BMJ Magyar Kiadás 2001;1:49-54.

ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK

ABC Könyvek: Emlőbetegségek: Emlőrák – epidemiológia, kockázati tényezők, genetikai háttér

K. McPherson, C. M. Steel, J. M. Dixon

Az emlőrák évi 1 millió új megbetegedéssel a nők leggyakoribb rosszindulatú betegsége, és az összes női daganatos betegség 18%-át teszi ki. Nagy-Britanniában a betegség életkor szerinti incidenciája és mortalitása legnagyobb a világon, az 50 éves nők körében az incidencia megközelíti az 2/1000 fős arányt, és a 40-50 éves nők halálának ez a betegség a leggyakoribb önálló oka, e korcsoport halálozásának egyötödéért felelős. Évente több mint 14 000 halált okoz, és incidenciája elsősorban az 50–64 éves nők körében növekszik, valószínűleg a korcsoport emlőrákszűrése miatt.

A nők rákos megbetegedésének incidenciája a világon (1980-as adatok) A rák típusa Esetek száma (1000-szer) Az összes %-a Emlő 572 18 Méhnyak 466 15 Vastagbél és végbél 286 9 Gyomor 261 8 Méhtest 149 5 Tüdő 147 5 Petefészek 138 4 Száj és garat 121 4 Nyelőcső 108 4 Lymphoma 98 3

Az emlőráknak tulajdonítható halálesetek százalékos aránya nőknél

Ezer 50 éves nőből kettőnél nemrégiben diagnosztizáltak emlőrákot, és körülbelül 15-üknél 50. éves koruk előtt ismerik fel a betegséget, aminek eredményeként az emlőrák prevalenciája majdnem 2%-os.

Az emlőrák kockázati tényezői

Életkor

Az emlőrák incidenciája az életkorral növekszik, a menopauzáig 10 évente megduplázódik, ettől kezdve az növekedés aránya drámaian csökken. A tüdőrákkal összehasonlítva az emlőrák incidenciája a fiatalabbaknál nagyobb. Néhány országban az életkor-incidencia görbe ellaposodik a menopauza után.

Az emlőrák életkor-specifikus incidenciája és mortalitása Nagy-Britanniában

Földrajzi megoszlás

Az emlőrák életkorhoz igazított incidenciájában és mortalitásában akár 5-szörös különbség is lehet az országok között. Egyre csökken a különbség a távol-keleti és a nyugati országok között, de még mindig körülbelül ötszörös az eltérés. A Japánból Hawaiira bevándorlókra vonatkozó vizsgálatok szerint a bevándorlók között az emlőrákosok aránya egy vagy két nemzedéken belül eléri a befogadó országra jellemző arányt, ami arra utal, hogy a környezeti tényezők fontosabbak a genetikai faktoroknál.

Az emlőrák standardizált mortalitása a különböző országokban

Az emlőrák éves incidenciája japán nőknél Japánban, Hawaiin, és San Franciscóban, valamint a San Franciscó-i fehér nőknél

Életkor a menarche és menopauza idején

A korai menstruáció és a késői menopauza növeli az emlőrák kockázatát. Kétszeres a kockázata azoknak a nőknek, akiknél a természetes menopauza 55 éves kor után kezdődik, azokhoz képest, akik 45 éves kor előtt kerülnek menopauzába. Az egyik véglet, hogy a 35 éves koruk előtt kétoldali petefészek-eltávolításon átesett nők kockázata csupán 40%-os a természetes menopauzás nők emlőrákkockázatához viszonyítva.

Életkor az első terhesség idején

A nulliparáknál és az első szüléskor idősebb nőknél is nagyobb az emlőrák életre szóló incidenciája. Az első gyermeküket 30 éves kor után megszülő nőknek kétszeres a kockázata a 20 évesnél fiatalabban szülőkhöz képest. Legnagyobb a rizikó abban a csoportban, amelyikben a nők 35 éves kor után szülik meg az első gyermeket; úgy tűnik hogy kockázatuk még a nulliparák rizikójánál is nagyobb. Tovább csökken az emlőrák kockázata, ha a második gyermek születésekor is fiatal az anya.

