BMJ Magyar Kiadás 2001;2:81-6.

EREDETI KÖZLEMÉNYEK

A renin-angiotenzin rendszer kettős gátlásának véletlen besorolásos, kontrollos vizsgálata hypertoniás, microalbuminuriás, nem inzulindependens diabetesben: a CALM vizsgálat

Carl Erik Mogensen, Steen Neldam, Ilkka Tikkanen, Shmuel Oren, Reuven Viskoper, Richard W. Watts, Mark E. Cooper a CALM (Candesartan And Lisinopril Microalbuminuria) vizsgálati csoportból

Összefoglalás

Célkitűzés: A candesartannak és/vagy a lisinoprilnek a vérnyomásra és a vizelettel ürített albumin mennyiségére gyakorolt hatásának felmérése és összevetése hypertoniás, microalbuminuriás, 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek körében.
Módszer: Prospektív, véletlen besorolásos, párhuzamos csoportos, kettős vak vizsgálat, amelyben a 4 hetes bevezető placeboperiódust 12 hetes candesartan vagy lisinopril monoterápia, végül újabb 12 hetes monoterápia vagy kombinált kezelés követte.
A vizsgálat helyszínei: Szakintézmények és alapellátási szakrendelők négy országban (37 központ).
A vizsgálat alanyai: 199 beteg, életkoruk 30–75 év.
Beavatkozások: Napi 1×16 mg candesartan, napi 1×20 mg lisinopril.
Az értékelés fő szempontjai: A vérnyomás és a vizelet albumin-kreatinin aránya.
Eredmények: 12 hét után a diasztolés vérnyomás csökkenése candesartannal 9,5 Hgmm (95%-os megbízhatósági tartomány: 7,7–11,2 Hgmm, p<0,001) és 9,7 Hgmm lisinoprillel (7,9–11,5 Hgmm, p<0,001), a vizelet albumin-kreatinin aránya 30% (15–42%, p<0,001), illetve 46% (35–56%, p<0,001) volt. 24 hét után a diasztolés vérnyomás átlagos csökkenése kombinált kezelés esetén (16,3 Hgmm, 13,6–18,9 Hgmm, p<0,001) szignifikánsan nagyobb volt, mint candesartannal (10,4 Hgmm, 7,7–13,1 Hgmm, p<0,001) vagy lisinoprillel (10,7 Hgmm, 8,0–13,5 Hgmm, p<0,001). Ezen túlmenően a vizelet albumin-kreatinin hányadosának csökkenése a kombinált kezelés esetén (50%, 36–61%, p<0,001) nagyobb volt, mint candesartan (24%, 0–43%, p=0,05) vagy lisinopril (39%, 20–54%, p<0,001) alkalmazásakor. A betegek általában mindegyik kezelést jól tolerálták.
Következtetések: Napi egyszeri 16 mg candesartan és napi egyszeri adag 20 mg lisinopril ugyanolyan hatékonyan csökkenti a vérnyomást és a microalbuminuriát a hypertoniás, 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek esetében. A kombinált kezelés jól tolerálható, és még hatékonyabban csökkenti a vérnyomást.

Bevezetés

A renin-angiotenzin rendszer gátlásának bizonyított a szerepe a microvascularis szövődmények, különösen a nephropathia megelőzésében a cukorbetegek körében (1–3). Diabeteses nephropathiában az angiotenzinkonvertáló enzimet (ACE) gátló szerekkel önmagukban sok esetben nem lehet elérni a célvérnyomást. Egyre több bizonyíték szól amellett, hogy az angiotenzin II-t (AII), a renin-angiotenzin rendszer effektor molekuláját nemcsak az ACE állítja elő, hanem egyéb enzimek is, többek között a kimáz (4–6). Az angiotenzin II 1-es típusú receptorát (AT1) blokkoló szerek megjelenésével a renin-angiotenzin rendszer gátlására alternatív lehetőség adódott. Ezen antagonisták azonban az angiotenzin II receptorainak csupán egy alcsoportját gátolják, az 1-es típust, és – ellentétben az ACE-inhibitorokkal – nem segítik elő a vazodilatatív anyagok, például a bradikinin felszaporodását. Egészséges alanyok esetében a kétféle szer kombinációja hatékonyan csökkentette a vérnyomást (4, 7, 8). Összehasonlítottuk a candesartan (9) (az 1-es receptor antagonistája) és a lisinopril (10) hatását a vérnyomásra és a vizelet albuminszintjére, továbbá megvizsgáltuk a két szer együttes alkalmazásának hatását hypertoniával és microalbuminuriával járó 2-es típusú diabetesben.

