|
|
|
BMJ Magyar Kiadás 2001;2:96-100.
ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK
Bizonyítékok a gyakorlatban: Pszichiátriai betegségek: Generalizált szorongás
Christopher Gale, Mark Oakley-Browne
|
Háttér
Definíció: Generalizált szorongásról definíciója szerint akkor beszélünk, ha a beteg legalább hat hónapon át, a napok többségében fennálló aggodalomról és feszültségérzésről számol be, amelyet a következő tünetek és jelek kísérnek: fokozott motoros tenzió (fáradékonyság, remegés, türelmetlenség, izomfeszülés), a vegetatív idegrendszer hiperaktivitásának jelei (légszomj, szívdobogásérzés, szájszárazság, hideg kezek, szédülés) pánikrohamok nélkül, végül fokozott éberség (felajzottság, ijedékenység, a koncentrálóképesség csökkenése).
Incidencia és prevalencia: A generalizált szorongás incidenciájának és prevalenciájának megítélése nem könnyű. Egyrészt nagy arányú az egyéb szorongásos és depresszív betegségek aránya (komorbiditás) (1). Másrészt, az epidemiológiai vizsgálatokban alkalmazott mérőmódszerek megbízhatósága nem kielégítő (2).
A DSM-III-R kritériumait alkalmazó egyik amerikai vizsgálat szerzőinek becslése szerint élete során minden 20. embernél kialakul generalizált szorongás (3).
Etiológia – kockázati tényezők: A területi ellátás szintjén végzett egyik kis esetszámú vizsgálat megállapításai szerint a generalizált szorongás összefüggésben áll a kisebb stresszkeltő tényezők számának növekedésével, függetlenül a demográfiai faktoroktól (4). A generalizált szorongástól szenvedők a szomatikus tünetek szaporodásáról számolnak be, a fizikális stresszhatásokra pedig merev sztereotípiák szerint reagálnak. A vegetatív idegrendszer működését a kontrollcsoportéhoz hasonlónak írták le, de az izmok feszülése nagyobb (5). Nem világos, hogy mindez oki tényező, vagy inkább következmény.
Prognózis: A generalizált szorongás tartósan fennálló állapot. Leggyakrabban a fiatal felnőttkorban vagy még korábban kezdődik, és az egész élet folyamán problémát jelenthet. A spontán gyógyulás ritka (3).
Kezelési célok: A szorongás mérséklése, a mindennapi tevékenységet kedvezőtlenül befolyásoló hatás megtörése, az életminőség javítása a lehető legkevesebb nemkívánatos hatás mellett.
Az értékelés szempontjai: A tünetek súlyossága és hatása az életminőségre a tüneti skálák – rendszerint a Hamilton-szorongásskála és a CGI-pontszám (clinical global impression score) – alapján. Ahol megadják a kezelési minimumot (number needed to treat, NNT – a fogalmat lásd BMJ Magyar Kiadás 1999. 5. szám, 316. oldal), abból megtudjuk annak a populációnak a méretét, amelyet kezelnünk kell egy adott időszakon (rendszerint 6–12 héten) belül, hogy egyetlen betegnél biztos javulást érjünk el. A kezelési minimum kiszámításának módszerét nem egységesítették, ezért vizsgálatonként eltérhet. Egyes szerzők például a Hamilton-skála 20 pontos csökkenését tekintik terápiás válasznak, mások ugyanezt a betegség előtti érték 50%-os javulásával fejezik ki. Magunk nem próbáltuk egységesíteni a módszereket, ehelyett a terápiás válasz vizsgálatokban leírt arányából indultunk ki a kezelési minimum meghatározásához. Az eredeti vizsgálati adatokból hasonló megközelítéssel kiszámítottuk az ártási minimumot (number needed to harm) is.