Az emlőrák meghatározott és valószínű kockázati tényezői Rizikófaktor Relatív kockázat Nagy kockázatú csoport Életkor >10 Idősebbek Földrajzi terület 5 Fejlett országok lakosai Életkor a menarche idején 3 11 éves kor előtti menarche Életkor a menopauza idején 2 54 éves kor utáni menopauza Életkor az első kihordott terhesség idején 3 Első gyermek a 40-es évek elején Családi anamnézis 2 Fiatalkori emlőrák egy első fokú rokonnál Korábbi jóindulatú elváltozás 4-5 Atípusos hyperplasia Másik oldalon emlőrák >4   Társadalmi-gazdasági helyzet 2 I. és II. csoport Étrend 1,5 Telített zsírok bőséges bevitele Testsúly:   Menopauza előtt 0,7 Testtömegindex >35   Menopauza után 2 Testtömegindex >35 Alkoholfogyasztás 1,3 Túlzott fogyasztás Ionizáló sugárzás 3 10 évesnél idősebb lányoknál nem szokványos sugárhatás Hormonbevitel:   Orális fogamzásgátlók 1,24 Aktív fogyasztás   Hormonpótló kezelés 1,35 10 évnél tovább tartó használat   Diethylstlboestrol 2 Terhesség alatti alkalmazás

Családi anamnézis

Nyugaton a genetikai hajlam következtében kialakult emlőrák aránya eléri a 10%-ot. A fogékonyság általában autoszomális domináns formában, korlátozott penetranciával öröklődik.

Ez azt jelenti, hogy mindkét nem átörökítheti, és egyes családtagok átvihetik a beteg gént anélkül, hogy náluk kifejlődne a rákos betegség. Egyelőre nem tudjuk, hogy hány emlőrákgén létezik. Azonosítottak két emlőrákgént, a BRCA1 és a BRCA2 géneket, amelyek a 17-es, illetve a 13-as kromoszóma hosszú karján találhatók, és felelőssé tehetők a családi halmozódások – négy vagy több rákos megbetegedés a közeli rokonok között – jelentős hányadáért. Mindkét gén nagyon hosszú, és majdnem minden pozícióban kialakulhat mutáció, így tehát az érintett egyénnél vagy családnál a mutáció kimutatására végzett első molekuláris szűrés technikailag óriási feladat. Bizonyos mutációk nagyon gyakran fordulnak elő meghatározott népcsoportokban. Például az askenázi zsidó nők körülbelül 2%-a hordoz vagy BRCA1 185 del AG (a 185-ös pozícióban két bázispár deletiója), BRCA1 5382 ins C (az 5382 pozícióban egy plusz bázispár inszerciója), vagy BRCA 6174 del T (a 6174 pozícióban egyetlen bázispár deletiója) gént; még a BRCA2 999 del 5 (a 999-es pozícióban 5 bázispár deletiója) tehető felelőssé Izlandon a családi halmozódások körülbelül feléért. Két másik gén, a p53 és a PTEN öröklött mutációja familiáris szindrómákkal áll összefüggésben (Li–Fraumeni-, illetve Cowden-szindróma), amelyek nagy emlőrákkockázattal járnak, de mindkét kórkép ritka. Majdnem biztosan más (eddig azonosítatlan) géneknek is szerepük van, amelyek a betegség kockázatát csak mérsékelten növelik – az átlagnépesség kockázatának talán három-négyszeresére. Valószínűleg nem okoznak feltűnő családi halmozódást, de elég gyakoriak lehetnek, és így az emlőrák genetikai okainak jelentős részéért ezek a felelősek.

