BMJ Magyar Kiadás 2000;4:247-50.

ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK

ABC Könyvek: Szívelégtelenség: Kezelés II.: digoxin és más inotrop szerek, béta-blokkolók, antiarrhythmicumok és antithromboticus szerek

C. R. Gibbs, M. K. Davies, G. Y. H. Lip

Digoxin

Nagy a különbség Európa országai között a digoxin alkalmazását illetően – Németországban például nagyon gyakran, Nagy-Britanniában ritkán választják. Pitvarfibrillációval kísért szívelégtelenség esetén értéke szinte felbecsülhetetlen, mert javítja a kamrai frekvenciát és hatékonyabb kamratelődést tesz lehetővé. Alkalmazzák azonban krónikus, kamrai szisztolés diszfunkció miatti szekunder szívelégtelenségben szinuszritmus esetén is, ha a beteg tünetei a vízhajtó és az ACE-gátló optimális adagja mellett sem szűnnek – ilyenkor inotrop hatása használható ki.

Szinuszritmus esetén is megfontolandó a digoxin adása, ha (a) a szívelégtelenség tünetei a vízhajtó és az ACE-gátló optimális adagja mellett sem szűnnek; (b) súlyos bal kamrai szisztolés diszfunkció plusz dilatatio esetén; (c) szívelégtelenség miatt többször szükségessé váló kórházi felvétel esetén.

Romló szívelégtelenség miatt bekövetkező halálesetek és kórházi felvételek előfordulási arányának alakulása a digoxint és a placebót szedő betegeknél (a Digitalis Investigation Group vizsgálata alapján – lásd az ajánlott irodalomban)

A tüneteket kedvezően befolyásoló hatását alátámasztó bizonyítékok – a krónikus szívelégtelenség plusz szinuszritmus esetére vonatkozóan – több véletlen besorolásos, placebokontrollos és számos kisebb volumenű vizsgálatból származnak. A RADIANCE és a PROVED vizsgálatok eredményei szerint például a digoxin kiiktatása a terápiából a szívelégtelenség romlását és a kórházi felvételek növekvő számát okozza. A Digitalis Investigation Group (DIG) nagy esetszámú vizsgálatából az derült ki, hogy a tüneteket illetően javult a betegek állapota, ha a szívelégtelenségben szenvedők vízhajtó- és ACE-gátló-terápiáját digoxinnal egészítették ki. Kiemelendő, hogy az abszolút és relatív egészséghaszon azok esetében volt nagyobb, akik tünetei az addigi terápia mellett nem enyhültek, és akiknél a bal kamra szisztolés funkciója súlyosabban károsodott. Azt is hozzá kell tenni azonban, hogy bár a kórházi felvételek számából és a szívelégtelenség miatt bekövetkező halálból álló kombinált végpont tekintetében javulást észleltek, a teljes túlélés nem változott szignifikáns mértékben. A DIG vizsgálatában béta-blokkolókat ritkán alkalmaztak, így nem vonható le egyértelmű következtetésként, hogy a digoxin a szívelégtelenség kezelésében mind a béta-blokkolókat, mind az ACE-gátlókat illetően additív hatású-e.

Digoxin: gyakorlati szempontok A fenntartó adag napi 0,125–0,375 mg. Az idősek és a veseelégtelenségben szenvedők fenntartó adagját csökkentsük, akárcsak azokét, akik a digoxin vérszintjét növelő gyógyszert is kapnak (amiodaron, verapamil). A vérszint alakulását kísérjük figyelemmel, főleg akkor, ha nem vagyunk biztosak a terápiás szint elérésében (a beadás után 6 órával elérendő vérszint: 1,2–1,9 ng/ml). Kísérjük figyelemmel a káliumszint (hypokalaemia!) és a vesefunkció alakulását. A digoxin toxikus szintjére az alábbiak utalhatnak: (a) váratlan tünetek (például hányinger hányás, fejfájás, zavartság, látászavar); (b) ritmuszavarok (például AV-junkcionális ritmus, pitvari tachycardia, AV-blokk, kamrai tachycardia). Toxikus vérszint esetén a káliumkoncentráció korrekciója segíthet, továbbá béta-blokkolók vagy glikozidakötő szer (cholestyramin) alkalmazása, súlyos esetben pedig digoxinantitest (Digibind). Információforrás: Uretsky et al (J AM Coll Cardiol 1993;22:955) és Packer et al (N Engl J Med 1993;329:1).