Módszerek: A Clinical Evidence szokásos keresési módszerei, 1999 novemberéig bezárólag (részletesen lásd legutóbb átvett közleményünkben: BMJ Magyar Kiadás, 2000. 3. szám, 169. oldal). A diagnosztikai osztályozás legutóbbi módosítása megnehezíti, hogy a régebbi és az újabb vizsgálatokat összevethessük. A régebbi diagnosztikai besorolás (DSM-III-R) szerint ezt a diagnózist csak akkor lehetett kimondani, ha egyéb pszichiátriai betegség nem állt fenn. A jelenlegi rendszer (DSM-IV és BNO-10.) szerint a generalizált szorongást bármilyen társbetegség fennállása esetén is ki lehet mondani. A gyógyszeres vizsgálatok kivétel nélkül rövid időtartamúak voltak, többségük 12 hetes.
Kérdés: Milyen hatások érhetők el a kognitív terápiával?
Lényeg
A véletlen besorolásos, kontrollos vizsgálatokat feldolgozó szisztematikus áttekintések egyikében írják, hogy a kognitív terápia, párhuzamosan a viselkedésterápiás módszerek – szorongásoldó tréning, relaxációs gyakorlatok, kognitív átformálás – alkalmazásával hatékonyabban tudja befolyásolni az állapotot, mint kezelés nélkül, vagy kizárólag a szorongásoldó tréninggel. A nemkívánatos hatásokkal kapcsolatosan nem találtunk bizonyítékokat.
Előnyök
Egyetlen szisztematikus áttekintést találtunk (1996 utáni kereséssel), amely a gyógyszeres kezelés és/vagy a kognitív terápia 35 véletlen besorolásos, kontrollos vizsgálatát dolgozta fel 4002 beteg (60% nő) bevonásával (6). Kognitív viselkedésterápia 13 vizsgálatban szerepelt 22 féle módszerrel, többek között (önmagában vagy kombinációban) kognitív átformálással, relaxációs tréninggel, szorongásoldó tréninggel, szisztematikus deszenzitizációval. A vizsgálatok eredményeinek összesítésével azt találták, hogy az aktív kezeléssel szignifikánsan jobb eredmény érhető el, mint a kontrollcsoportnál (hatásméret 0,70; 95%-os megbízhatósági tartomány 0,57–0,83). A kontrollok közé a várólistán szereplők, a csak szorongásoldó és a relaxációs tréningen részt vevők és a nem közvetlen pszichoterápiában részesülők szerepeltek. Az egyik vizsgálatban egyéves követési idő után a kognitív terápiában részesülők állapotának alakulása jobb volt, mint azoké, akiket analitikus pszichoterápiával vagy szorongásoldó tréninggel kezeltek (6, 7).
Hátrányok
A nemkívánatos hatásokkal kapcsolatosan nem találtunk bizonyítékokat.
Megjegyzés
Nincs.
Kérdés: Milyen hatások érhetők el a gyógyszeres kezeléssel?
Lehetőség: Benzodiazepinek
Lényeg
A véletlen besorolásos, kontrollos vizsgálatok egyik szisztematikus áttekintése szerint a benzodiazepinek a generalizált szorongás hatékony és gyors kezelési módját jelentik. Kockázatot a függőség, a szedáció, a foglalkozási és a közúti balesetek szempontjából jelentenek. A terhesség utolsó szakaszában és a szoptatás idején kerülendőek. Az egyik kontrollos vizsgálat eredményei szerint nincs szignifikáns különbség a retard készítmények (alprazolam és bromazepam) között. A hatékonyságot illetően az egyik véletlen besorolásos, kontrollos vizsgálat eredményei szerint nincs különbség a benzodiazepinek és a buspiron között.
Előnyök
A placebóhoz képest: Szisztematikus áttekintést egyet találtunk (1996 januárjától keresve), amelyben a gyógyszeres kezelés 24 placebokontrollos vizsgálatát (19-ben benzodiazepineket, 9-ben buspiront, 3-ban antidepresszív szereket – ritanserint és imipramint – alkalmaztak) dolgozták fel. A vizsgálatok alanyai kivétel nélkül generalizált szorongástól szenvedtek (6). A vizsgálatok adatainak összesített elemzése szerint a hatásméret 0,60 (95%-os MT: 0,50–0,70), ha viszont kizárólag a benzodiazepinekre vonatkozóan nézték, a hatásméret 0,70 volt (a megbízhatósági tartományt nem közölték). A benzodiazepinek egyes képviselői között nem találtak szignifikáns különbséget, igaz, a statisztikai erő nem is volt elegendő a klinikailag jelentős különbség kizárásához. A 24 közül a nagyobb esetszámú vizsgálatok egyike (n=230) során az általános javulásról 8 hetes kezelés után beszámoló alanyok száma (komplementer analízis, teljes lemorzsolódási arány 35%, a kezelés leállítása a két csoportban nem különbözött szignifikáns mértékben) nagyobb volt a diazepammal, mint a placebóval kezeltek körében (diazepam 67%, placebo 39%; p<0,026). A gyógyszercsoport tagjai egymáshoz képest: A 24 közül egy másik vizsgálat (n=121) a retard alprazolamot hasonlította össze a bromazepammal. A két szer hatásait tekintve nem találtak szignifikáns különbséget a Hamilton-féle szorongáspontszám alapján (8). A buspironhoz képest: Lásd a buspironnal foglalkozó szakaszban.
