|
|
|
BMJ Magyar Kiadás 2001;2:89-92.
EREDETI KÖZLEMÉNYEK
ACE-gátló (lisinopril) alkalmazása a migrén profilaktikus kezelésében: véletlen besorolásos, placebokontrollos, keresztezett vizsgálat
Harald Schrader, Lars Jacob Stovner, Grethe Helde, Trond Sand, Gunnar Bovim
Célkitűzés: Meghatározni az egyik ACE-gátló hatásosságát a migrén profilaktikus kezelésében.
Módszer: Kettős vak, placebokontrollos, keresztezett vizsgálat.
A vizsgálat helyszíne: Neurológiai szakambulancia.
A vizsgálat alanyai: 19–59 év közötti, migrénben szenvedő 60 beteg, akiknél havonta 2–6 migrénes roham fordul elő.
A vizsgálat menete: A tizenkét hétből álló kezelési periódus első hetében a betegek napi 1×10 mg, az ezt követő 11 héten napi 2×10 mg lisinoprilt kaptak. Kéthetes kimosódási periódus után kezdődött a második kezelési szakasz, amelynek első hetében a betegek napi egy, a következő 11 héten pedig napi két placebotablettát kaptak. Harminc vizsgálati alanynál ezt a vizsgálati elrendezést alkalmaztuk, míg másik 30 beteg az első kezelési szakban placebót kapott, a másodikban lisinoprilt.
Az értékelés fő szempontjai: Elsődleges szempontok: fejfájásos órák száma, fejfájásos napok száma, migrénes napok száma. Másodlagos szempontok: fejfájás-súlyossági index, tüneti enyhülést adó gyógyszerek használata, életminőség, munkából kiesett napok száma és a kezelés elfogadhatósága.
Eredmények: Negyvenhét betegnél, akik minden adatot regisztráltak, a lisinopril alkalmazásakor a következő értékelési szempontok terén tapasztaltunk szignifikáns változást a placebóhoz képest: 20%-kal (95%-os megbízhatósági tartomány 5–36%) csökkent a fejfájásos órák száma, 17%-kal (5–30%) csökkent a fejfájásos napok száma, 21%-kal (9–34%) csökkent a migrénes napok száma és 20%-kal (3–37%) csökkent a fejfájás-súlyossági index. Az aktív kezelés mellett 14 résztvevőnél a migrénes napok száma legalább 50%-kal kevesebb volt a placebóhoz képest. Ötvenöt beteg adatainak beválasztás szerinti elemzése megerősítette a lisinoprilnek az elsődleges szempontok terén tapasztalt előnyét.
Következtetés: Az ACE-gátlók közé tartozó lisinopril klinikai szempontból fontos profilaktikus hatású szer migrénes betegek esetében.
Bevezetés
A migrénben alkalmazott triptánkezelés ellenére sok beteg csak részben szabadul meg a tünetektől. A betegség jó 30–40%-uknál ráadásul terápiarezisztens, néhány betegnél pedig a triptánok fejfájást okoznak. Ezeknél a betegeknél, valamint a tüneti terápiára nem reagáló betegeknél profilaktikus kezelés alkalmazása indokolt, ha egy hónapon belül két vagy több migrénes roham lép fel. Néhány b-blokkoló, az antiepileptikumok közé tartozó valproát, az 5-hydroxitriptamin-receptor-antagonista pizotifen és methysergid, valamint a flunarizin és számos nem szteroid gyulladásgátló profilaktikus hatását kimutatták. Az ajánlott gyógyszerek legtöbbje azonban olyan mellékhatásokat okoz, amelyek kizárják a hosszú távú kezelést. Így tehát hatékonyabb és jobban tolerálható profilaktikus szerre van szükség.
