|
|
|
BMJ Magyar Kiadás 2000;6:370-4.
ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK
Rendszeres összefoglaló: A sclerosis multiplex gyógyszeres kezelése
C. H. Polman, B. M. J. Uitdehaag
|
A sclerosis multiplex a fiatal felnőttek krónikus idegrendszeri károsodásának a leggyakoribb oka, prevalenciája körülbelül 1/1000 fő. Az érintettek körülbelül 50%-a 15 évnyi betegség után képtelen segítség nélkül járni. Az egészségkárosodás súlyosbodását egyelőre semmilyen terápiával nem tudjuk megállítani. Az utóbbi években azonban jelentős előrelépések történtek a betegség patogenetikai mechanizmusainak megértése a kezelés monitorozása terén. A fejlődés adta lehetőségekkel olyan új hatóanyagokat állítottak elő, amelyek kedvezően befolyásolják a kórkép lefolyását. Az alábbiakban nagy esetszámú, véletlen besorolásos, placebokontrollos vizsgálatokból nyert bizonyítékokat taglalunk, és több olyan kérdést fogalmazunk meg, amelyek még mindig nagy érdeklődést keltenek a lefolyást módosító gyógyszeres kezeléssel kapcsolatban. A tünetek enyhítésével és a rehabilitációval, amelyek a legtöbb sclerosis multiplexben szenvedő beteg esetében a kezelés fő pillérei maradtak, ebben az áttekintésben nem foglalkozunk.
Módszerek
Főként azokra a gyógyszerekre összpontosítottunk, amelyeket elsősorban a sclerosis multiplex kezelésére törzskönyveztek. Forrásként a Medline-ban szereplő közleményeket, a nemzetközi sclerosis multiplex kongresszusokon elhangzottakat és a kollégákkal folytatott vitákat használtuk.
A sclerosis multiplex
Klinikai lefolyás
A sclerosis multiplex klinikai tünetei általában a harmadik vagy negyedik évtizedben, jellegzetesen subokban jelentkeznek, majd a folyamat (átlagosan 5–15 év után) a legtöbb esetben az úgynevezett szekunder progresszív fázisba megy át. A szekunder progresszió halmozódó relapsusok talaján, de ezek hiányában is kialakulhat. A betegek egyik alcsoportjánál, akiknél subokban zajló betegséget állapítottak meg, a kórkép lefolyása viszonylag jóindulatú, és 10 vagy több év után sem alakul ki, vagy alig észlelhető egészségkárosodás. Az esetek körülbelül 10%-a kezdettől fogva primer progresszív lefolyású, klinikai relapsusok nélkül. Ritkábban a malignus formával állunk szemben, amely gyorsan súlyosbodó lefolyást mutat. Rendkívül nehéz megjósolni az egészségkárosodás alakulását egy olyan változékony betegség esetében, amilyen a sclerosis multiplex. Bár a kedvezőtlen prognózisra utaló tényezőket felismerték (lásd a keretben), az egyes betegekre vonatkozó pontos kórjóslathoz szükséges statisztikai erejük nagy jóindulattal is csekélynek mondható (1).
|
A sclerosis multiplex prognózisát kedvezőtlenül befolyásoló tényezők
|
A betegség okai
Az epidemiológiai bizonyítékok már régóta azt sugallták, hogy két tényezőnek van szerepe a betegség kialakulásában: valamilyen környezeti hatásnak és a genetikai fogékonyságnak. A környezeti hatást többnyire fertőzőnek, legnagyobb valószínűséggel vírusos eredetűnek tartják, de a bizonyítékok közvetettek és nem következetesek, és kevesen hisznek benne, hogy egyetlen vírus okozná a sclerosis multiplexet. Ami a hajlamot illeti, genetikai vizsgálatokkal egyértelműen kimutatták, hogy nem egyetlen gén tehető felelőssé, hanem több gén áll a háttérben (2), de távolról sem egyértelmű, hogy a genetikai faktorok miként hatnak és hogyan lépnek kölcsönhatásba a környezeti tényezőkkel.