A vizsgálat alanyai és módszerei

A tanulmányt a klinikai vizsgálatok CONSORT-ajánlásainak megfelelően terveztük (11). Ez a véletlen besorolásos, kettős vak, kettős néma (double dummy study: a gyógyszerformára nézve is kettős vak vizsálat – a szerk.) vizsgálat 37 centrumban zajlott (12 Ausztráliában, 9 Dániában, 4 Finnországban és 12 Izraelben) 2-es típusú diabeteses, 30–75 éves betegek bevonásával, akiknél korábban hypertoniát és microalbuminuriát igazoltak.

Olyan betegeket vontunk be, akik vizeletének albumin-kreatinin hányadosa kéthetes placebokezelés után 2,5 és 25 mg/mmol közé esett, diasztolés vérnyomásuk pedig 4 hetes placebokezelés után 90 és 110 Hgmm közé. A kizárási kritériumok a következők voltak: 40 kg/m² feletti testtömegindex, 200 Hgmm feletti szisztolés vérnyomás, nem diabetesből eredő szekunder hypertonia, cardiovascularis betegség az előző hat hónapban, 130×6d mol/l szérumkreatinin-szint a nők, 150×6d mol/l a férfiak esetében, 5,5 mmol/l feletti káliumkoncentráció, 10% feletti HbA_1c-szint (glikált hemoglobin), terhesség, terhesség gyanúja, szoptatás.

Négyhetes placebokezelés után az alkalmas betegeket véletlen besorolással négy csoportba osztottuk. Az 1. ábrán összefoglaltuk a besorolás és a kezelés részleteit. Ezek értelmében a betegek fele candesartant, fele lisinoprilt kapott az első 12 hét alatt. A 12–24. héten a betegek egyharmada candesartant, egyharmaduk lisinoprilt, egyharmaduk pedig kombinált kezelést kapott, kivéve, ha diasztolés vérnyomásuk a 12. héten nem érte el a 80 Hgmm-t.

1. ábra. Az alanyok csoportba sorolása a vizsgálatban.
A következő dózisokat használtuk: 16 mg candesartan naponta egyszer, 20 mg lisinopril naponta egyszer, ezek kombinációja.

A betegek összesen 9 alkalommal jelentek meg a vizsgálat során: 4 és 2 héttel a csoportba sorolás előtt, a besoroláskor (0. hét), továbbá 1, 6, 12, 13, 18 és 24 héttel a csoportba sorolás után. Minden alkalommal – reggel, 5 perc pihenés után – megmértük a vérnyomást, nagyjából 24 órával a gyógyszer előző bevétele után. A mérést automata eszközzel végeztük (Omron HEM-705 CP, Omron Electronics, Tokyo, Japan). A vérnyomást három alkalommal, körülbelül 2 percenként mértük, a beteg ült, a kapott értékek átlagát vettük. Álló helyzetben egyszer mértük meg a vérnyomást, egy perc állás után.