A hypertonia miatt lisinoprillal kezelt migrénes betegeknél a migrén jelentős javulását figyeltük meg. Erről a hatásról már beszámoltak egy korábban megjelent esetismertetésben (1). Ezen túlmenően, a lisinoprilkezelés anekdotikus közléseken alapuló hatásosságáról értesültünk 10 migrénben szenvedő nő esete kapcsán, akik közül nyolc a kezelés alatt kevesebb rohamot élt meg. Véletlen besorolásos, kettős vak, placebokontrollos, keresztezett vizsgálatot végeztünk azzal a céllal, hogy meghatározzuk az ACE-gátló lisinopril hatásosságát a profilaktikus kezelésben.
A vizsgálat alanyai és módszerei
Vizsgálatunk során követtük a Nemzetközi Fejfájás Társaság migrénmunkacsoportjának klinikai vizsgálatokkal foglalkozó bizottsága által ajánlott irányelveket (2). A vizsgálat 1998 áprilisától 1999 decemberéig tartott. Véletlen besorolással 60 beteget választottunk ki: 35 az ambulancián megjelenők, 25 a helyi újságban megjelentetett hirdetésre válaszolók közül került be a vizsgálatba.
A beválasztás kritériumaként a következőket jelöltük meg: aurával vagy a nélkül járó migrén a Nemzetközt Fejfájás Társaság kritériumai (3) szerint, 18 és 60 év közötti férfiak és nők több mint egy éve meglevő migrénes panaszokkal, amelyek 50 éves kor előtt kezdődtek, és akiknél havonta 2–6 migrénes roham fordul elő. A vizsgálatba beválasztást kizárta ha a rohamok között olyan fejfájás fordult elő, amit a beteg nem tudott megkülönböztetni a migréntől; ha a véletlen besorolást megelőző 4 hétben migrén elleni profilaktikus kezelést kapott az illető; terhesség vagy antikoncipiens szedését kizáró állapot; beszűkült máj- és vesefunkció; ACE-gátló iránti túlérzékenység, angioneurotikus ödémára utaló anamnesztikus adat, vagy pszichiátriai megbetegedés fennállása. A vizsgálat a Helsinki Nyilatkozatban leírtaknak megfelelően zajlott. A vizsgálati protokollt jóváhagyta az orvosi kutatásért felelős területi etikai bizottság, és az összes résztvevő még a besorolást megelőzően, tájékoztatás utáni írásos beleegyezését adta a vizsgálatba való bevonásához.
Vizsgálati módszer
A vizsgálati módszer a közlemény részletesebb változatában, a BMJ angol nyelvű honlapján olvasható. Négyhetes bevezető periódus során placebót adtunk a betegeknek, ezalatt meghatároztuk a rohamok gyakoriságát. Ezután a betegek véletlen besorolás szerint kaptak napi 1 tablettát, amely vagy 10 mg lisinoprilt (aktív kezelés), vagy placebót (inaktív kezelés) tartalmazott.
A résztvevők napi rendszerességgel naplót vezettek, ahová feljegyezték a tünetek megjelenését, súlyosságát, és a tünetek fennállásának időtartamát is megadták, órában kifejezve. Az életminőségről szabvány kérdőív (SF-36) (4) kitölttetése alapján tájékozódtunk. Az elsődleges értékelési szempontok közé tartozott a fejfájásos órák száma, a fejfájásos napok száma (függetlenül a fejfájás tartamától és súlyosságától) és a migrénes napok száma (függetlenül a migrénes roham hosszától és intenzitásától). Másodlagos értékelési szempontnak választottuk a fejfájás-súlyossági indexet – amit úgy számoltunk ki, hogy az egyes, 12 hétig tartó periódusok alatt az összes fejfájós napon feljegyzett fejfájós órák számát megszoroztuk az aznapi legerősebb fejfájást jelző számmal (1–4 fokozat), és az így kapott szorzatokat összeadtuk; az alkalmazott triptán és fájdalomcsillapító adagját, a táppénzen töltött napok számát és az egészséggel összefüggő életminőségi mutatókat.