Patogenezis
A sclerosis multiplexről sokan gondolják, bár nincs rá bizonyíték, hogy szervspecifikus autoimmun betegség, amelyet autoreaktív T-sejtek váltanak ki. Az autoreaktív T-lymphocyták aktiválódnak a szisztémás keringésben, emiatt jobban átjutnak a vér-agy gáton, aminek következtében több gócú, lymphocytákból álló perivascularis mandzsettaképződés jön létre, és károsodik a központi idegrendszeri myelinhüvely. Mindmáig azonban nem áll rendelkezésünkre olyan bizonyíték, ami a sclerosis multiplexben szenvedőknél egyedi immunológiai rendellenesség fennállására utalna. A myelint felismerő T-sejteket ugyanolyan gyakorisággal lehet izolálni egészségeseknél és sclerosis multiplexes betegeknél.
A vizsgálatok eredményei azt sugallják, hogy a betegség patogenezise nagyon heterogén (3); a szövetkárosodás patológiájának legalább négy különböző formáját mutatták ki. Az esetek egy részében például a folyamat elsősorban közvetlenül a myelinhüvelyt támadja meg, és az oligodendrocyták viszonylag megkíméltek, míg más esetekben az oligodendrocyták pusztulása dominál. Bár a sclerosis multiplexben észlelt károsodás elsősorban gyulladás és demyelinisatio, újabb bizonyítékok újra hangsúlyozzák, hogy már a betegség elején jelentkezhet axonkárosodás, ami alapvető fontosságú az irreverzíbilis károsodások kialakulásában.
Az MR-vizsgálat szerepe
A mágnesesrezonancia-vizsgálat (MR) javított a sclerosis multiplex diagnosztikájának pontosságán, és fontos szerepet játszott a betegség lefolyásának pontosabb megértésében. A gyakori relapsusokkal küzdő betegeknél a gadolíniumkontrasztos felvételeken gyakran újabb laesiók láthatók, amelyek a vér-agy gát gócos károsodását jelzik. Szekunder vagy primer progresszió esetén az MR-felvételen inkább a szöveti pusztulás jelei mutatkoznak (T1-súlyozott felvételen nagyobb volumenű hypodens laesiók, csökkent magnetizációstranszfer-hányados, progresszív atrophia), és nem újabb, aktív gócos laesiók.
Az MR-vizsgálatnak emellett prognosztikai és terápiás alkalmazásai is vannak: a betegség korai szakaszában látható laesiók mennyisége alapján meg lehet jósolni a későbbi egészségkárosodást, továbbá a laesioterhelés és a betegség aktivitásának (gadolíniumkontrasztos felvételeken látható laesiók, újabb laesiók) számszerűsítése hatékony eszközt jelent a terápiás vizsgálatokban (4, 5).
Klinikai vizsgálatok
A sclerosis multiplex terápiájának fejlődése klinikai vizsgálatoktól függ, a betegség jelentős változékonysága és megjósolhatatlan lefolyása, és az idegrendszeri károsodás pontos meghatározásának nehézségei miatt. A betegség általában lassan progrediál, ezért a vizsgálatokat viszonylag nagy esetszámmal és hosszú követési periódussal kell végezni.
Az elmúlt évtizedben egyre könnyebbé vált az új gyógyszerek előzetes hatásvizsgálata azáltal, hogy az MR-vizsgálat eredménye képezte az egyik fő vizsgálati végpontot. Az MR-vizsgálat előnye, hogy számtalanszor megismételhető és nagyon szenzitív a betegség aktivitásának kimutatásában – ami egyébként a klinikai relapsusoknál 5-10-szer gyakoribb (5).
Kezelés
A sclerosis multiplex kezelési lehetőségeit a klinikai állapot határozza meg. Külön tárgyaljuk a relapsus idején alkalmazott terápiát, valamint a subokban zajló és a szekunder progresszív fázis betegségmódosító gyógyszeres kezelését.