Családi halmozódású emlőrák – a jelentősen nagyobb kockázatú nők azonosításának kritériumai A következő kategóriák alapján megállapítható, ki az a nő, akinél az emlőrák kockázata az átlagpopuláció rizikójának 3-szorosa vagy többszöröse: Egy első fokú rokonnál kétoldali emlőrák vagy emlő- és petefészekrák, vagy Egy első fokú rokonnál 40 éves kora előtt diagnosztizált emlőrák, vagy első fokú férfi rokonnál emlőrák bármely életkorban, vagy Két első vagy másod fokú rokonnál 60 éves kora előtt diagnosztizált emlőrák, vagy a család ugyanazon ágán bármely életkorban petefészekrák, vagy Három első vagy másod fokú rokonnál emlő- és petefészekrák ugyanazon családi ágon. Első fokú rokonnak számít az anya, leánytestvér vagy leánygyermek. Másod fokú női rokonnak számít a nagyanya, a lányunoka, a nagynéni vagy az unokahúg. A nagyon nagy kockázatú nők azonosításának kritériumai, akiknél ajánlatos genetikai vizsgálatot végezni Azok a családok, amelyekben három generáció során négy vagy több rokonnál fordult elő emlő- vagy petefészekrák, és egy élő hozzátartozó érintett.

Több emlőrákos családban nagyobb számban fordul elő petefészek-, vastagbél-, prosztata és egyéb rákos betegség is, amelyek ugyanazon öröklött mutációnak tulajdoníthatók. A kétoldali emlőrákos betegek, valamint azok, akiknél az emlőrák mellett más hámeredetű daganat is kialakul, továbbá azok, akiknek fiatalon lesz emlőrákja, nagy valószínűséggel olyan genetikai mutációt hordoznak, amely hajlamosít az emlőrákra. A genetikai mutációnak tulajdonítható emlőrákok többsége 65 éves kor előtt jelentkezik, és az a nő, akinek családi anamnézisében többször előfordult korai emlőrák, és akinél 65 éves koráig még nem észlelték a betegséget, valószínűleg nem örökölte a genetikai mutációt.

Az emlőrákkockázata kétszeres vagy többszörösen nagyobb annál a nőnél, akinek első fokú rokonánál (anya, testvér vagy leány) a betegség 50 éves kora előtt alakult ki, és minél fiatalabb volt a hozzátartozó az emlőrák észlelésekor, annál nagyobb a kockázat. Például annak a nőnek, akinek lánytestvérénél 30–39 éves korában diagnosztizálták a betegséget, az emlőrák kumulatív kockázata 65 éves korára 10%, de csak 5% a rizikó (majdnem ekkora a populáció kockázata), ha a testvére 50–54 éves volt a diagnóziskor. A kockázat 4–6-szorosára nő, amennyiben két első fokú rokon betegszik meg. Ha egy nőnek két beteg hozzátartozója van, akik közül az egyik 50 évesnél fiatalabb volt a diagnóziskor, 25%-os a kockázata, hogy 65 éves koráig emlőrákja lesz.

Genetikailag öröklődő emlőrákos család családfája

Megelőző jóindulatú emlőbetegség

Súlyos atípusos epithelialis hyperplasia esetén 4-5-ször nagyobb az emlőrák kockázata, mint proliferatív elváltozások hiányában. Ha emellett a családi anamnézisben (első fokú rokonnál) előfordult emlőrák, a rizikó kilencszeresére nő. Tapintható cysta, komplex fibroadenoma, ductuspapilloma, scleroticus adenosis és mérsékelt vagy aktív epithelhyperplasia esetén kissé (1,5–3-szor) nagyobb a kockázat, mint ilyen eltérések nélkül, de ennek a kockázatnövekedésnek nincs klinikai jelentősége.

Súlyos atípusos lobularis hyperplasia

Sugárzás

Az emlőrák kockázatának megduplázódását észlelték azoknál, akiket serdülőkorukban a második világháború alatt sugárzás ért. Az ionizáló sugárzás idősebb korban is növeli a kockázatot, főként, ha a sugárhatás a gyors mellnövekedés idején érvényesül. A mammográfiás szűrés az 50 évesnél idősebb nőknél az emlőrákos mortalitás nettó csökkenésével jár.