Minden egyes kezelési szakasz után megkérdeztük a résztvevőket a kezelés elfogadhatóságáról is („Ha a gyógyszer felírható lenne, szeretné-e tovább folytatni ezt a kezelést, amit az elmúlt 12 hétben kapott?”). A résztvevőket akkor minősítettük együttműködőnek, ha betartották a gyógyszerszedésre vonatkozó előírásokat (a kezelési periódus végére, a megmaradt tabletták megszámolása alapján a tabletták több mint 80%-át bevették), és naplójukban minden kért adatot rögzítettek.
Statisztikai elemzés
Az értékelési szempontok összehasonlításához a Wilcoxon-féle jelzett rangpróbát használtuk. A mellékhatások és a módszer elfogadhatóságának összehasonlításához a McNemar-féle illesztett páros próbát alkalmaztuk. Kétoldali p<0,05-ot választottuk szignifikanciaszintnek. Ötvenöt vizsgálati alannyal végzett, páros vizsgálat körülbelül 80%-os statisztikai erővel képes 0,5 szórással az átlagos csoporteltérés meghatározására (Student-féle t-próba alkalmazásával) (5).
Eredmények
A vizsgálat résztvevői
A véletlen besorolással beosztott 60 beteg közül három, mellékhatások (kimerültség, szédülés és kimerültség, kiütés és monoarthritis) miatt visszalépett a vizsgálattól, egy beteg nem kívánta folytatni, egyiküknél pedig a placebo bevételekor nem várt reakció következett be (lásd az ábrát). Nyolc beteg nem tartotta be a kezelési előírásokat, de a vizsgálat egész tartama alatt vezetett naplót. A fennmaradó 47 betegtől [38 nő, átlagos (szórás) életkoruk 41 (9) év; 9 férfi, 43 (5) év] kaptuk a gyógyszer hatásosságának végső meghatározásához szükséges összes adatot. Az 1. táblázatban a véletlen besorolással beosztott 60 betegnél előforduló mellékhatások szerepelnek.
 |
| ||||||||||||||||||||||||
Értékelés
A lisinoprilkezelés szignifikánsan jobbnak bizonyult a placebónál a fejfájásos órák, a fejfájásos napok, a migrénes napok és a fejfájás-súlyossági index tekintetében (2. táblázat). A lisinoprilkezelés alatt 14 betegnél (30%) a migrénes tüneteket, és 15 betegnél (32%) a fejfájás-súlyossági indexet illetően legalább 50%-kal mérséklődtek a panaszok a placebokezeléshez képest. Ötvenöt beteg adatainak beválasztás szerinti elemzésekor, az elsődleges értékelési szempontokat illetően, szintén kimutattuk a szignifikáns különbségeket (3. táblázat).
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
A tizenkét hetes placebokezelés ideje alatt a betegek vérnyomásának átlaga (szórás) 128/83 (14/10) Hgmm, szívfrekvenciájuk átlaga percenként 71 (8) volt. A lisinoprilkezelés alatt az átlagos vérnyomást 121/78 (13/10) Hgmm-nek (a szisztolés és diasztolés vérnyomásértékre vonatkozóan p<0,0001), az átlagos szívfrekvenciát percenként 69 (6)-nak mértük. A kezelés elfogadhatósága a lisinoprilkezelés alatt 35/47, a placebokezelés mellett 14/47 arányú volt (p<0,0001). A fizikai fájdalomtól eltekintve, amelynek a súlyosságán enyhített a lisinoprilkezelés, az egészségfüggő életminőségi mutatókban nem volt jelentős eltérés.