Relapsusok alatti kezelés
A relapsusok idején alkalmazott terápia nem függ attól, hogy a tünetek fellángolása a betegség subokban zajló, vagy szekunder progresszív fázisában történik. Bár majdnem az összes relapsus után észlelhető bizonyos fokú spontán javulás, a legtöbb klinikus kezelni kívánja azokat a relapsusokat, amelyek jelentősebb mértékben károsítják a beteg életvitelét. Hosszú évekig a kortikoszteroidok voltak az elsőként választandó gyógyszerek a kezelésben. A kortikoszteroidok megrövidítik a relapsusok tartamát és gyorsítják a javulást, de nincs rá meggyőző bizonyíték, hogy az elérhető javulás szintjét vagy a betegség hosszú távú lefolyását befolyásolnák.
A leggyakrabban alkalmazott terápia rövid ideig adott, nagy dózisú intravénás metilprednizolonból (IVMP, napi 500–1000 mg, 3–5 napig) áll. A kezelőorvosok egy része az intravénás metilprednizolon helyett orális prednizont ad, mivel alkalmazása egyszerűbb és olcsóbb. Akut relapsusok esetén az orális prednizon és az intravénás metilprednizolon hasonló előnyeiről tanúskodó adatokról már beszámoltak, de az eredmények nem véglegesek (6). Különböző vizsgálatokban – melyek mindegyike kis esetszámú volt – jelentősen eltérő orális szteroidózisokat alkalmaztak (7).
Betegségmódosító kezelés subokban zajló sclerosis multiplexben
A subokban zajló sclerosis multiplex kezelésének célja a relapsusok gyakoriságának és súlyosságának csökkentése (megelőzve így az exacerbatiókat), valamint a betegség progresszív fázisba való átmenetének megelőzése vagy késleltetése. Ennek érdekében – főként régebben – immunszuppresszív szereket használtak, amelyek azonban korlátozott hatékonyságuk és jelentős toxicitásuk miatt sosem terjedtek el széles körben.
Az utóbbi néhány évben sikeres nagy esetszámú, véletlen besorolásos, kontrollos vizsgálatokat végeztek béta-1a-interferonnal, béta-1b-interferonnal és glatiramer-acetáttal (8–11). Ezeket a hatóanyagokat inkább immunmodulánsoknak, és nem immunszuppresszív szereknek kell tekinteni. A vizsgálatok eredménye alapján négy hatóanyagot törzskönyveztek [Avonex, Biogen, USA; Betaferon, Schering, Németország (Betaseron, Berlex, USA); Copaxone, TEVA, Izrael; Rebif, Serono, Svájc] a relapsusok súlyosságának és gyakoriságának csökkentésére (lásd a táblázatot).
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Béta-interferon
Mindmáig kétféle rekombináns béta-interferont (béta-1a-interferon és béta-1b-interferon) törzskönyveztek az Egyesült Államokban és Európában a subokban zajló sclerosis multiplex kezelésére. A béta-1a-interferon (Avonex, Rebif) emlőssejtekből nyert glikozilált, rekombináns molekula, amelynek aminosav-szekvenciája megegyezik a természetes béta-interferon szekvenciájával. A béta-1b-interferon (Betaferon; az Egyesült Államokban: Betaseron) baktériumokból nyert nem glikozilált rekombináns termék, amelyben a 17. helyen lévő szerint cisztein helyettesíti.
Mindhárom hatóanyagot nagy esetszámú, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatokban tanulmányozták (8–10). A vizsgálatokba csak azok a betegek kerültek be, akiknek a vizsgálat kezdete előtti években betegségük klinikailag aktív fázisban volt (a Betaferon és a Rebif vizsgálataiban két év alatt két exacerbatio; az Avonex vizsgálatában három év alatt két exacerbatio), enyhe vagy közepes súlyosságú egészségkárosodásuk volt, és alapvetően teljes mértékben mozgásképesek voltak (a mozgásképességet felmérő kiterjesztett skálán 0–5,5 pont a Betaferon, 0–5 pont a Rebif és 1–3,5 pont az Avonex esetében). Az összes vizsgálat legszembetűnőbb klinikai eredménye az volt, hogy csökkent az exacerbatiók gyakorisága (körülbelül harmadával) és súlyossága egyaránt. A kezelés hatásával kapcsolatos megfigyeléseket az MR-vizsgálatokkal észlelt meggyőző leletek is támogatták, amelyek szerint mind a laesiók számára, mind az agy összlaesio-terhelésére pozitív hatást gyakoroltak (12–14). A bizonyítékok erősségére való tekintettel a legtöbb szaktekintély a béta-interferont tekinti az elsőként választandó szernek azoknál, akik subokban zajló sclerosis multiplexben szenvednek. Mindazonáltal számos megválaszolatlan kérdés van még a béta-interferon-kezeléssel kapcsolatban (lásd a keretben).