A digoxin szívelégtelenségben szenvedő betegek mortalitására és morbiditására kifejtett hatását vizsgáló tanulmány* fő jellemzői A vizsgálat alanyainak száma: 6800 fő. A bevonás feltétele: a bal kamrai ejekciós frakció legyen kisebb 45%-nál. Beavatkozás: Digoxin (0,125–0,500 mg) vagy placebo véletlen besorolás alapján, 37 hónapos követés. Eredmények: Csökkent a szívelégtelenség miatti kórházi felvételek száma (nagyobb abszolút és relatív egészséghaszon azok esetében, akik tünetei az addigi terápia mellett nem enyhültek, és akiknél a bal kamra szisztolés funkciója súlyosabban károsodott). A teljes túlélés nem változott. *A Digitalis Investigation Group vizsgálata alapján – lásd az ajánlott irodalomban

Egyéb inotrop szerek

Sok vizsgálat tárgyát képezték már más inotrop hatású szerek is a krónikus szívelégtelenség kezelésében, nemcsak a digoxin. Igaz, hogy ezek a gyógyszerek a betegek egy részénél mérsékelik a tüneteket, többségük azonban a mortalitást is fokozza.

A prospektív, véletlen besorolásos PRIME II vizsgálattal például az enyhe inotrop hatású ibopamint tanulmányozták addig standard terápiában részesülő, krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegek bevonásával. A mortalitás fokozódását találták, különösen azoknál, akik tünetei súlyosak voltak – valószínűleg a ritmuszavarok előtérbe kerülésének köszönhetően. Egy korábbi tanulmányt pedig már a tervezett időpont előtt leállítottak – ebben a szakaszosan adott dobutamininfúzió hatását vizsgálták krónikus szívelégtelenségben szenvedők körében – a dobutamincsoport betegeinek mortalitásnövekedése miatt. A közepes inotrop hatású és béta-receptor-antagonista xamoterollal szintén pozitív eredmény nélkül végződtek a vizsgálatok szívelégtelenségben.

Mindezek alapján nincs bizonyíték, amely az orális katecholaminreceptor-stimuláló szerek krónikus szívelégtelenségbeli alkalmazását alátámasztaná. Egyedül a digoxin mellett szólnak (még ha nem is erős) bizonyítékok, ennek pozitív inotrop hatása kihasználható a krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegek kezelésében.

A megnövekedett mortalitással kapcsolatba hozható inotrop szerek (krónikus szívelégtelenségben) Gyógyszer Gyógyszercsoport Az inotrop hatás erőssége Xamoterol béta-receptor-antagonista Enyhe Dobutamin Dopamin, alfa- és béta-receptor-antagonista Erős Ibopamin Dopamin, alfa- és béta-receptor-antagonista Nagyon enyhe Amrinon Foszfodiészterázgátló Erős Enoximon Foszfodiészterázgátló Erős Flosequinan Inozitol-trifoszfát-gátló Nagyon enyhe Milrinon Foszfodiészterázgátló Erős Vesnarinon Foszfodiészterázgátló Enyhe

Béta-blokkolók

A béta-blokkolók – negatív inotrop hatásuk miatt – hagyományosan nem kaptak helyet a szívelégtelenség gyógyszerei között. Mára azonban jelentős mennyiségű klinikai bizonyíték támasztja alá a béta-blokkolók alkalmazását a bal kamrai szisztolés diszfunkció miatt kialakult stabil, krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében. Az ilyen betegekkel az utóbbi időben végzett véletlen besorolásos, kontrollos vizsgálatokból az derült ki, hogy a hagyományos – vízhajtó és ACE-gátló – terápia béta-blokkolóval való kiegészítése javítja a bal kamrai funkciót, a tüneteket, a túlélést, sőt a kórházi felvételek számát is csökkenti.