Hátrányok
Szedáció és függőség: A benzodiazepinekről kimutatták, hogy a figyelem, a koncentrálóképesség és a rövid távú memória terén kognitív károsodást okoznak. A fent említett szisztematikus áttekintés egyik véletlen besorolásos, kontrollos vizsgálata szerint az aluszékonyság (diazepam: 71%; placebo: 13%; p=0,001) és a szédülés (29 és 11%; p=0,001) nagy arányú a kezeltek körében (6). A szedáció ronthatja a párhuzamosan alkalmazott pszichoterápia hatásfokát. A benzodiazepinekkel nagy a gyógyszerabúzus és a függőség kockázata. A kezelés leállításakor a szorongás visszacsapási reakcióként való kiújulásáról a résztvevők 15–30%-ánál számoltak be (9). Memória: Az egyik placebokontrollos vizsgálat betegei közül 31 fő állapotalakulását – akiket agoraphobia és pánikbetegség diagnózisa miatt 8 héten át alprazolammal kezeltek – 3,5 éven át kísérték figyelemmel. Ekkor öten még mindig szedték a benzodiazepint, náluk szignifikáns mértékű memóriazavart diagnosztizáltak (10). A memóriateljesítmény szempontjából nem volt különbség a placebocsoport tagjai és az alprazolamot csak az előírt ideig szedő betegek között. Közúti balesetek: Egyetlen szisztematikus áttekintést találtunk (1997-től keresve), amely a benzodiazepinek és a közúti balesetek összefüggéseivel foglalkozott (11). Amit ez az eset-kontroll vizsgálat megállapított, a benzodiazepint nem szedőkhöz képest a kezeltek körében a halál és a traumatológiai ápolás esélyhányadosa 1,45–2,4-szeres. Az esély a gyógyszer adagjának emelésével növekedett, a kúra időbeli távolságával pedig csökkent. A rendőrségi jegyzőkönyvek és a sürgősségi osztályokon végzett elemzések szerint a benzodiazepinek szedése a balesetek 1–65%-ában (rendszerint 5–10%-ában) szerepel tényezőként. Két tanulmányban, amelyek alanyainak véralkoholszintje nem érte el a megengedett szintet, benzodiazepineket 43, illetve 65%-nál tudtak kimutatni. A 65 évnél idősebb autóvezetőket vizsgálva megállapították, hogy nagyobb volt az esélyük a balesetre, ha hosszabb hatástartamú és ha nagyobb mennyiségű benzodiazepint szedtek. Ezek a vizsgálatok azonban retrospektív esettanulmányok, amelyekben torzító tényezőkre kell számítanunk. Terhesség és szoptatás: Egyetlen szisztematikus áttekintést találtunk (1997-től keresve), amelyben 23 vizsgálat eredményeit tekintették át a terhesség első trimeszterében szedett benzodiazepinek, valamit a nyúlajak és a farkastorok kialakulásának összefüggését keresve (12). Nem tudtak összefüggést kimutatni. A terhesség vége felé szedett benzodiazepinekkel kapcsolatban viszont kimutatták, hogy az újszülöttnél hypotoniát és megvonási tüneteket okoz (13). A benzodiazepinek megjelennek az anyatejben, így a gyermeknél szedációt és hypothermiát okozhatnak (13).