|
A béta-interferonnal folytatott kezelés megválaszolatlan kérdései
|
Mikor kezdjük és mikor hagyjuk abba a béta-interferon-kezelést?
Az egyes betegeknél a kezelés megkezdésének kérdését a betegség lefolyása alapján kell eldönteni, de a betegek körülbelül 10-20%-ának viszonylag jóindulatú betegsége van, ezért az ő esetükben nem biztos, hogy szükség van a lefolyást módosító kezelésre. A kezelést azonban nem szabad addig halogatnunk, amíg tartós idegrendszeri károsodások alakulnak ki, mivel a béta-interferon nem képes visszafordítani a már kialakult károsodásokat. Kedvezőtlen kórjóslat esetén már a betegség kezdetén fontolóra kell venni a lefolyást módosító kezelés alkalmazását, de az első kivizsgálás alapján nehéz megbízhatóan megjósolni a betegség progressziójának ütemét és formáját. Jelenleg két placebokontrollos tanulmányban vizsgálják, hogy az első roham alkalmával érdemes-e hosszú távú kezelést elkezdeni, ami egyébként preventív terápiának ésszerű lenne (15).
A subokban zajló sclerosis multiplex béta-interferonos kezelésére vonatkozó irányelvek nagy része azokon a bevonási kritériumokon alapszik, amelyeket a fent említett placebokontrollos vizsgálatokban alkalmaztak. Alkalmasak a kezelésre azok az egyértelműen subokban zajló betegségben szenvedő betegek, akiknek az elmúlt két-három év folyamán legalább két relapsusa volt, és akik még képesek legalább 100 métert segítség nélkül járni. Nagyon fontos, hogy a hosszú terápia megkezdése előtt a beteggel megbeszéljük a hatékonyságra és a mellékhatásokra vonatkozó reális kilátásokat, ugyanis a túlságosan optimista elvárások megzavarhatják a kezelést.
Egyelőre nem ismeretes, hogy a kezelést abba kell-e hagyni, és ha igen, mikor? Ugyanis a béta-interferon hosszú távú hatásaival kapcsolatban csak korlátozott bizonyítékaink vannak. A kezelés abbahagyására vonatkozó érvényes irányelvek csak a mellékhatások, a teherbe esési szándék, és az érzékelt hatástalanság – amit a gyakori relapsusok vagy az egészségkárosodás progressziója mutat a kezelés során – esetére vonatkoznak.
Melyik hatóanyagot válasszuk?
A különböző béta-interferon-készítményeket közvetlenül nem hasonlították össze, ezért nem lehet határozott következtetéseket levonni a publikált adatok alapján arról, hogy melyik készítmény a jobb. A törzskönyvezett készítmények közötti legjelentősebb különbséget béta-interferon-tartalmuk, valamint az alkalmazás módja és gyakorisága jelenti: az Avonex 6 millió egységet tartalmaz (30 mg), intramuscularisan adható, hetente egyszer; a Betaferon 8 millió egységet tartalmaz (250 mg), subcutan adható kétnaponta; a Rebif 6 millió egységet tartalmaz (22 mg), subcutan adható hetente háromszor. Ezeket a szereket a betegek általában jól tolerálják.
Egy vizsgálatban a heti egyszer subcutan alkalmazott béta-1a-interferon három különböző dózisát hasonlították össze placebóval, és azt találták, hogy a dózis növelésével a kezelés hatékonysága is nő, ami azt sugallta, hogy a jelenleg alkalmazott dózisok némelyike az optimális szint alatt marad (16).