Megbeszélés
Eredményeink szerint a lisinopril klinikailag jelentős profilaktikus hatású szer migrén esetén. A lisinoprilkezelés alatt az elsődleges hatásossági mutatók alapján 20%-os csökkenést figyeltünk meg a placebokezeléshez viszonyítva. A különböző vizsgálati módszerek és az eredmények különböző értékelése miatt nehéz a lisinopril hatását más, a migrén profilaxisában alkalmazott szerek hatásával összevetni (6). Egy közleményben 160 mg propranolol hatásának metaanalízise kapcsán, az aktívan kezelt csoport tagjainál a fejfájásindex 33%-os javulásáról számoltak be a placebóval kezelt csoporthoz viszonyítva, azonban az elemzéskor a szerzők nyílt és kontrollos vizsgálatok eredményeit egyaránt figyelembe vették (7). Saját vizsgálatunkban, ugyanezen tényező esetében, 20%-os csökkenést figyeltünk meg, ami korszerű és robusztus vizsgálati módszer alkalmazása mellett ígéretes eredménynek tekinthető. Az egyes gyógyszerek relatív hatásosságának, biztonságosságának és tolerálhatóságának megbízható meghatározásához azonban önálló vizsgálat és közvetlen összehasonlítás szükséges.
A vizsgálat erősségei
Tanulmányunk legfőbb erőssége, hogy a migrén gyógyszeres kezelésével foglalkozó klinikai vizsgálatok számára kijelölt irányelveknek megfelelően hajtottuk végre (2). Az egyetlen központban folytatott tanulmány módszeréül a keresztezett vizsgálati elrendezést választottuk, mivel így kevesebb betegre volt szükség, mintha párhuzamos kísérleti elrendezést használtunk volna. Ismerjük a keresztezett vizsgálati elrendezés hátrányait (8), de nem tapasztaltunk sem sorrendi, sem áthúzódó hatást. A vizsgálat viszonylag hosszú (31 hetes) időtartama ellenére a lemorzsolódási arány viszonylag csekély volt (8%).
A „rohamok számát” azért nem választottuk be az elsődleges hatásosságértékelési szempontok közé, mert ebben az esetben a résztvevőknek regisztrálniuk kellett volna, hogy mikor kezdődött és mikor maradt abba a fejfájás. Mivel a fejfájásnapló már így is elég bonyolult volt, attól tartottunk, hogy ez még nagyobb lemorzsolódási arányt eredményezhetett volna. Emellett, a hatásos triptánok gyakori használata mellett módosul a rohamok mintája, ami megnehezíti a Nemzetközi Fejfájás Társaság által definiált valódi rohamgyakoriság meghatározását. Továbbá, nem találkoztunk egyetlen olyan közleménnyel sem, amelyben az egyes rohamokra vonatkozó részletes adatokat közöltek volna úgy, hogy azok alapján a Nemzetközi Fejfájás Társaság irányelveinek megfelelően kiszámítható lenne a rohamgyakoriság, és vizsgálatok összehasonlítására nyílna lehetőség. Mindezek miatt a kevésbé bizonytalan „migrénes napok számát”, „fejfájásos órák számát” és „fejfájásos napok számát” választottuk értékelési szempontként.
Miért lehetne használható?
A lisinoprilnek számos olyan gyógyszertani hatása van, amelynek szerepe lehet a migrén befolyásolásában. Amellett, hogy gátolja az angiotenzin I átalakulását angiotenzin II-vé, módosítja a szimpatikus rendszer aktivitását, gátolja a szabadgyökök hatását, a prosztaciklin szintézisét serkenti (9), a bradykinin, encephalin és a P-anyag lebomlását gátolja (10). Nagy jelentőségű lehet az új keletű felfedezés, hogy aura nélkül jelentkező migrén gyakrabban fordul elő olyan emberek körében, akiknél az angiotenzinkonvertáz-enzim (ACE) DD génje mutatható ki. Azoknál a migrénes betegeknél, akiknél ez a gén fordul elő, nagyobb ACE-aktivitás mérhető, és gyakoribbak a migrénes rohamok, mint másfajta migrénben szenvedők esetén (11).
