnyben, és mi volt ennek az oka. Az értékelést a vizsgálat befejezésekor végeztük, vagy ha a kezelés előbb abbamaradt, akkor a kezelés végén.
A fájdalomcsillapítás és a kezelés értékelése – Valamennyi betegvizit alkalmával az előző vizithez képest értékeltük a fájdalomcsillapítást. Minden kezelési időszak végén mind a vizsgáló, mind a beteg általános értékelést készített a kezelésről.
Az életminőség értékelése – Az életminőséget (az SF-36-os skála alapján) és a fájdalomerősséget (0=nagyon kicsi, 100=nagy) a vizsgálat kezdetén és minden kezelési periódus végén értékeltük (27).
Statisztikai elemzés – A hatékonyság megítélésének fő változóját binomiális próbával vizsgáltuk, hogy meghatározzuk, nagyobb volt-e azoknak a betegeknek az aránya 0,5-nél, akik „előnyben részesítették”, vagy „sokkal jobban kedvelték” valamelyik szert. A vizsgálat kezdetén a kezelési csoportok között az egyéni változók különbségeit a Van Elteren-próbával vizsgáltuk a folytonos változók, és a Cochran–Mantel–Haenszel-próbával a kategórikus változók szempontjából. A napi átlagos kiegészítő gyógyszeradagot, az egész kezelés értékelését, a fájdalomcsillapítás felmérését és az életminőség-pontszámokat a keresztezett vizsgálati elrendezések Koch-féle nem paraméteres, kétoldali analízissel hasonlítottuk össze (28).
Besorolás – A betegek véletlen besorolását a kezelési csoportokba központilag, minimizálással végeztük (29) (a minimizálás fogalmát lásd BMJ Magyar Kiadás, 2000. 1. szám, 58. oldal. Lényege, hogy a véletlen besorolás nem szavatolja a kezelési csoportok hasonlóságát, a minimizálás viszont igen – a szerk.). Az egyik csoport négy héten át tartós hatású orális morfint kapott, majd négy hétig fentanyltapaszt. A másik csoport ugyanezt a kezelést kapta, de fordított sorrendben.
Eredmények
A résztvevők mozgása
Az ábra a betegek kezelési beosztásának változásait mutatja a vizsgálat folyamán. Vizsgálati alanyaink induláskor rögzített fő jellemzői tekintetében nem volt különbség a két csoport között (1. táblázat).
 |
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Elemzés
A betegek választása
A preferenciát a 251 beteg közül 39-nél nem lehetett vizsgálni, így összesen 212 betegre vonatkozóan végeztük el az elemzést. A betegek nagyobb arányban részesítették előnyben, vagy kedvelték sokkal jobban a transdermalis fentanylt a tartós hatású orális morfinhoz képest [138 fő (65%), szemben az 59 fővel (28%); p<0,001] (2. táblázat). Nem tudott a két szer között választani 15 beteg (7%). Miután kizártuk az elemzésből azt a 24 beteget, akik a vizsgálat kezdete előtt szedett morfinról „rossz” vagy „nagyon rossz” véleménnyel voltak, vizsgálati alanyaink 69%-a „határozottan” vagy „nagyon határozottan” a fentanylt részesítette előnyben.
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
A fentanylt választó betegek körében nem volt szignifikáns különbség abban a tekintetben, hogy a betegek fájdalma nociceptiv (75/108 fő, 69%), neuropathiás (31/53 fő, 58%) vagy kevert neuropathiás és nociceptiv jellegű (32/51, 63%) volt. A fentanyl választásának okaként túlnyomórészt a jobb fájdalomcsillapítást jelölték meg, ezt követően pedig a kényelmesebb alkalmazást és a kevesebb mellékhatást (2. táblázat). Abban a 66 főből álló alcsoportban, amelyet azok a betegek alkottak, akik nem voltak hozzászokva sem a fentanylhoz, sem a morfinhoz, 62% előnyben részesítette a fentanylt.
A fájdalomcsillapítás, a kezelés értékelése és a kisegítő kezelés
A fentanyllal kezelt betegek átlagosan kisebb pontszámot jelöltek meg a fájdalom erősségét vizsgáló teszt során, mint a morfinnal kezeltek [átlag a fentanyllal: 57,8 (33,1–82,5), a morfinnal: 62,9 (41,2–84,6); p<0,001]. A fentanyllal kezeltek közül többen minősítették a fájdalomcsillapítást jónak vagy nagyon jónak (35%, szemben a morfinnal kezeltek 23%-ával, p=0,002).