Megjegyzés
A benzodiazepinekkel foglalkozó vizsgálatok kivétel nélkül rövidek voltak (általában 12 hetes vizsgálati periódus). A gyógyszer rendszerint már a 6. héten szignifikáns javulást eredményezett, de a terápiás válasz arányát csak a vizsgálatok végén adták meg. A tartós hatású készítmények alkalmazásával javult a betegek gyógyszerszedési hajlama.
Lehetőség: Buspiron
Lényeg
A véletlen besorolásos, kontrollos vizsgálatok eredményei szerint a buspiron hatékony szere a generalizált szorongásnak. A rendelkezésünkre álló kevés adat szerint nincs rá bizonyíték, hogy hatékonysága különbözne a benzodiazepinekétől vagy az antidepresszív szerekétől. A buspiron hatása lassabban alakul ki, mint a benzodiazepineké, de ezt kevesebb mellékhatása ellensúlyozza.
Előnyök
A placebóhoz képest: Szisztematikus áttekintést egyet találtunk (1996 januárjától keresve), amely 9 vizsgálat eredményeit dolgozta fel – ezekben mind buspiront alkalmaztak, de nem számoltak be a szer hatásairól a gyógyszeres kezelés egyéb lehetőségeihez képest (7). Ezek egyike egy nem szisztematikus metaanalízis volt, amely maga is 8 placebokontrollos vizsgálatot dolgozott fel, amelyekben generalizált szorongásban szenvedő betegek (520 fő) kapták a buspiront (a megjegyzéseknél erre még visszatérünk). A placebóhoz képest a buspironnal jobb terápiásválasz-arányt értek el (ennek definíciója: orvosa szerint jobban vagy sokkal jobban van), ez 54% volt a buspironnal, 28% a placebóval (p=0,001). Egy későbbi kettős vak, placebokontrollos vizsgálat eredményei szerint, amelyben generalizált szorongásban szenvedő 162 beteg vett részt, hasonló eredményre jutottak (55% a buspironnal, 35% a placebóval, p<0,05) (14). A benzodiazepinekhez képest: A szisztematikus áttekintésben nem hasonlították össze közvetlenül a buspiront a benzodiazepinekkel, de a benne szereplő egyik véletlen besorolásos, kontrollos vizsgálatban (n=230) leírták, hogy nincs közöttük szignifikáns különbség (9). Az antidepresszánsokhoz képest: Lásd később.
Hátrányok
Szedáció és függőség: A szisztematikus áttekintés eredményei szerint a benzodiazepinekhez képest a buspiron hatása lassabban alakul ki, de ezt a kevesebb nemkívánatos hatás kiegyensúlyozza (6). Egy későbbi véletlen besorolásos, kontrollos vizsgálat szerint a buspiron a placebóhoz képest szignifikánsan többször okoz hányingert (35% a 13%-kal szemben), szédülést (64% és 12%) és aluszékonyságot (19% és 7%). A buspiron által okozott függőségről nem találtunk közleményt. Terhesség és szoptatás: Nem találtunk adatokat.
Megjegyzés
A fent említett metaanalízisben feldolgozott vizsgálatok mindegyikét gyógyszercégek szponzorálták, és elsősorban a törzskönyvezési eljárás kapcsán kívánták velük tisztázni, hogy a buspironnak vannak-e antidepresszáns tulajdonságai. A szisztematikus áttekintésben elemzett vizsgálatok kivétel nélkül a buspiron új, antidepresszánsként való alkalmazásának tanulmányozásához készültek. Más kutatási kritériumot nem adtak meg. A vizsgálatok módszereiket tekintve nem tértek el egymástól (6).
Lehetőség: Antidepresszánsok
Lényeg
A véletlen besorolásos, kontrollos vizsgálatok eredményei szerint az imipramin, a trazodon, a venflaxin és a paroxetin hatékony kezelést biztosít generalizált szorongás esetén. Egyes vizsgálatokban megállapították, hogy a benzodiazepineknél hatékonyabbak, a buspironhoz képest felmerülő különbségről nincs bizonyíték. A szedáció, a konfúzió és az elesés kockázata nem elhanyagolható e gyógyszercsoport szereinek szedésekor. Az imipramin túladagolása esetén nagy a szívritmuszavar kockázata.