Az emlőrák kumulatív kockázata azoknál a nőknél, akik 10–19 évesen a II. világháborúban az atombomba okozta sugárzásnak voltak kitéve

Életmód

Étrend

Bár szoros összefüggés van az emlőrák incidenciája és a különböző populációkban a táplálékkal felvett zsírmennyiség között, a zsírbevitel és az emlőrák közötti valós összefüggés nem tűnik kifejezetten erősnek és következetesnek.

Az emlőrák mortalitása és a zsírfogyasztás közötti összefüggés különböző országokban

Testsúly

Az elhízás kétszeresére növeli az emlőrák kockázatát a posztmenopauzás nőknél, míg a premenopauzásoknál kisebb incidenciával jár.

Alkoholfogyasztás

Néhány vizsgálatban összefüggést észleltek az alkoholfogyasztás és az emlőrák incidenciája között, de az összefüggés nem volt következetes, és inkább más táplálék-összetevőkkel lehet kapcsolatos, semmint az alkohollal.

Dohányzás

A dohányzásnak nincs jelentősége az emlőrák etiológiájában.

Orális fogamzásgátlók

Orális fogamzásgátlók szedése közben, valamint a szerek abbahagyását követő 10 év során az emlőrák kialakulásának relatív kockázata kissé nagyobb. Az orális fogamzásgátlás befejezése után 10 vagy több évvel a kockázat nem nő szignifikánsan. Az orális fogamzásgátlót szedőknél diagnosztizált rák nagy valószínűséggel klinikailag kevésbé előrehaladott, mint az ilyen szert sohasem használó nőknél diagnosztizált daganat, a relatív kockázat 0,88 (0,81–0,95). Úgy tűnik, hogy a fogamzásgátlás tartama, az életkor a használat kezdetekor, a fogamzásgátló tablettában lévő hormon típusa és dózisa nem befolyásolják szignifikánsan a kockázatot. Azoknak, akik 20 éves koruk előtt kezdik el az orális fogamzásgátlók szedését, nagyobb a relatív rizikója, mint azoknak, akik idősebb korban folyamodnak a szerekhez. Ez a nagyobb relatív kockázat azonban olyan életkorra érvényes, amelyben az emlőrák incidenciája nagyon alacsony.

Az emlőrák relatív kockázata az orális fogamzásgátlók alkalmazásával összefüggésben   Relatív kockázat 95%-os MT >10 éve abbahagyta 1 Aktív használó 1,24 0,96–1,05 1–5 éve abbahagyta 1,16 1,08–1,23 5–9 éve abbahagyta 1,07 1,02–1,13 MT: megbízhatósági tartomány

Hormonpótló kezelés

Az aktívan hormonpótló kezelésben részesülőknél, valamint azoknál, akik 1–4 éve hagyták abba a kezelést, az emlőrák relatív kockázata kezelési évenként 1,023-szeresével (1,011–1,036) nő. Ez a kockázatnövekedés megfelel a menopauza késésével járó hatásnak, hiszen azoknál, akik sosem részesültek hormonpótlásban az emlőrák relatív kockázata a menopauzáig minden egyes év után 1,028-szeresével (1,021–1,034) nő. A kockázat magasabbnak tűnik ösztrogén és progeszteron kombinációt tartalmazó készítmények alkalmazásakor. A hormonpótlás hatására az emlőállomány sűrűbbé válik, és csökken a szűrés szenzitivitása és specificitása. A hormonpótlásban részesülő nőknél diagnosztizált emlőrák klinikai stádiuma általában nem annyira előrehaladott, mint azoknál, akik nem szednek hormonpótló szereket. A jelenlegi bizonyítékok szerint a hormonpótló kezelés nem növeli az emlőrák mortalitását.

A hormonpótló kezelés és az emlőrák kialakulása közötti összefüggés A hormonpótlás tartama Az 50–70 éves kor közötti 20 év alatt előforduló emlőrákok száma További emlőrákok a hormonpótlásban részesültek körében Nők egyéni kockázata 20 év alatt Nem kapott 45/1000 – 22-ből 1 5 év 47/1000 2/1000 21-ből 1 10 év 51/1000 6/1000 19-ből 1 15 év 57/1000 12/1000 17-18-ból 1

A hormonpótló kezelés előtti és 3 év hormonpótlás utáni mammográfiás felvétel. Látható a kezelés okozta denzitásnövekedés.