A microalbuminuriát 2 héttel a csoportba sorolás előtt határoztuk meg, majd a 0., a 12., és a 24. héten mértük meg az albumin-kreatinin hányadost (3). A betegek minden méréshez két egymást követő napi, kora reggeli, első vizeletmintát adtak. Az albuminkoncentrációt immunoturbidimetriával, a kreatininkoncentrációt laborautomata segítségével határoztuk meg. A kreatininclearance értékét a Cockroft–Gault-képletet segítségével számítottuk ki [(140–életkor)×testtömeg (kg)×K/szérumkreatinin (µmol/l)]. A K (konstans) értéke férfiaknál 1,25, nőknél 1,03. A hemoglobin A_1c-szintet nagy felbontású folyadékkromatográfiával mértük meg a 0., a 12. és a 24. héten. Vérkémiai, hematológiai és vizeletvizsgálatot a 0., 12. és 24. héten végeztünk a standard módszerekkel. A szérumkreatinin-szintet és a káliumkoncentrációt az 1. és a 13. héten is megmértük. Az ACE-genotípust a korábban közölt módszerrel határoztuk meg (12). A tolerálhatóságot egyrészt a betegek által spontán említett mellékhatások alapján értékeltük, amelyeket az általános érdeklődésünkre adott válaszokból jegyeztünk fel, másrészt az orvosok minden alkalommal e szempontból is vizsgálták a betegeket.

A vizsgálatot a Helsinki Nyilatkozat alapelveinek szellemében végeztük, és minden egyes intézet etikai bizottsága jóváhagyta. Tájékoztatás után minden alany beleegyezett a vizsgálatba.

Statisztikai módszerek

A vizelettel ürített albumin változásának feltételezett szórása a logaritmusos skálán 1,1 volt. Ez lehetővé tette a várható medián hányadosának becslését maximum 33%-os relatív hibával, 95%-os valószínűséggel. Mivel a két első reggeli vizeletminta vizsgálatának eredményeit használtuk, feltételeztük, hogy az egyéni variabilitás csökkenni fog. Ennek következményeként a relatív hibának a feltételezett értéknél kisebbnek kell lennie. Ezek alapján úgy számítottuk, hogy körülbelül 220 alanyra van szükségünk.

Minden kezelés esetében a 12. és a 24. héten mért vérnyomás, albumin-kreatinin hányados és kreatininclearance-értékek változásait viszonyítottuk (a 0. héten mért) alapértékekhez. A kovariancia elemzéséhez lineáris modellt használtunk, kovariánsként vettük a kezelésmódját, az egyes vizsgálati centrumok helyét és egymásra kifejtett hatásukat, valamint az alapértéket. A vizelet albumin-kreatinin hányadosánál kovariánsnak tekintettük a diasztolés vérnyomás és a testsúly változását is; a hányados elemzését logaritmusos transzformáció után végeztük. A kezelési módok közötti különbségek számításához illesztett modellt használtunk (kovarianciaanalízis). A vizelet albumin-kreatinin hányadosának eredményeiből valós mértani átlagot képeztünk, ezt és a mértani átlagok arányát tesszük közzé, a 95%-os megbízhatósági tartománnyal és a hozzá tartozó p értékkel. Minden eredményt beválasztás szerinti elrendezésben elemeztünk (azaz minden beteg eredményeit, aki legalább egy adag gyógyszert bevett, és akiről a csoportba sorolás után elegendő adat állt rendelkezésünkre) úgy, hogy a hiányzó adatokat az utolsó meglévő adattal pótoltuk (intention to treat analízis: lásd BMJ Magyar Kiadás 1997. 2. szám, 126. oldal; last value carried forward: lásd BMJ Magyar Kiadás 1999. 3. szám, 189. oldal).

Eredmények

Mivel a besorolt betegek egyike soha nem vette be az előírt gyógyszert, egy másik betegről pedig a besorolás után nem állt rendelkezésünkre hatásra vonatkozó adat, így összesen 197 beteg adatait értékeltük ki.