Költségek
Kimutatták, hogy a sclerosis multiplexes betegek életminősége jelentős mértékben csökkent, és fontos lenne tudni, hogy a béta-interferon ezt kedvezően befolyásolja-e. Bár valószínűleg a rohamok gyakoriságának és súlyosságának csökkenése nem közömbös a sclerosis multiplexben szenvedő beteg életminőségére nézve, az eddig elvégzett vizsgálatok nem szolgáltattak egyértelmű bizonyítékot erre vonatkozóan. Már leírtak költségek és megtakarítások szerint készült feltételezéseken és a hosszú távon megmutatkozó eredményen alapuló modelleket, amelyek azt mutatták, hogy a béta-interferon-kezelésnek magasak a költségei a kezeléssel nyert évek minőségéhez viszonyítva (17).
Glatiramer-acetát
A glatiramer-acetát (Copaxone) szintetikus kopolimer, ami a bázikus myelinproteinnel (a myelin egyik legfontosabb összetevője) bizonyos immunológiai hasonlóságokkal rendelkezik. Egy két évig tartó vizsgálatban napi 20 mg subcutan glatiramer-acetát hatására 29%-kal csökkent az éves relapsusarány (11). A klinikai megfigyeléseket később MR-vizsgálatok eredményei is alátámasztották egy másik vizsgálatban (18). A glatiramer-acetát mellékhatásai általában enyhék, nincsenek viszont határozott adataink arról, hogy milyen hatással van a betegség progressziójára.
Az Egyesült Államokban 1996-ban törzskönyvezték, de egyelőre nincs az egész Európára érvényes törzskönyve. Alkalmazásának indikációi hasonlóak a béta-interferon javallataihoz, de a legtöbb klinikus a subokban zajló sclerosis multiplexben a második vonalbeli kezelésre tartja fenn.
A lefolyást módosító kezelés szekunder progresszív sclerosis multiplexben
A szekunder progresszív sclerosis multiplex terápiájának célja a betegség progresszív súlyosbodásának megelőzése. Egyelőre nem ismerünk olyan hatóanyagot, amely kedvezően befolyásolná a szekunder progresszív fázisba jutott betegséget.
Béta-interferon
Nemrég fejeződött be a béta-1b-interferon (8 millió egység subcutan, kétnaponta) véletlen besorolásos, kettős vak, placebokontrollos, többcentrumos vizsgálata Európában, amelybe összesen 718 betegek vontak be klinikailag aktív szekunder, progresszív sclerosis multiplexszel (19). Az előre meghatározott időközi elemzés után a vizsgálatot leállították, ugyanis az igazolt idegrendszeri állapotromlásig eltelt idő szignifikánsan rövidebb volt a kezelt csoportban. A progresszió késleltetése 9–12 hónap között volt. Szignifikánsan később szorultak tolószék igénybevételére, csökkent a szteroidkúrák és a sclerosis multiplex miatt történt kórházi beutalások száma. Ezen eredmények alapján engedélyezték Európában a béta-1b-interferon használatát a szekunder progresszív sclerosis multiplex kezelésére.
Nemrég beszámoltak arról, hogy egy nagy esetszámú, placebokontrollos vizsgálatban a béta-1a-interferon (Rebif) nem befolyásolta számottevően a betegség progresszióját [rekombináns béta-1a-interferon klinikai hatékonysági vizsgálata szekunder progresszív sclerosis multiplexben (SPECTRIMS), az Európai Neurológus Társaság 9. Kongresszusa, 1999. Milánó]. Ezeket az eredményeket egyelőre csak összefoglalás formájában közölték. Az eredmények teljes közlésére türelmetlenül várunk, akárcsak annak béta-1b-interferonnal végzett második vizsgálatnak a részletes eredményeire, amelyet szekunder progresszív sclerosis multiplexes betegekkel végeztek az Egyesült Államokban.
