BMJ Magyar Kiadás 2001;2:74-5.

SZERKESZTŐSÉGI KÖZLEMÉNYEK

Az acetilszalicilsav is méreg, akárcsak a többi gyógyszer

Vajon ki, mekkora adagban és milyen időtartamra rendelheti?

Az acetilszalicilsav egyike a legrégebbi gyógyszereknek. Kétezer évvel ezelőtt a görögök már használták a fűzfa szalicilsavat tartalmazó levelét és kérgét fájdalom- és lázcsillapításra. A XIX. század végén kezdődött acetilált formájának ipari előállítása, és az acetilszalicilsav széles körben elterjedt fájdalomcsillapító lett. Az 1960-as évek végén felismerték, hogy az acetilszalicilsav egyszeri adagja irreverzíbilisen gátolja a vérlemezkék normális aggregációját, elnyomva a tromboxán A2 ciklooxigenáz mediálta szintézisét. Az acetilszalicilsav hatása az újonnan képződő vérlemezkék kialakulásáig tart, amelyek biológiai élettartama körülbelül 9 nap.

Olykor a nemkívánatos gyógyszerhatásból is előnyt lehet kovácsolni. Az acetilszalicilsav antithromboticus hatása alaposan kihasználható: eredményesen alkalmazható a szívinfarktus megelőzésére azoknál, akik még nem betegek, és azoknál is, akik koszorúér-betegségben szenvednek, de ugyanígy akut szívinfarktusban a mortalitás csökkentésére, pitvarfibrilláció esetén pedig a stroke és a szisztémás embolisatio megelőzésére. Azoknál a pácienseknél, akik anamnézisében stroke és TIA szerepel, az újabb ischaemiás események megelőzésére adható acetilszalicilsav (1–5).

Mindebből következne, hogy acetilszalicilsavat kell adni minden 50 éves vagy idősebb férfinek, vagy minden nőnek a menopauza után (6). Ezt a derűlátó vélekedést két egymással összefüggő ok is korlátozza. Az első: az acetilszalicilsav a prosztaglandinszintézist blokkoló hatásánál fogva károsíthatja a gyomor-bél rendszer nyálkahártyáját (7). Eróziók keletkezhetnek, amelyek jelentősége önmagában csekély, de fekéllyé alakulhatnak, ami pedig vérzéshez vagy perforációhoz és így halálhoz vezethet. Ez annál gyakrabban megtörténhet, minél több orvos gondolkodik hasonlóan (8). A második ok: a thrombusképződés csökkenéséből a vérzéshajlam fokozódása következik, tehát az is, hogy ha az acetilszalicilsav fekélyt okoz, az nagyon tud majd vérezni.

A logikus cél tehát a minimális acetilszalicilsav-dózis alkalmazása, amely csökkenti a thrombusképződést és minimalizálja a gastrointestinalis szövődmények kockázatát. A betegeiket kis dózisú acetilszalicilsavval kezelő orvosok azzal a tudattal fekhetnek le esténként, hogy több jót tettek pácienseikkel, mint amennyi kárt okoznak nekik.

A BMJ 2000. november 11-i számában azonban megjelent egy szisztematikus áttekintés, amelyben néhány véletlen besorolásos vizsgálat eredményeit dolgozták fel (9). Az áttekintés komoly bizonyítékot szolgáltat arra, hogy a fenti megállapítás nem feltétlenül igaz. Szerzői a gastrointestinalis vérzés kockázatát tanulmányozták az acetilszalicilsav szubanalgetikus mennyiségének tartós (átlagosan 28 hónapos) adása kapcsán, amelyet ischaemiás események megelőzése céljából alkalmaztak. Két jelentős megállapításra jutottak. Az első, hogy a gastrointestinalis vérzés az acetilszalicilsavat szedők 2,5%-ánál fordult elő, szemben a gyógyszert nem szedők 1,4%-ával, ez a különbség statisztikailag szignifikáns. A második, hogy a dózis-hatás összefüggésre még nagyon különböző nagyságú adagok (50–1500 mg/nap) mellett sincs bizonyíték. Hogyan illeszkedik ez az eredmény (9) az eddigiekhez, és mi minden következik belőle?