A béta-blokkolók hatása a krónikus szívelégtelenségben szenvedők mortalitására és kórházi felvételére (metaanalízis) Feldolgozott vizsgálatok száma (összes beteg) Placebót kapók százaléka Gyógyszert kapók százaléka Kockázatcsökkenés (%) P-érték 18 (3023) 24,6 15,8 38 <0,001

A congestiv szívelégtelenségben szenvedő betegek béta-blokkoló-kezelését felmérő véletlen besorolásos, kontrollos vizsgálatok Vizsgálat Kezelés NYHA-stádium* Elért hatás MDC Metoprolol II, III Javult állapot, túlélésre gyakorolt hatás nélkül. Csökkent transzplantációs igény a dilatativ cardiomyopathiában szenvedőknél CIBIS I Bisoprolol II, III A túlélés trendszerű (nem szignifikáns) javulása ANZ vizsgálat Carvedilol I, II A carvedilol a morbiditás és a mortalitás szempontjából jobb a placebónál Carvedilol (US) Carvedilol II, III A carvedilol a morbiditás és a mortalitás szempontjából jobb a placebónál CIBIS II Bisoprolol III, IV A bisoprolol a morbiditás és a mortalitás szempontjából jobb a placebónál MERIT-HF Metoprolol II, III A metoprolol a morbiditás és a mortalitás szempontjából jobb a placebónál Ezekben a vizsgálatokban a placebocsoport tagjai mindig a megfelelő hagyományos terápiát kapták (vízhajtó önmagában; vízhajtó plusz/vagy digoxin, vagy ACE-gátló; vízhajtó plusz digoxin és ACE-gátló). További vizsgálatok, amelyek még nem zárultak le: COMET (carvedilol a metoprolollal szemben); COPERNICUS (carvedilol súlyos krónikus szívelégtelenségben). *NYHA: New York Heart Association. Stádiumok: I=tünetmentes állapot, II=enyhe, III=közepes, IV=súlyos tünetek.

A béta-blokkolók adagolása a nagy esetszámú, placebokontrollos vizsgálatokban a szívelégtelenségben szenvedő betegeknél     A beállítás heti lépései (teljes napi adag, mg)         Béta-blokkoló Kezdő adag (mg) 1 2 3 4 5 6 7 8–11 12–15 Elérendő teljes adag (mg) Metoprolol (MDC vizsgálat) 5 10 15 20 50 75 100 150 NE NE 100-150 Carvedilol (US) 3,125 6,25 NE 12,5 NE 25 NE 50 NE NE 50 Bisoprolol (CIBIS II) 1,25 1,25 2,5 3,75 5 5 5 5 7,5 10 10 Irodalom: Waagstein F et al (Lancet 1993;342:1442-6.), Packer M et al (N Engl J Med 1996;334:1349-55), CIBIS II Investigators and Committee (Lancet 1999;353:9-13.). NE: nincs emelés.