Amikor a kisegítő gyógyszerszükségletet elemeztük az egyes kezelési időszakok utolsó három hetére vonatkozóan, azt találtuk, hogy az átlagos (szórás) gyógyszerfogyasztás szignifikánsan nagyobb volt a fentanyl mellett [29,4 (33,0) mg] a morfinhoz képest [23,6 (32,0) mg; p<0,001].
Életminőség – A fentanyllal kezelt betegeknek általában jobb életminőség-pontszámai voltak valamennyi SF-36-kategóriában, és szignifikánsan jobb értékek születtek a testi fájdalom, a vitalitás, a társadalmi pozíció és mentálhigiéné kategóriájában is.
Nemkívánatos hatások – Kezeléssel kapcsolatos nemkívánatos hatások teljes incidenciája hasonló volt a két csoportban, mint ahogy hasonló azoknak a betegeknek az aránya is, akik nemkívánatos hatást tapasztaltak (74% és 70%). A fentanylkezelésben részesülők nagyobb hányada tapasztalt hányingert a morfinhoz képest (26% és 18%), míg székrekedés ritkábban fordult elő a fentanyllal, mint a morfinnal (16% és 22%). A fentanyllal kezeltek körében a székrekedés mérséklődését megerősítette a bélműködésre vonatkozó kérdőív eredménye is (fentanyllal 29%; morfinnal 48%; p<0,001). Súlyos mellékhatás kevés betegnél fordult elő (fentanyllal 2,8%-uknál, morfinnal 3,8%-uknál), hypoventilatio pedig mindössze egy betegnél, aki a morfincsoportba tartozott. Nem következett be haláleset, és az életjelenségekben sem észleltek klinikailag jelentős változást.
A kezelés idő előtti leállítása – Az egész betegcsoporton belül a fentanylcsoportban majdnem kétszer annyian szakították meg a kezelést (16%) mint a morfincsoportban (9%). Nemkívánatos hatások miatt többen hagyták abba a kezelést a fentanyl esetében (11%), mint a morfin mellett (4%). Viszont annál a 66 betegnél, aki a vizsgálat előtt még sem fentanylt, sem morfint nem kapott, hasonló arányú a kezelés nemkívánatos hatások miatti leállítása (11% szemben a 9,8%-kal).
Megbeszélés
A tartós, nem rákos eredetű fájdalomtól szenvedő betegek általában előnyben részesítették a transdermalis fentanylt (65%) a tartós hatású orális morfinhoz képest (28%). Hasonló eredményről számoltak be rákos betegeknél is (21, 22). Adataink azt is megerősítik, hogy a potens opiátszármazékok kielégítő fájdalomcsillapítást biztosíthatnak a tartós, nem daganatos eredetű fájdalomtól szenvedő betegek esetében, akik kezelése komoly klinikai problémát jelent. Jóllehet a betegtoborzással kapcsolatosan nem zárható ki teljesen a torzítás, az nem magyarázhatja a kezelési eredményben megfigyelt különbséget.
Annak ellenére, hogy a betegek a fentanylt preferálták és jobb hatásúnak ítélték a fájdalomcsillapítás szempontjából, több betegnél kellett megszakítani a kezelést nemkívánatos hatások miatt az első fentanylos kezelési időszakban, mint az első morfinkezelési időszakban. Vak elrendezésű, kontrollos vizsgálatokból jól ismert jelenség, hogy az opiátot előnyben részesítik annak dacára, hogy nagyobb arányban számolnak be mellékhatásokról (7, 9–11). A legtöbb beteg (76%) a vizsgálat előtt hat héten át már kapott morfint és hozzászokott a nemkívánatos hatásokhoz, így nem valószínű, hogy további mellékhatásokról számol be, ha véletlen besorolással a morfincsoportba kerül. Ez a vizsgálatbeli keresztezéskor toleranciával kapcsolatos problémákat jelenthet, és a vártnál nagyobb hatáshoz vezet (3, 30), amit alátámaszt, hogy mindkét opiát tekintetében hasonló arányú a megszakítás abban az alcsoportban, amelybe olyan betegek tartoztak, akik a vizsgálat előtt még sem morfint, sem fentanylt nem kaptak.