Előnyök
A placebóhoz képest: Szisztematikus áttekintést egyet találtunk (1996 januárjától keresve; 3 véletlen besorolásos, kontrollos vizsgálatot dolgoztak fel benne), ebben az szerepel, hogy a vizsgált szerekkel a placebóhoz képest szignifikánsan nagyobb fokú terápiás választ sikerült elérni (összesített hatásméret 0,57) (6). Az áttekintésben a trazodonról és az imipraminról, illetve a ritanserinről gyűjtöttek adatokat, így a levonható következtetések csak a trazodonra és az imipraminra vonatkoznak (6). Egy másik véletlen besorolásos, kontrollos vizsgálatban (230 fő) a közepes vagy kifejezett javuláshoz szükséges kezelési minimum (NNT) nyolcheti imipraminkezelés után 3 volt (komplementer analízis a szerző eredeti adatai alapján), a trazodonnal pedig 4 (95%-os megbízhatósági tartomány 3–4, a szerző eredeti adataiból) (15). A benzodiazepinekhez képest: Egyetlen véletlen besorolásos, kontrollos vizsgálatot találtunk, amelyben a paroxetint, az imipramint és a 2-klórdemetil-diazepamot 8 hetes kúra kapcsán 81 főnél vizsgálták generalizált szorongásban (16). A paroxetin és az imipramin szignifikánsan hatékonyabbnak bizonyult a 2-klórdemetil-diazepamnál a szorongáspontszám javításában (a Hamilton-szorongáspontszám átlaga 8 hét után a paroxetinnel 11,1; az imipraminnal 10,8; a 2-klórdemetil-diazepammal 12,9; p=0,05). A buspironhoz képest: Szisztematikus áttekintést nem találtunk. Találtunk viszont egy véletlen besorolásos, kontrollos vizsgálatot (n=365), amelyben a venflaxint (75 vagy 150 mg/nap) a buspironnal hasonlították össze (30 mg/nap) 8 hetes kezelés kapcsán, a vizsgálatnak volt egy kis létszámú placebocsoportos ága is (17). A két kezelési mód között nem találtak szignifikáns különbséget [venflaxin 75 mg/ nap, NNT=8 (6–9); venflaxin 150 mg/nap, NNT=7,3 (6–9); buspiron 30 mg, NNT=11,10 (10–12)]. Szedatív triciklikus antidepresszánsok (TCA): Sem szisztematikus áttekintést, sem véletlen besorolásos, kontrollos vizsgálatot nem találtunk, amelyben ezekkel generalizált szorongásban szenvedőket kezeltek volna.
Hátrányok
A szedáció, a konfúzió, a szájszárazság és a székrekedés mind az imipraminnal, mind a trazodonnal kezeltek körében előfordult (15). Túladagolás: Hatósági boncolási jegyzőkönyvek (1970 és 1989 között, 239 db) áttekintésével megállapították, hogy a TCA-k az esetek 12%-ában szerepeltek oki tényezőként, míg a hasonló egyéb szerek (elsősorban benzodiazepinek, a barbiturátok kizárásával) az esetek 8%-ában (18). Véletlen mérgezés: A 10 év alatti brit gyermekek körében 1958 és 1977 között 598 ilyen halálesetet jegyeztek fel. Ebben a korcsoportban 1970 után a TCA-k álltak a legtöbb baleseti mérgezéses halál hátterében (19). Az egyik vizsgálat becslése szerint a TCA beszedése miatt kórházba kerülő gyermekek közül minden 44. meghalt (20). Hyponatraemia: Egy eseteket bemutató közlemény 736 hyponatraemiás beteget említ a szelektív szerotoninvisszavétel-gátlókat (SSRI) szedők köréből; 83%-uk kórházban fekvő, 65 év feletti beteg volt (21). Az ilyen típusú adatok mögött álló oki tényezőket lehetetlen felderíteni. Hányinger: Nauseát a paroxetint szedők körében említettek (16). Elesés: Idősek otthonában élőket vizsgáltak (22) retrospektív módon (2428 fő), és azt találták, hogy az elesés szempontjából fokozott kockázatúak a nemrég óta antidepresszív szert szedő