A vérnyomásra és az albuminuriára kifejtett hatás

12 heti kezelés után

Az 1. táblázatban látható, hogy az indulási értékek tekintetében nem volt szignifikáns különbség a candesartan- (n=99) és a lisinoprilcsoport (n=98) között. A candesartancsoportban 18 fő, a lisinoprilcsoportban 27 beteg naponta egyszer 12,5 mg hydrochlorothiazidot is szedett. Mindkét csoportban a betegek körülbelül 80%-a szedett orális antidiabetikumot és 20%-uk kapott inzulint. A kezdő értékekhez viszonyítva 12 hét után mindkét gyógyszer szignifikáns mértékben csökkentette a vérnyomást és az albumin-kreatinin hányadost. Az eredményeket a 2. táblázatban foglaltuk össze.

1. táblázat. A hypertoniás, microalbuminuriás, 2-es típusú diabeteses betegek jellemzőinek alapértékei, akiket a kiindulóponttól 12 hétig kezeltek. Az értékek átlagok (szórás) formájában szerepelnek, ha másképp nem jeleztük.

Candesartan Lisinopril Az alanyok száma 99 98 Életkor (év) 59,7 (9,9) 60,0 (8,5) Férfiak száma 66/33 62/36 Testtömegindex (kg/m2) 30,7 (4,3) 29,8 (3,8) A hypertonia fennállása (év) 8,3 (8,8) 9,0 (8,9) A diabetes fennállása (év) 9,8 (7,5) 8,4 (7,3) Szisztolés vérnyomás (Hgmm) 162,7 (17,7) 162,6 (17,6) Diasztolés vérnyomás (Hgmm) 96,0 (6,2) 95,7 (6,2) A vizelet albumin-kreatinin hányadosa (mg/mmol)* 5,9 (1,1) 6,6 (1,1) Szérumkreatinin-szint (µmol/l) 85,8 (18,9) 85,0 (16,8) Kreatininclearance (ml/min) 103,1 (37,7) 96,0 (28,7) Hemoglobin A1c (%) 7,6 (1,2) 7,6 (1,6) ACE-genotípus (DD/ID/II/ismeretlen) 28/45/14/12 32/41/20/5 *Mértani átlag (toleranciatényezők)

2. táblázat. A vérnyomás és a vizelet albumin-kreatinin hányadosa csökkenésének korrigált* átlaga a kezdő értékekhez viszonyítva 12 hét után, hypertoniás, microalbuminuriás, 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek körében.

Candesartan Lisinopril A kezelések közötti korrigált átlagos különbség Ülve mért diasztolés vérnyomás (Hgmm) 9,5 (7,7–11,2); p<0,001 9,7 (7,9–11,5); p<0,001 0,2 (–2,3–2,7); p>0,20 Ülve mért szisztolés vérnyomás (Hgmm) 12,4 (9,1–15,8); p<0,001 15,7 (12,2–19,2); p<0,001 3,3 (–1,5–8,2); p=0,18 Vizelet albumin:kreatinin hányados (%) 30 (15–42); p<0,001 46 (35–56); p<0,001 30 (1–71); p=0,058§ *A korrekció a vizsgálati központ helye, a kezelés, a kezdő értékek, a testsúly és a diasztolés vérnyomás szerint történt. §Relatív csökkenés

24 heti kezelés után

A 3. táblázatban láthatóak a 24. hétig kezelt három csoportra jellemző alapértékek. Azok a betegek, akik 12 hét után kiestek a vizsgálatból – főként azért, mert a diasztolés vérnyomásértékük 80 Hgmm alá süllyedt –, természetesen nem szerepeltek a 24 hetes eredmények elemzésében. A candesartancsoportban 24 hét után 49, a lisinoprilcsoportban 46, a kombinált kezelésű csoportban 49 betegről voltak adataink. Mindegyik csoportban néhány beteg napi 12,5 mg hydrochlorothiazidot is kapott (candesartan n=7, lisinopril n=6, kombináció n=6).

3. táblázat. A 0–24. hetek során követett hypertoniás, microalbuminuriás, 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek jellemzői az induláskor. Az értékek átlagok (zárójelben a szórás), ha másképp nem jeleztük.