Biztonságosság és tolerálhatóság
Az elfogadhatóságra és az életminőségre vonatkozó mutatók tanúsága szerint a résztvevők jól tolerálták a lisinoprilt. A vizsgálat során megfigyelt mellékhatások pedig megegyeznek az ACE-gátlók már korábban leírt mellékhatásaival (12). Az alacsony vérnyomással összefüggő tünetek (szédülés, ájulási hajlam) minimálisra csökkenthetők a lisinopril adagjának a legkisebb hatékony dózisra beállításával. A nem dózisfüggő mellékhatásként fellépő köhögés olyan súlyos volt, hogy 3 beteg esetében nem lehetett a gyógyszert tovább alkalmazni.
A lisinopril, szemben a béta-blokkolókkal, adható asthmában, claudicatio intermittensben, vezetési zavarokban szenvedő betegeknek, és nem okoz szexuális funkciózavart (13). Ismert tény, hogy a terhesség második és harmadik trimeszterében alkalmazott ACE-gátló kezelés akár halálhoz vezető magzati és újszülöttkori megbetegedéseket okozhat. Ugyanakkor a lisinopril, ellentétben a valproáttal, az organogenezis idején, az első trimeszterben viszonylag biztonságos szernek tekinthető. E tény ismeretében a lisinopril óvatos alkalmazása megengedhető fogamzóképes korú nők esetén, mivel a gyógyszerszedés abbahagyható, ha a betegnél terhességet állapítanak meg.
A lisinoprilt széles körben alkalmazzák különböző cardiovascularis betegségek kezelésére, a gyógyszer biztonságossági jellemzői jól ismertek. Az orvosok már gyakorlatot szereztek az ACE-gátlók rendelése terén. Noha tudatában vagyunk a viszonylag kis esetszámmal, de robusztus, kettős vak és placebokontrollos vizsgálatnak a korlátjaival, a pozitív eredmény és a jó tolerálhatóság a lisinopril migrénes betegek profilaktikus kezelésében való alkalmazhatósága mellett szól.
|
Amit már eddig is tudtunk
Milyen új ismeretet ad ez a közlemény?
|
Közreműködők: A vizsgálat eredeti ötlete H. Schradertől származik, ő vállalja a felelősséget a leírtakért. H. Schrader és L. J. Stovner végezte a vizsgálatot és tervezte a protokollt. Ők értékelték a betegeket és írták meg a kéziratot. G. Helde segített a vizsgálati módszer kidolgozásában, a résztvevők toborzásában, az adatok begyűjtésében és feldolgozásában. T. Sand segített a protokoll felvázolásában és részt vett a statisztikai elemzésben. T. Sand és G. Helde segítettek a kézirat átdolgozásában. G. Bovim a kísérlet tervezésében, a betegek értékelésében és a kézirat átdolgozásában működött közre. Tanácsokkal szolgált a vizsgálati módszer kialakítását és a statisztikai elemzést illetően. Az adatbázist a vizsgálat szerzői kezelték, ők végezték az adatok statisztikai feldolgozását is.
Támogatás: Az AstraZeneca cég biztosította a véletlen besoroláshoz szükséges szoftvert, a vizsgálatban alkalmazott gyógyszereket és az anyagi támogatást.
Érdekütközés: H. Schrader és G. Bovim konferenciákon való részvételének díját az AstraZeneca cég, a lisinopril egyik gyártója fedezte. Ezek a konferenciák nem álltak összefüggésben a jelen vizsgálattal.
Norwegian University of Science and Technology, Department of Neurology, 7006 Trondheim, Norway Correspondence to: BMJ 2001;322:19-22.
Harald Schrader, professor of neurology
Lars Jacob Stovner, professor of neurology
Grethe Helde, research assistant
Trond Sand, professor of clinical neurophysiology
Gunnar Bovim, professor of neurology
H. Schrader
harald.schrader@medisin.ntnu.no