öregek [korrigált relatív kockázat a TCA-kkal: 2,0 (1,8–2,2), n=665; az SSRI-kkel: 1,8 (1,6–2,0), n=612; a trazodonnal: 1,2 (1,0–1,4), n=304]. Az elesések megnövekedett aránya a kezelés első 180 napjában és tovább is fennállt. Egy eset-kontroll vizsgálat szerint, amelyben combnyaktörés miatt kórházban kezelt, 66 év feletti betegekről (8239 fő) számoltak be, a combnyaktörés kockázata az antidepresszív szereket szedők körében nagyobb (23). A korrigált esélyhányados azokhoz képest, akik nem szednek ilyen gyógyszert 2,4 (2,0–2,7) az SSRI-vel kezeltek, 2,2 (1,8–2,8) a szekunder TCA-val (például nortriptylinnel) kezeltek, végül 1,5 (1,3–1,7) a tercier amin TCA-val (például amitriptylinnel) kezeltek körében. Ebben a vizsgálatban nem elemezték a zavaró tényezőket, pedig az antidepresszánsokat szedőknél más okból is lehet fokozott a combnyaktörés kockázata. Terhességben: Nem találtunk olyan közleményt, amelyben terhességben fellépő kedvezőtlen hatást említettek volna. Egy eset-kontroll vizsgálat szerzői megállapították: nem találták bizonyítékát, hogy az imipramin vagy a fluoxetin növelte volna a magzati malformatiók arányát (24).
Megjegyzés
Nincs.
Lehetőség: Antipszichotikus szerek
Lényeg
Egy kis esetszámú véletlen besorolásos, kontrollos vizsgálat eredményei szerint a trifluoperazin kis dózisban is hatékonynak bizonyult, de a kezelés a súlyos nemkívánatos hatások szignifikáns kockázatát hordozta.
Előnyök
Szisztematikus áttekintést nem találtunk. Találtunk egy véletlen besorolásos, kontrollos vizsgálatot, amelyben generalizált szorongásban szenvedő 415 beteget vizsgáltak, és akiket napi 2–6 mg trifluoperazinnal vagy placebóval kezeltek (25). A szerzők átlagosan 14 pontos javulásról számoltak be a szorongást összességében értékelő Hamilton-skálán a gyógyszert szedők esetében, a placebocsoportban azonban nem mutatkozott javulás (p<0,001).
Hátrányok
Az antipszichotikus szerek adása rövid távon is a szedáció, az akut dystonia, az akathisia és a parkinsonizmus szignifikáns kockázatával jár. Hosszabb távon a tardív dyskinesia aránya növekszik, különösen a kezelés megszakításakor (26).
Megjegyzés
Nincs.
Lehetőség: Béta-blokkolók
Lényeg
A béta-blokkolók hatásait még nem értékelték adekvát módszerekkel a generalizált szorongásban szenvedők kezelésében.
Előnyök
Nem találtunk sem szisztematikus áttekintést, sem jó minőségű véletlen besorolásos, kontrollos vizsgálatot a béta-blokkolók generalizált szorongásban történő alkalmazásáról.
Hátrányok
Az adatok nem elegendőek a következtetések levonásához.
Megjegyzés
Nincs.
Érdekütközés: Nem volt.
University of Auckland, Auckland, New Zealand Correspondence to: BMJ 2000;321:1204-7.
Közleményünket a BMJ Publishing Group által kiadott Clinical Evidence című kiadvány 3. kiadásából (azaz 2. felújításából) vettük át. A kompendiumot hathavonta újítják fel és bővítik (bemutatását részletesen lásd BMJ Magyar Kiadás, 1998. 5. szám, 266. oldal).
Részletek – angol nyelven – az internetes honlapon:
Christopher Gale, psychiatrist
Mark Oakley-Browne, associate professor
C. Gale, Division of Psychiatry, University of Auckland, 4th Floor, 3 Ferncroft St, Grafton, Auckland 1003, New Zealand
c.gale@auckland.ac.nz
www.clinicalevidence.org
Az angol nyelvű kiadvány megrendelhető kiadónknál, ügyintéző Hulley Orsolya, telefon: 316-4556, 316-4598.