Az opiáthatást a fájdalomcsillapítás szempontjából ekvivalens dózisok mellett kell összehasonlítani, miután a fentanyl alkalmazásakor a fájdalomcsillapítás és székrekedés javulását azzal lehetne magyarázni, hogy nem megfelelő kezdeti dózisarányt kaptak. A fentanyl adagját egyenletesen növeltük, és ezek a betegek több kisegítő kezelést vettek igénybe, mint azok, akik morfint kaptak. Az eredmények megerősítik, hogy nagyobb kiinduló dózisra lehet szükség, mint amekkora a vizsgálatunkban alkalmazott, hagyományos, ekvianagetikus dózistáblázatban szerepel (19). Döntő fontosságú azonban az egyéni dózistitrálás, amely a betegeknek különböző opiátokkal szembeni változó reagálásához igazodhat (3, 21), és lehetővé teszi a dóziscsökkentést, amire – a közlések szerint – „opiátrotáció” során van szükség a toxicitás jeleit mutató betegeknél (31).
Betegeink megszokták az opiátokat, főként a morfint, és az átváltás fentanylra részben magyarázhatja a jobb fájdalomcsillapítást. Lehetséges, hogy az átváltás várakozást keltett a jobb fájdalomcsillapítást illetően, ami részben analgetikus placebohatásnak tulajdonítható (32). A legtöbb beteg azonban, a kezelési sorrendtől függetlenül, előnyben részesítette a fentanylt. Nem befolyásolta a fentanylt választó betegek százalékos arányát, ha kizártuk azokat, akik nem voltak elégedettek a morfinnal.
A fentanylkezelés mellett a nagyobb kisegítő gyógyszerfogyasztás csekély (összesen 5,8 mg/24 h), és valószínűleg klinikailag nem jelentős, de lehet, hogy a fentanyl kevésbé rugalmas dózistitrálását jelzi. A fájdalom enyhülésében tapasztalt különbségek az opiátreceptorok szelektivitásával is magyarázhatók. A legújabb kutatások szerint a fájdalomérzésben és analgetikumokra való reagálásban tapasztalt különbségeknek genetikai alapja van (33). A bélműködés formális értékelésekor a fentanyllal kezelt betegek szignifikánsan ritkábban számoltak be székrekedésről, megerősítve a korábbi közléseket, amelyek szerint a morfinhoz képest fentanyl esetén kedvezőbbnek találták a dózissal járó fájdalomcsillapitás-székrekedés arányt patkánykísérletben (18–22, 34).
A fentanyl tapasz formájú kiszerelése 72 órán át biztosítja a hatóanyag felszabadulását. Nem kell mellette az órát figyelni, valamint megelőzhető a rövidebb hatástartamú készítményekhez társuló fájdalomáttörés, és így javul a beteg együttműködése (4). Kettős néma (double dummy – a gyógyszerformára nézve is kettős vak – a szerk.) vizsgálati elrendezésben nehéz lenne megítélni a betegek preferenciáját, különösen, ha figyelembe vesszük a morfin és a fentanyl egyidejű titrálásával járó nehézségeket és kockázatokat. A placebohatás esetleg magyarázhatja az analgesiát, de nem szolgál magyarázatul a gyenge minőségű fájdalomcsillapításra (35). Ezért a placebohatás ugyan érvényesülhet eredményeinkben, miután nyilvánvalóan különbözött az alkalmazási mód; viszont aligha jelent kézenfekvő magyarázatot azok esetében, akiknek fájdalma fentanyl vagy morfin mellett csak kissé enyhült. Az eredmények egybehangzóak más közlésekkel, miszerint az opiátok nem biztosítanak minden beteg számára megfelelő fájdalomcsillapítást, aki tartós, nem rákos eredetű fájdalomtól szenved (5, 9, 10).