Candesartan Lisinopril Candesartan és lisinopril Az alanyok száma* 66 64 67 Életkor (év) 59,7 (9,9) 59,9 (9,0) 59,8 (8,7) Férfiak száma 48 43 37 Testtömegindex (kg/m2) 31,0 (4,2) 29,6 (3,7) 30,2 (4,2) A hypertonia fennállása (év) 8,3 (8,9) 7,9 (8,1) 9,7 (9,3) A diabetes fennállása (év) 10,0 (7,7) 8,3 (7,0) 9,1 (7,7) Szisztolés vérnyomás (Hgmm) 163,3 (19,0) 163,0 (17,2) 161,7 (16,7) Diasztolés vérnyomás (Hgmm) 96,6 (6,9) 96,2 (5,2) 94,8 (6,4) A vizelet albumin-kreatinin hányadosa (mg/mmol)§ 7,2 (1,1) 5,9 (1,2) 5,6 (1,1) Szérumkreatinin (µmol/l) 88,3 (18,5) 85,6 (16,7) 82,4 (18,1) Kreatininclearance (ml/min) 103,5 (38,4) 96,8 (28,9) 98,4 (32,9) Hemoglobin A1c (%) 7,5 (1,3) 7,6 (1,7) 7,6 (1,2) ACE-genotípus (DD/ID/II/ismeretlen) 18/32/8/8 21/27/12/4 21/27/14/5 *Két beteg lemorzsolódott (a részleteket lásd a szövegben). §Mértani átlag (toleranciatényezők)

A 4. táblázatból látható, hogy a 24. hétre a kezdeti értékekhez viszonyítva mindhárom kezelési mód csökkentette mind a vérnyomást, mind a vizelet albumin-kreatinin hányadosát, és leghatékonyabbnak a kombinált kezelés bizonyult. A candesartan és a lisinopril között nem tapasztaltunk szignifikáns különbséget a szisztolés vérnyomás csökkenése terén. Az állva és ülve mért vérnyomás csökkenését hasonlónak találtuk.

4. táblázat. A vérnyomás és a vizelet albumin-kreatinin hányadosa csökkenésének korrigált* átlaga az indulási értékekhez viszonyítva 24 hét után, hypertoniás, microalbuminuriás, 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek esetében.

Korrigált átlagos különbség   Candesartan Lisinopril Kombináció Kombináció vagy candesartan Kombináció vagy lisinopril Ülve mért diasztolés vérnyomás (Hgmm) 10,4 (7,7–13,1); p<0,001 10,7 (8,0–13,5); p<0,001 16,3 (13,6–18,9); p<0,001 5,9 (2,1–9,7); p=0,003 5,6 (1,7–9,4); p=0,005 Ülve mért szisztolés vérnyomás (Hgmm) 14,1 (8,9–19,2); p<0,001 16,7 (11,4–21,9); p<0,001 25,3 (20,3–30,3); p<0,001 11,2 (4,1–18,4); p=0,002 8,6 (1,4–15,9); p=0,02 Vizelet albumin-kreatinin hányados (%) 24 (0–43); p=0,05 39 (20–54); p<0,001 50 (36–61); p<0,001 34 (3–55); p=0,04 18 (–20–44); p>0,20 *A vizsgálati központ helye, a kezelés, az indulási értékek, a testtömeg és a diasztolés vérnyomás változása szerint korrigálva

A 2. ábrán láthatóak a három csoport szisztolés és diasztolés vérnyomás átlagértékei a különböző időpontokban. A betegek azon csoportjánál, akik a 12. hét után kombinált kezelésben részesültek, a szisztolés és a diasztolés vérnyomás további csökkenését tapasztaltuk. Az ACE-genotípus egyik vizsgált csoportban sem befolyásolta szignifikánsan sem az albuminuriát, sem a vérnyomást.

2. ábra. Az ülve mért diasztolés vérnyomásértékek átlaga (zárójelben a standard hiba) hypertoniás, microalbuminuriás, 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek körében, napi egyszeri 16 mg candesartan (n=49), vagy napi egyszeri 20 mg lisinopril (n=46), vagy candesartan és lisinopril kombinációjának használatával (n=49). A kombinációval kezelt csoport az első 12 héten candesartan vagy lisinopril monoterápiát kapott.