Két véletlen besorolásos, kontrollos vizsgálat is lezárult mostanában, amelyek során az alfa-blokkoló és vasodilatator tulajdonságokkal is rendelkező béta-blokkoló, a carvedilol hatásait tanulmányozták szívelégtelenség tüneteitől szenvedő betegek bevonásával. A US Carvedilol Multicentre Study tervezettnél korábbi leállítását az az erősen szignifikáns (65%-os) mortalitásbeli haszon indokolta, amelyet a placebóhoz képest észleltek a carvedilolt szedőknél. A másik, Ausztráliában és Új-Zélandon zajló vizsgálat fő célpontját – kórházi felvétel bármilyen ok miatt, kombinálva a mortalitással – illetően 41%-os javulást észleltek. A bisoprolollal is nagy volumenű vizsgálatok folytak. A CIBIS I (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study) eredményei a mortalitás és a szívátültetés iránti igény szempontjából csökkenő trendet igazoltak, de a túlélés terén nem mutatkozott kedvező változás. Az újabb vizsgálatot (CIBIS II) azonban a tervezettnél korábban leállították, mert a kezelt csoportban mind a morbiditás, mind a mortalitás terén ezt indokló egészséghaszon mutatkozott. A metoprololról hasonló, a prognózis javulását eredményező tényeket mutattak ki a MERIT-HF vizsgálatban (Metoprolol Randomised Intervention Trial in Heart Failure), amelyet szintén a tervezettnél korábban állítottak le. Vagyis ma már léteznek olyan bizonyítékok, amelyek alátámasztják a béta-blokkolók krónikus szívelégtelenségbeli alkalmazását. Ez az egészséghaszon jól kiegészíti az ACE-gátlókkal kapcsolatosan már korábban nyert kedvező bizonyítékokat.

A CIBIS II vizsgálat* legfőbb jellemzői Véletlen besorolásos, kettős vak, párhuzamos csoportokkal zajló vizsgálat. 2647 vizsgálati alany, III–IV-es NYHA-stádiumú betegek. A vizsgált szer a bisoprolol, fokozatosan növelt adagban, napi 10 mg-ig. A vizsgálatot a tervezettnél hamarabb leállították a mortalitás szempontjából mutatkozó szignifikáns előnyök miatt, nevezetesen: az összmortalitás 32%-kal csökkent, a romló szívelégtelenség miatti kórházi felvételek száma 32%-kal csökkent, a hirtelen halálesetek száma 42%-kal csökkent. *CIBIS II Investigators and Committee (Lancet 1999;353:9-13.).

A carvedilolt nemrég törzskönyvezték Nagy-Britanniában az enyhe vagy közepes súlyosságú krónikus szívelégtelenség kezelésére, súlyos állapotú betegeknél (NYHA IV-es stádium) azonban továbbra sem javasolt az alkalmazása. A súlyos állapotú betegek egyébként is az indokoltnál kisebb számban szerepelnek manapság a klinikai vizsgálatokban.

A béta-blokkolókról általánosságban elmondható, hogy adásukat nagyon kis mennyiséggel kell kezdeni, majd lassan emelni az adagot a kívánt dózis eléréséig – ha a beteg ezt tolerálja –, gondos megfigyelés mellett. A tünetek eleinte rosszabbodhatnak, de ezt a hatást mérsékelhetjük a többi gyógyszer – különösen a vízhajtók – adagjának módosításával.

A béta-blokkolók lehetséges hatásmechanizmusai és elônyei: javítják a bal kamrai funkciót; csökkentik a szimpatikus tónust; harmonizálják a vegetatív idegrendszeri hatásokat; mérsékelik a ritmuszavarok, az újabb infarktusok, a myocardialis fibrosis és az apoptosis elôfordulását.

Antithromboticus terápia

A krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegek körében a stroke és a thromboembolia incidenciája szignifikánsan nagyobb, ha pitvari és bal kamrai dilatatio is fennáll, különösen súlyos bal kamrai diszfunkció esetén. A szívelégtelenségben szenvedő de szinuszritmusban lévő betegek rutinszerű antithromboticus kezelésének hasznosságát illetően azonban ellentmondóak a bizonyítékok, míg az antikoagulációt mobilis kamrai thrombus, pitvarfibrilláció és súlyos cardialis teljesítményzavar esetén feltétlenül meg kell fontolni. Szívelégtelenségben alkalmazott antithromboticus kezeléssel kapcsolatban már zajlanak nagy betegszámú, prospektív, véletlen besorolásos, kontrollos vizsgálatok, amilyen például a WATCH (Warfarin and Antiplatelet Therapy) vizsgálat – nagy érdeklődéssel várjuk ezek eredményeit.