Egy korábbi szisztematikus áttekintésben (8) a gastrointestinalis vérzés jelentősen kisebb incidenciájáról számoltak be nem szteroid gyulladásgátlók – köztük az acetilszalicilsav – alkalmazásakor, ami bizonyítékot jelentett az acetilszalicilsav okozta vérzés dózisfüggőségére. A két tanulmány (8, 9) közötti különbség valószínűleg a nemkívánatos hatások eltérő definíciójából származik. A nagy esetszámú, véletlen besorolásos Physician’s Health Study (1) alanyai (11 037 fő) közül például, akik 60 hónapon keresztül másnaponként 325 mg acetilszalicilsavat kaptak, 3,6%-nak volt haematemesise vagy melaenája. Derry és Loke az ártalomnak ezt a szintjét emelte át szisztematikus áttekintésébe (9). E definíciót használva az ártási minimum (hány beteget kell kezelni, hogy egyiküknél nemkívánatos hatás lépjen fel) a vérzés tekintetében a placebóhoz képest 100 körüli volt, és nem függött a dózistól (9). Ugyanabban a véletlen besorolásos vizsgálatban (1) a haematemesis vagy melaena 3,6%-os arányához képest körülbelül tízszer kevesebb betegnél (0,34%) lépett fel potenciálisan fatális vérzés (1). E súlyosabb káros hatás szintjét használva már találtak bizonyítékot a dózisfüggőségre (8): a súlyos vérzés (és perforáció) incidenciája 0,3% a 60 hónapon keresztül másnaponként 325 mg acetilszalicilsavat szedőknél (1); 0,6% a 36 hónapig napi 1 g-ot szedőknél (10); és 0,9% a két hónapig naponta 2,5–5,2 g-ot szedők csoportjában (11). Egy korábbi metaanalízis hasonló (bár statisztikailag nem szignifikáns) tendenciát igazolt: mérsékeltebb a gastrointestinalis vérzés kockázata a kisebb adag acetilszalicilsavat szedők esetében (<300 mg/ nap) (12).

Az idézett elemzések (8, 9, 12) adatai nem ellentmondóak, inkább kiegészítik egymást. Derry és Loke munkájának (9) tanulsága sem több, mint hogy az előnyös dolgoknak mindig akad hátrányuk is. Ráadásul, mint az a szisztematikus áttekintések szerzőire oly jellemző, ők is több kérdést hagytak nyitva, mint amennyit megválaszoltak. A kutatások napirenden lévő kérdése: ki rendelhet, mekkora adagban és milyen időtartamra acetilszalicilsavat? Ismeretlen maradt a vascularis esemény megelőzése terén hatásos, minimális acetilszalicilsav-adag azon pácienseknél, akik anamnézisében stroke vagy TIA szerepel (13). Azt sem tudjuk, mennyi ideig szedje a szert a páciens. A stroke kiújulásának megelőzése céljából adott acetilszalicilsav haszna, úgy tűnik, független a beteg életkorától (5). Az idős, pitvarfibrilláló pácienseknek a stroke megelőzésére profilaktikusan adott acetilszalicilsav jó hatása nem bizonyított (4). A gastrointestinalis szövődmények és talán a pangásos szívbetegségek kockázata a nem szteroid gyulladásgátló szerek esetében az életkor előrehaladtával emelkedhet (14, 15).

Derry és Loke tanulmányának van egy módszertani üzenete is. Elemzett adataik közel 66 000 olyan személytől származnak, akik különböző adagban és eltérő ideig szedtek acetilszalicilsavat. Valószínűtlen, hogy ilyen adattömeget bárki is vizsgált volna eddig egyetlen önálló, véletlen besorolásos vizsgálatban. A ritka események megbízható értékeléséhez új modellek szükségesek, és a legjobb szisztematikus áttekintéssel érhető el a legjobb megoldás. Derry és Loke elemzése azt juttassa leginkább eszünkbe, hogy bizonyos emberek jobban teszik, ha naponta elrágnak egy almát, mint ha bevesznek egy tabletta acetilszalicilsavat.

Martin R. Tramèr, staff anaesthetist
Division of Anaesthesiology, Geneva University Hospitals, CH-1211 Geneva 14, Switzerland (martin.tramer@hcuge.ch)

BMJ 2000;321:1170-1.