Tolerálhatóság

A betegek alapvetően mindegyik kezelési módot jól tolerálták. A kezelési módtól függetlenül a vizsgálat alatt a leggyakoribb nemkívánatos események a következők voltak: légúti fertőzés, köhögés, fejfájás – ezek a betegek kevesebb, mint 10%-ánál jelentkeztek. A 197 alany közül csupán 14 esetében kellett a 24 hetes kettős vak periódus során a kezelést a mellékhatások miatt megszakítani. Öt beteg szédülés vagy gyengeségérzés miatt hagyta félbe a gyógyszerszedést (2 fő a candesartancsoportban, 2 fő a lisinoprilcsoportban, 1 fő a kombinált kezelés mellett), ezzel szemben 3 beteg köhögés miatt szakította meg a kezelést (mindannyiukat lisinoprillel kezelték). Egyéb nemkívánatos hatások, amelyek a kezelés félbehagyásához vezettek, csupán egyetlen betegnél jelentkeztek.

Egyik csoportban sem tapasztaltunk a kezdeti értékekhez viszonyítva egyértelmű változásokat sem a HbA_1c átlagértékében, sem egyéb rutin laboratóriumi változók tekintetében 12, illetve 24 hét után. Kombinált kezelés mellett – klinikailag kérdéses jelentőségű – emelkedést tapasztaltunk 24 hét után a kreatinin (8,1×6d mol/l), az urea (1,04 mmol/l), a kálium (0,30 mmol/l) és a húgysav (42,0 6×d mol/l) szérumkoncentrációjában. Három betegnél szignifikáns szérumkreatininszint-emelkedést tapasztaltunk (2 candesartannal, 1 kombinációval kezelt beteg), de ezek a változások a folytatott kezelés során helyreálltak, illetve olyan mérsékeltek voltak, hogy nem igényeltek orvosi beavatkozást.

Egyik csoportban sem tapasztaltunk szignifikáns változást a kreatininclearance értékében 12 hetes kezelés után; 24 hét után a kreatininclearance enyhén csökkent a lisinoprillel kezeltek esetében (korrigált átlagos csökkenés: 0,0835 ml/s, p=0,04), illetve a kombinációval kezelt csoportban (0,0735 ml/s, p=0,05), de a candesartannal kezelt csoportban nem változott.

Megbeszélés

Megerősíthetjük, hogy a renin-angiotenzin rendszer kettős gátlása egyrészt az ACE szintjén, másrészt az AII-receptor szintjén hatékonyabban csökkenti a vérnyomást, mint egyetlen szer, és ezt tapasztaltuk diabetesben is. Azonban a jelen vizsgálat eredményei alapján nem dönthető el, hogy az albuminuria további változása a vérnyomás hatékonyabb csökkentéséből vagy a renin-angiotenzin rendszer tökéletesebb gátlásából ered. Eredményeink megerősíthetik az eddigi bizonyítékokat, hogy a renin-angiotenzin rendszert gátló szerek renoprotektív hatásúak kialakuló diabeteses nephropathiában.

Eredményeink alátámasztják azokat a kísérletes adatokat, amelyek megerősítették a renin-angiotenzin rendszer gátlásának központi szerepét az ACE-inhibitorok renoprotektív hatásában (13). Nem zárhatjuk ki azt, hogy az ACE-inhibitorok és az AII-receptor-blokkolók hatása közötti hasonlóság elsődlegesen a vérnyomásra kifejtett hatásuknak köszönhető. A hypertoniás, microalbuminuriás és 2-es típusú diabetesben szenvedők körében végzett korábbi vizsgálatok azt sugallták, hogy a renin-angiotenzin rendszert gátló szerek albuminuriára gyakorolt hatása specifikusan a vazoaktív hormonrendszer gátlásával áll kapcsolatban (14). Fő eredményeink egyike szerint a lisinopril és a candesartan kombinált alkalmazása körülbelül 8 Hgmm-rel jobban képes a vérnyomást csökkenteni, mint egyetlen szer. Valószínű, hogy az egyik szer nagyobb adagja nem lett volna hasonló hatással a vérnyomásra (15, 16). Nincs összefüggés a hatás és az ACE-genotípus között (17–19).