Végül úgy véljük, indokolt a pragmatikus, klinikai gyakorlaton alapuló megközelítés, különösen nagy elemszámú minta esetén, főként miután a közelmúltban a klinikai vizsgálatoknál problémák merültek fel a minőség vizsgálati tervezésével kapcsolatosan (36, 37). A „feltáró” (bizonyítékokon alapuló) megközelítésben placebóra van szükség az összehasonlításhoz; míg a „pragmatikus” megközelítés az új kezelést általában a beteg klinikai körülményeinek megfelelően a klinikumban alkalmazott legjobb kezeléssel hasonlítja össze (38). Miután van kezelési etalon, inkább közvetlenül ahhoz hasonlíthatunk, semmint a placebóhoz, így tehát a fentanyl közvetlenül összehasonlítható a morfinnal (39).
Nehézségeket okozhat, ha egy kezelést kifejezetten előnyben részesítenek, ám ez elkerülhető keresztezett vizsgálati elrendezéssel (40, 41). A beteg választása – jóllehet minden klinikai döntésben jelentőségteljes – különös hangsúlyt kap, ha a kezelés befolyásolja az életminőséget, ha kockázatokkal vagy mellékhatásokkal jár, vagy ha a kezelések közti választás egy hajszálon múlik (42). A beteg ítélheti meg legjobban, hogy merre billen az érzékeny egyensúly a két szer között a fájdalomcsillapító hatás, a mellékhatások, illetve a fájdalom átélése tekintetében. Mindebből kitűnik, hogy a beteg választását tartjuk a hatásosság elsődleges paraméterének. Azonkívül a pragmatikus értékelési szempontok alapján, mint amilyen az életminőség és a beteg választása, végül is pontosabban értékelhető a kezelés hatása, mint önmagában a fájdalom mérésével.
|
Amit már eddig is tudtunk
Milyen új ismeretet ad ez a közlemény?
|
Köszönetet mondunk mindazoknak a vizsgálóknak, akik részt vettek a tanulmányban: J. Maeyaert, L. Plaghki (Belgium); J. Clark, A. Mailis, D. Moulin, M. Ong-Lam, D. Reid, P. Watson (Kanada); S. Andersen, C. Christiansen, S. Clemensen, K. Glahn, T. Jonsson, S. Larsen, F. Molke Borgbjerg, A. Schou Olesen, J. Mřlgaard (Dánia), V. Järvimäki, T. Heiskanen (Finnország); R. Atkinson, P. Brown, F. Campbell, R. Gautam, M. Hanna, D. Hughes, C. Knight, W. Notcutt (Nagy-Britannia); G. Braak, J. Helmers, G. Van Oss, W. Zuurmond (Hollandia); D. Lines (Dél-Afrika).
Közreműködők: L. Allan a közlemény fő szerzője. H. Noorduin (a vizsgálat nemzetközi felügyelője), L. Bijnens (biostatisztikus), L. Haazen, M. Travers, D. Peelmans, N. Currie, A. Jepsen, M. Jarvinen, M. Uitendaal, P. Matthysen (helyi vizsgálatkoordinátorok és monitorozók). M. Travers vállalja a felelősséget a közleményért.
Támogatás: A vizsgálatot a Janssen Research Foundation (Belgium) támogatta.
Érdekütközés: L. Allan támogatást kapott mind a Janssen-Cilagtól, a transdermalis fentanyl (Durogesic) gyártójától, mind a Napp Laboratories-től, a tartós hatású morfin előállítójától. A Janssen Cilag cég megtérítette E. Kalso részvételi költségét egy, a Janssen-Cilag által szponzorált ülésen.
Chronic Pain Services, Northwick Park and St. Mark’s NHS Trust, Harrow, Middlesex HA1 3UJ Department of Family Medicine, University of Alberta, Edmonton, Alberta, Canada T6G 2C8 Multidisciplinary Pain Centre, Department of Anaesthesiology, Herlev University Hospital, DK-2730, Denmark Cliniques Universitaires St-Luc, 1200 Brussels, Belgium Alg Ziekenhuis Eemland De Lichtenberg, 3818 ES Amersfoort, Netherlands Strand Private Hospital, Cape Town 7139, South Africa Helsinki University Central Hospital Pain Clinic, 00290 Helsinki, Finland Correspondence to:
Laurie Allan, director
Helen Hays, associate clinical professor
Niels-Henrik Jensen, head of department
Bernard Le Polain de Waroux, staff anaesthesiologist
Michiel Bolt, anaesthesiologist
Royden Donald, specialist anaesthetist
Eija Kalso, head
L. Allan
northwick.pain@bigfoot.com