Az emlőrák megelőzése

A mai szűrési gyakorlat a mortalitást csökkenti, de az incidenciát nem, és hatása csak egy bizonyos korcsoportban érvényesül. A kezelés fejlődése szignifikáns, de szerény javulást eredményezett a túlélésben. Az emlőrák etiológiájában alapvető tényezők helyesebb megítélése lehetőséget nyújthat a betegség megelőzésére.

Hormonális ellenőrzés

A primer prevenció egyik kecsegtető lehetőségét a kockáztatott nők hormonháztartásának befolyásolása jelenti. Az emlőrák adjuváns kezelésében alkalmazott tamoxifenre vonatkozó vizsgálatok során az ellenoldali emlőrákos esetek száma a vártnál kevesebb volt, ami arra utal, hogy a szernek szerepe lehet az emlőrák megelőzésében. A nagy emlőrák-kockázatú nőknél a tamoxifen és a placebo hatásait összehasonlító vizsgálatok eredményei ellentmondásosak. Az NSABP-vizsgálatba véletlen besorolással 3338 nőt választottak be, akiknek a 60 éves kornak megfelelő kockázata volt. A tamoxifent szedőknél az invazív emlőrák rizikójának 47%-os csökkenéséről és a nem invazív emlőrák arányának 50%-os csökkenéséről számoltak be. A tamoxifen kedvező hatásait az összes korcsoportban megfigyelték. A tamoxifen hatására 19%-kal csökkent az osteoporosisos csípő-, gerinc és radiustörések összesített incidenciája is. Az endometriumcarcinoma relatív kockázatát 2,5-szeresére növelte, de csak az 50 éves vagy idősebb nőknél. Az 50 évesnél idősebbek körében több esetben alakult ki mélyvénás thrombosis, tüdőembolia vagy stroke. Egy olasz és egy brit vizsgálatban nem sikerült a tamoxifen kedvező hatásait igazolni, de az összesített bizonyítékok szerint a tamoxifen hasznos az emlőrák megelőzésében. A jelenleg folyamatban lévő brit vizsgálatban azt kell kideríteni, hogy ez az emlőrákos halálesetek számának csökkenését is jelenti-e. A raloxifent, a tamoxifen egyik származékát, 10 355 posztmenopauzás, csontritkulás miatt kezelt nőnél vizsgálták, és kimutatták, hogy a raloxifennel kezelt csoportban 54%-kal csökkent az emlőrákos esetek száma. A tamoxifen- és a raloxifenvizsgálatokban is szelektíven az ösztrogénreceptor-pozitív emlőrák incidenciája csökken.

A tamoxifen hatása az emlőrák incidenciájára az életkorral összefüggésben. A NSABP Prevention Study adatai.

A National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) adatai a tamoxifennek az invazív és nem invazív emlőrákra gyakorolt hatásait mutatják. A Royal Marsden és az olasz vizsgálatok adatai csak az invazív carcinomák számát tartalmazzák. A raloxifennel kapcsolatos adatok az invazív és nem invazív emlőrákra egyaránt vonatkoznak.

Az ösztrogénreceptor-pozitív és -negatív emlőrákos esetek incidenciája a placebóval és tamoxifennel kezelt csoportokban a NSABP prevenciós vizsgálatban

Étrendváltoztatás

Ha bizonyos táplálék-összetevőkről kiderül, hogy növelik az emlőrák kockázatát, közbe lehet majd avatkozni az étrend megváltoztatásával is. Egy ilyen táplálék-összetevő bevitelének csökkentését azonban nagyon nehezen lehet elérni az egész társadalomban jelentős szociális és kulturális változások nélkül. A 18 éves korban mért testsúlyhoz képest 10-20 kg-nál nagyobb súlygyarapodás valószínűleg növeli a kockázatot.