Nem könnyű választ adni arra a kérdésre, hogy mikor kezdjük el, és mikor hagyjuk abba a béta-interferon alkalmazását szekunder progresszív sclerosis multiplexben; az újabb vizsgálatok részletezett eredményeinek megjelenésekor át kell tekinteni a bizonyítékokat (lásd a táblázatot). Valószínű, hogy ezen eredmények a szekunder progresszív sclerosis multiplexszel kapcsolatos költség-haszon vizsgálatok kimenetelét is befolyásolni fogják (20).
A hagyományos immunszuppresszív terápiák szerepének mérlegelése
Tekintve, hogy mind a béta-interferon, mind a glatiramer-acetát – bár hatékonyságukat egyértelműen kimutatták – jelentős hátrányokkal rendelkezik (költségességük, alkalmazási nehézségeik – parenteralis alkalmazás –, és a viszonylag szerény összhatás a betegség lefolyására), több szakértő sürgeti az immunszuppresszív szerek, így az azathioprin és a methotrexát szerepének újraértékelését. A béta-interferonhoz és a glatiramer-acetáthoz képest ezek a szerek sokkal olcsóbbak, könnyebben alkalmazhatók, és a betegség természetes lefolyását kedvezően befolyásolhatják (21, 22). Az immunszuprimánsok jelentőségét valószínűleg részben azért fogadják el kevesebben, mivel – a béta-interferonnal és a glatiramer-acetáttal szemben – nem támogatják meggyőző MR-vizsgálati adatok. Ez pedig különösen fontos, hiszen az MR-vizsgálat – annak eredményeként, hogy jobban megértettük a klinikai egészségkárosodással és a háttérben meghúzódó patológiás folyamatokkal való kapcsolatát – egyre elfogadottabbá válik mint a betegség progressziójának legjobb mutatója.
A fejlődés újabb lépései
A immunrendszer működésének befolyásolására kidolgozott új módszerek alapján számos új kezelési stratégiát vizsgálnak, amelyek finom immunintervencióktól – immuntolerancia-indukció vagy különféle monoklonális antitestek alkalmazása – agresszív beavatkozásokig – például csontvelő-transzplantációig – terjednek (23). Az utóbbi időben tett megfigyelések szerint már a betegség kezdetén kialakul axonkárosodás, és az optimális gyulladásgátló kezelés ellenére tovább romlik a betegek állapota; ezek mind arra utalnak, hogy ki kell vizsgálni a neuroprotektív kezelési lehetőségeket (24–26).
Sok szakorvos véleménye, hogy a különböző terápiás stratégiák kombinációban a leghatékonyabbak. Másrészt, amennyiben igazolódnak azok az előzetes neuropatológiai megfigyelések, amelyek szerint az egyes betegeknél egyedi mechanizmusok húzódnak meg betegségük hátterében, a jövőben lehetővé válhat a betegek egyéni tulajdonságai alapján egyénre szabni a kezelést (27).
Következtetés
A béta-interferon és a glatiramer-acetát, mint a subokban zajló sclerosis multiplex lefolyását hatékonyan befolyásoló hatóanyagok bevezetésének két előnye van. Egyrészt javították a sclerosis multiplex terápiáját, másrészt további lehetőségek tárát nyitották fel a betegség mechanizmusának tisztázására, megalapozva a közeljövőben további előrelépésekben vetett reményt.
Közreműködők: C. H. Polman, és B. M. J. Uitdehaag közösen írták a kéziratot; együtt vállalnak felelősséget a leírtakért.
Támogatás: Nem volt.
Érdekütközés: C. H. Polman és B. M. J. Uitdehaag kutatási támogatásban, illetve előadási és konzultációs díjakban részesültek különböző, a sclerosis multiplex kezelésével foglalkozó gyógyszercégektől, beleértve azokat, amelyek a béta-interferon és a glatiramer-acetát különböző formáit gyártják.
Department of Neurology, Academic Hospital Vrije Universiteit, PO Box 7057, 1007 MB Amsterdam, Netherlands Correspondence to: BMJ 2000;321:490-4.
C. H. Polman, professor
B. M. J. Uitdehaag, neurologist
C. H. Polman
ch.polman@azvu.nl