A renin-angiotenzin rendszer kettős gátlásának szerepével kapcsolatban más klinikai kérdésekben is pozitív eredménnyel zárultak a vizsgálatok (7, 20). Az egyikben 7 diabeteses beteg az ACE-inhibitor mellett losartant is kapott hét napon keresztül (21). A kezelés nem hatott a proteinuriára, a vérnyomásra és a vesefunkcióra. Ezzel szemben kedvező hatást tapasztaltak egy négyhetes vizsgálatban, amelyet normotenziós, IgA nephropathiás betegek körében végeztek (22).

Vizsgálatunk bizonyítja a kombinált terápia fontosságát 2-es típusú diabetesben, illetve kezdődő nephropathiában, mivel a kezelés hatékonyan csökkenti a vérnyomást, előnyös az albuminuria szempontjából és kitűnő biztonságossági profilú. Az ilyen jellegű kombináció biztonságosságát igazolta egy multicentrikus vizsgálat, amely a valsartan és benazepril kombinációjának hatását vizsgálta krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (23).

A Cockroft–Gault-képlet segítségével számított glomerulusfiltrációs ráta csökkenő tendenciáját észleltük ACE-inhibitor-kezelés mellett, ám AII-receptor-blokkolóval nem. Felvetették, hogy, szemben az AII-antagonistákkal, az ACE-inhibitoroknak különböző akut hatásaik lehetnek a vese hemodinamikájára, amelyek valószínűleg részben bradikinindependensek (24, 25).

A diabeteses betegekre vonatkozó jelenlegi ajánlásokban hangsúlyozzák a határozott vérnyomáscsökkentés fontosságát, ha a diabetes mellett vesebetegség bizonyítható (26–28). Eredményeink arra utalnak, hogy a renin-angiotenzin rendszer kettős gátlása kifejezetten hatékony ezen a téren, amiből következik, hogy ez az új és potenciálisan nagyon előnyös kezelési mód ajánlható a diabeteses vese- és érbetegség megelőzését szolgáló terápiában (29, 30).

Amit már eddig is tudtunk A magas vérnyomás kiemelt kockázati tényező microvascularis és marcovascularis betegségek kialakulása szempontjából 2-es típusú diabetesben, és a kockázatot a microalbuminuria tovább fokozza. Milyen új ismeretet ad ez a közlemény? Ezeknél a betegeknél mind az angiotenzinkonvertáló enzim gátlói, mind az angiotenzinreceptor-blokkolók csökkentik a vérnyomást és a microalbuminuria fokát. A renin-angiotenzin rendszer kettős gátlása hatékonyabban csökkenti a vérnyomást és – bizonyos mértékig – az albuminuriát.

Közreműködők: C. E. Mogensen a kettős gátlás gondolatát vetette fel, koordinálta és tervezte a vizsgálatot; ő vállalja a felelősséget a leírtakért. S. Neldam volt a fő koordinátor Dániában, I. Tikkanen Finnországban, mindketten részt vettek a kézirat megírásában. S. Oren és R. Viskoper voltak a fő szervezők Izraelben, R. W. Watts és M. E. Cooper Ausztráliában. M. E. Cooper emellett részt vett a statisztikai elemzésben. A cikket nagyrészt C. E. Mogensen és M. E. Cooper írta a többi szerző segítségével.
Érdekütközés: C. E. Mogensen és M. E. Cooper tiszteletdíjat kapott az AstraZeneca – a lisinopril és a candesartan cilexetil gyártója – által támogatott szimpóziumokon tartott előadásokért. C. E. Mogensen anyagi támogatásban részesült az AstraZenecától kutatói munkájáért és konzultációkért.
Támogatás: AstraZeneca, Mölndal, Svédország.