Thrombus a bal kamra csúcsában (dilatativ cardiomyopathiában szenvedő beteg echokardiográfiás felvétele, A: thrombus, B: bal kamra, C: bal pitvar)

A pitvarfibrilláció és a szívelégtelenség kombinációja (vagy a bal kamrai szisztolés diszfunkciót egyértelműen alátámasztó ultrahanglelet) különösen nagy kockázatot jelent a thromboembolia szempontjából, amely tartós warfarinterápiával mérsékelhető. Az acetilszalicilsav ilyen esetben alig van hatással a thromboembolia kockázatára és az összmortalitásra.

A ritmuszavarok kezelése

Pitvarfibrilláció és krónikus szívelégtelenség

A szinuszritmus visszaállítása és tartóssá tétele valószínűleg kevésbé sikeres, ha már súlyos strukturális szívkárosodás alakult ki, és különösen akkor, ha a pitvarfibrilláció régóta fennáll. Ha a beteg tünetei nemrég kezdődött pitvarfibrilláció miatt romlanak, az amiodaron képes javítani a cardioversio sikerességének hosszú távú arányát. A kamrai ritmus beállításához egyébként megfelelő szer a digoxin, esetleg amiodaronnal kiegészítve, ha a digoxinnal nem érjük el a kívánt terápiás hatást.

A krónikus szívelégtelenségben szenvedő és pitvarfibrilláló betegek esetében az I. csoportba tartozó antiarrhythmiás szerek lényegesen növelik a halál kockázatát.

Kamrai ritmuszavarok és krónikus szívelégtelenség

A súlyos szívelégtelenségben szenvedők halálát gyakran okozza kamrai ritmuszavar. Fontos tehát tisztázni ennek kiváltó és súlyosbító tényezőit. Ide tartoznak az elektrolitzavarok (például a hypokalaemia, hypomagnesaemia), a digoxinmérgezés, az elektromos instabilitást okozó gyógyszerek (például az antiarrhythmicumok és az antidepresszánsok), továbbá a folyamatos vagy a kiújuló myocardialis ischaemia.

A GESICA vizsgálat (lásd az ajánlott irodalomban) túlélési görbéjén jól látható a különbség az amiodaront szedő betegek és kontrollcsoport között

A krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegek kamrai ritmuszavarok okozta tüneteit az amiodaron hatékonyan javítja, a legtöbb vizsgálatban mégis arra az eredményre jutottak, hogy az amiodaronnal végzett tartós antiarrhythmiás kezelés a túlélésre nincs hatással. Egy argentin vizsgálatban (GESICA study) empirikus alapon amiodaront adtak krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknek, és azt tapasztalták, hogy az összmortalitás az aktív kezelési csoportban 28%-kal csökkent - igaz, ebbe a vizsgálatba nagy számban vontak be nem ischaemiás szívelégtelenségben szenvedő betegeket is. A congestiv szívelégtelenségben szenvedők antiarrhythmiás kezelését és a betegek túlélését tanulmányozó vizsgálatban (Survival Trial of Antiarrhythmic Therapy in Congestive Heart Failure, CHF-STAT) ezzel ellentétben azt találták, hogy az amiodaron nem javítja a teljes túlélést, bár az igaz, hogy szignifikáns (46%-os) csökkenést értek el vele a cardialis okú halálesetek és kórházi felvételek számában a krónikus, nem ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegeknél.