Egyéb preventív tényezők

A retinoidok befolyásolják a hámsejtek növekedését és differenciálódását, és a kísérletek eredményei szerint szerepük lehet az emlőrák prevenciójában. Beszámoltak már a fenretinoiddal végzett klinikai vizsgálatról. Egy vizsgálatban 2972 emlőrákos nőt véletlen besorolás alapján fenretinoid-kezelésre állítottak be, vagy nem kezeltek, és nem találtak szignifikáns különbséget az ellenoldali emlőrákos megbetegedések számában a két csoport között. Szignifikáns kölcsönhatást állapítottak meg a kezelés és a menopauzastatus között: kedvező hatást észleltek a premenopauzás betegeknél (korrigált kockázati hányados 0,66, 95%-os MT 0,14–1,07), és ellentétes hatást a posztmenopauzás nőknél. A szelénnek szintén lehet szerepe a rák megelőzésében.

Ajánlott irodalom Bilimoria M, Morrow M. The woman at increased risk for breast cancer: evaluation and management strategies. Cancer J Clin 1995;45:263-78. Black DM. The genetics of breast cancer. Eur J Cancer 1994;30a:1957-61. Brinton LA, Devesa SS. Etiology and pathogenesis of breast cancer: incidence, demographics and environmental factors. In: Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Hellman S, eds. Diseases of the breast. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1996:159-68. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormonal contraceptives: collaborative reanalysis of individual data on 53 297 women with breast cancer and 100 239 women without breast cancer from 54 epidemiological studies. Lancet 1996;347:1713-27. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52 705 women with breast cancer and 108 411 without breast cancer. Lancet 1997;350:1047-59. Decker D. Prophylactic mastectomy for familial breast cancer. JAMA 1993;269:2608-9. DeMichele A, Weber BL. Inherited genetic factors. In: Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Osborne CK, eds. Disease of the Breast. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2000:221-36. Fisher B, Constantino JP, Wickerman DL et al. Tamoxifen for the prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 study. J Natl Cancer Inst 1998;90:1371. Futreal PA, Liu Q, Shattuck-Eidens D et al. BRCA1 mutations in primary breast and ovarian carcinomas. Science 1994;266: 120-2. Hill ADK, Doyle JM, McDermott EW, et al. Hereditary breast cancer. Br J Surg 1997;84:1334-9. Isaacs CJD, Peshkin BN, Lerman C. Evaluation and management of women with a strong family history of breast cancer. In: Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Osborne CK, eds. Disease of the Breast. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2000:237-54. Jordan CV, Costa AF. Chemoprevention. In: Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Osborne CK, eds. Disease of the Breast. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2000:265-80. Jordan VC, Glusman JE, Eckert S, et al. Raloxifene reduces incident primary breast cancers: integrated data from multicenter double blind placebo controlled, randomised trials in postmenopausal women. Breast Cancer Res Treat 1998;50:227 (abst no 2). Powles TJ, Eeles R, Ashley S, et al. Interim analysis of the incident breast cancer in the Royal Marsden Hospital tamoxifen randomised chemoprevention trial. Lancet 1998;362:98. Veronesi U, Maisonneuve P, Costa A, et al. Prevention of breast cancer with tamoxifen: preliminary findings from the Italian randomised trial among hysterectomised women. Lancet 1998;362:93. Willett WC, Rockhill B, Hankinson SE, et al. Epidemiology and nongenetic causes of breast cancer. In: Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Osborne CK, eds. Disease of the Breast. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2000:175-220.

K. McPherson, professor of public health epidemiology, London School of Hygiene and Tropical Medicine; C. M. Steel, professor of medical and biological sciences, University of St. Andrews, St. Andrews, J. M. Dixon, consultant surgeon and senior lecturer in surgery, Edinburgh Breast Unit, Western General Hospital, Edinburgh.
Az emlőbetegségek ABC-könyvét J. Michael Dixon szerkeszti.

BMJ 2000;321:624-8.