Department of Medicine, M, Kommunehospitalet, University Hospital, DK-8000 Aarhus C, Denmark
Carl Erik Mogensen, professor of medicine

Rødovre Centrum 294, DK-2610, Denmark
Steen Neldam, general practitioner

Helsinki University Hospital, Clinic of Internal Diseases, Helsinki, FIN-00029 HYKS, Finland
Ilkka Tikkanen, associate professor of medicine (nephrology)

Barzilai Medical Centre, Ashkelon, Israel
Shmuel Oren, physician
Reuven Viskoper, physician

19 Oxford Terrace, Port Lincoln, SA 5606, Australia
Richard W. Watts, physician

Department of Medicine, University of Melbourne (Repatriation Campus), W Heidelberg, Victoria 3084, Australia
Mark E. Cooper, professor of medicine

Correspondence to:
C. E. Mogensen
cem@afdm.au.dk

BMJ 2000;321:1440-4.

TUDOMÁNYOS KOMMENTÁR

Vesefunkció – de hogyan mérjük?

A vesefunkció meghatározásának etalonja a glomerulusfiltrációs ráta (1). Ennek az aránynak a meghatározása munkaigényes folyamat, de felettébb hasznos az olyan betegek vesefunkciójának felmérésében, akik szérumkreatinin-koncentrációja a normáltartomány felső értékénél van, vagy olyan betegeknél, akiknél veseelégtelenség kezdődik nem szteroid gyulladásgátlók, lítium- vagy ACE-gátló kezelés következményeként. A normáltartomány 80–120 ml/min.

A glomerulusfiltrációs ráta helyettesítésére hasznos és praktikus marker a kreatininclearance, ami a vese azon képességét méri, hogy 24 óra alatt mennyi kreatinint képes a keringésből a vizeletbe juttatni. Ez sokkal könnyebben elvégezhető módja a vesefunkció meghatározásának, mivel azonban a kreatinin szérumkoncentrációját az izomtömeg és az életkor is befolyásolja (az izomtömeggel együtt nő, az életkor előrehaladtával csökken), a kreatininclearance-t minden egyes beteg esetében külön kell értelmezni. A testépítők kreatininkoncentrációja inkább magas, míg a törékeny, idősebb nőknél félrevezetően alacsony lehet.

A legtöbb klinikus a szérumkreatinin-koncentrációt használja a vesefunkció praktikus mutatójaként. Azonban normális kreatininkoncentrációt mérhetünk akkor is, amikor a glomerulusfiltrációs ráta már 50%-kal csökkent, így viszonylag érzéketlen a kezdeti veseelégtelenség jelzésére. Amikor kóros kreatininkoncentrációt mérünk, számíthatunk rá, hogy már érzékelhető veseelégtelenség áll fenn (azaz a vese filtrációs kapacitásának több mint fele elveszett).

Annak is akadnak korlátai, ha csak a vér ureakoncentrációját mérjük, mert a vesefunkció mellett befolyásolja a fehérjeanyagcsere, a dehidráltság és a szteroidok alkalmazása. így veseelégtelenség esetén viszonylag normális ureakoncentrációt mérhetünk, abban az esetben, ha a beteg súlyosan alultáplált és nem eszik.

A Cockroft–Gault-képlet (amelyet a közleményben említenek) a glomerulusfiltrációs ráta 24 órás vizeletgyűjtés nélküli meghatározásának módja. A képlet összeveti az életkort és a testtömeget a kreatininkoncentrációval, hogy standardizálja a szérumértékeket és az egyik beteg vesefunkciója összehasonlítható legyen egy másikéval. Úgy tűnik, hogy a vesefunkció jobb minőségű mérésének ezt a módját sokkal elterjedtebben használják kutatási célokra, mint a napi gyakorlatban.

Abi Berger, Science editor, BMJ