Krónikus szívelégtelenségben alkalmazott gyógyszeres kezelés összefoglaló táblázata Gyógyszercsoport Potenciális terápiás hatás Vízhajtók A pangásos tünetek javítása. A spironolacton javítja a túlélést a súlyos állapotú (NYHA IV-es stádium) betegeknél. ACE-gátlók Javítják a tüneteket, a terhelhetőséget és a túlélést tünetmentes és tünetekkel járó szisztolés diszfunkció esetén. Digoxin Javítja a tüneteket, a terhelhetőséget, csökkenti a kórházi felvételek számát. Angiotenzin II-receptor-antagonisták Az ACE-gátlókat nem toleráló, tünetekkel járó szívelégtelenségben szenvedő betegek kezelési lehetősége. Nitrátok és hydralazin Javítják a túlélést az ACE-gátlókat és az angiotenzin II-receptor-antagonistákat nem toleráló, tünetekkel járó szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében*. Béta-blokkolók Javítják a tüneteket és a túlélést az ACE-gátló-terápiára már beállított, stabil állapotú betegek esetében. Amiodaron Ritmuszavarok prevenciója tüneteket okozó kamrai arrhythmia esetén. *E gyógyszercsoport alkalmazását még nem vizsgálták véletlen besorolásos tanulmányok során az ACE-gátlókat nem toleráló betegek körében.

Általánosságban azt mondhatjuk, hogy az amiodaront a krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegek azon csoportja számára érdemes fenntartani, akiknek tüneteket okozó kamrai ritmuszavaraik vannak. További érdekes kérdés a beültethető cardioverter defibrillátorok fejlődése, amelyektől szintén hirtelen halál kockázatának csökkenését várhatjuk a kamrai ritmuszavarok szempontjából nagy kockázatú betegeknél (e kérdést vizsgálja a MADIT és az AVID tanulmány), de egyelőre ezeknek az eszközöknek a krónikus szívelégtelenség kezelésében betöltött szerepét még nem határozhatjuk meg egyértelműen.

Ajánlott irodalom Australia/New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group. Randomized, placebo-controlled trial of carvedilol in patients with congestive heart failure due to ischaemic heart disease. Lancet 1997;349:375-80. Lip GYH. Intracardiac thrombus formation in cardiac impairment: investigation and the role of anticoagulant therapy. Postgrad Med J 1996;72:731-8. Massie BM, Fisher SG, Radford M, Deedwania PC, Singh BN, Fletcher RD, et al for the CHF-STAT Investigators. Effect of amiodarone on clinical status and left ventricular function in patients with congestive heart failure. Circulation 1996;93:2128-34. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: metoprolol CR/XL randomised intervention trial in congestive heart failure (MERIT-HF). Lancet 1999;353: 2001-7. Doval HC, Nul DR, Grancelli HO, Perrone SV, Bortman GR, Curiel R, et al. Randomised trial of low-dose amiodarone in severe congestive heart failure [GESICA trial]. Lancet 1994;344: 493-8. Packer M, Bristow MR, Cohn JN, Colucci WS, Fowler MB, Gilbert EM, et al. Effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. N Engl J Med 1996;334:1349-55. Digitalis Investigation Group. The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. N Engl J Med 1997;336:525-33.

A túlélési grafikont Doval és munkatársai cikkéből a szerzők engedélyével vettük át (Lancet 1994;344:493-8). Az inotrop gyógyszereket bemutató táblázatot Niebauer és munkatársai cikkéből a szerzők engedélyével vettük át (Lancet 1997;349: 966.). A metaanalízisek béta-blokkolókra vonatkozó eredményeit ismertető táblázatot Lechat P. és munkatársai cikkéből a szerzők engedélyével vettük át (Circulation 1998;98:1184-91.).
A béta-blokkolók adagolását ismertető táblázatot Remme W. J. cikkéből a szerző engedélyével vettük át (Eur Heart J 1997;18: 736-53).

Az ABC könyvek: Szívelégtelenség szerkesztői: C. R. Gibbs, M. K. Davies és G. Y. H. Lip. C. R. Gibbs, research fellow, G. Y. H. Lip, reader in medicine – City Hospital, Birmingham. M. K. Davies, consultant cardiologist – Selly Oak Hospital, Birmingham.
A kötet 2000 tavaszán jelent meg Nagy-Britanniában.

BMJ 2000;320:495-8.