|
|
|
BMJ Magyar Kiadás 2000;4:240-3.
ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK
Az orvostudomány jövője, a jövő orvostudománya: Farmakogenetika
C. Roland Wolf, Gillian Smith, Robert L. Smith
|
A várható fejlődés
|
A gyógyszerhatás egyénenkénti változékonysága komoly klinikai probléma. Megnyilvánulhat a gyógyszer hatástalanságában, káros hatásában, vagy gyógyszerkölcsönhatásokban, ha egyszerre több gyógyszert szed a beteg. A klinikai következmények skálája széles: a rossz közérzettől a súlyos rosszulléten keresztül akár a halálig is terjedhet. Egy brit vizsgálat eredményei szerint minden tizenötödik kórházi felvételre a káros gyógyszerhatások miatt kerül sor (1). Az Egyesült Államokban végzett végzett vizsgálatban, 1998-ban úgy becsülték, hogy a felírt gyógyszerek káros hatásai következtében évente 106 000 beteg hal meg, és 2,2 millió szenved valamilyen károsodást (2).
Mára már világossá vált, hogy a gyógyszerhatás egyéni sajátosságainak jelentős része örökletes. A gyógyszerhatásnak ez a genetikailag meghatározott változékonysága a farmakogenetika néven ismert tudományág kutatási területe (3). Ebben a közleményben a farmakogenetikai vizsgálatokban rejlő lehetőségeket tárgyaljuk, amelyekkel javíthatunk a gyógyszerrendelés hatékonyságán és biztonságosságán.
Módszerek
A közleményt a szakirodalom, a tudományos gyűléseken elhangzott adatok, saját közölt kutatásaink alapján, valamint a gyógyszeriparral folytatott munkánk során, a fejlesztés alatt álló gyógyszerekről szerzett ismeretek alapján állítottuk össze.
A humán genom és polimorfizmusa
A farmakogenetikai kutatásoknak nagy lendületet adtak a molekuláris genetika és a genomszekvencia-meghatározás legújabb eredményei. Ez annak köszönhető, hogy olyan módszereket fejlesztettek ki, amelyek lehetővé teszik a jellegzetes polimorfizmusok gyors szűrését, valamint annak, hogy új ismereteket szereztünk a célgének genetikai információjáról, így az enzimekről, ioncsatornákról, és a gyógyszerhatásban szerepet játszó egyéb receptortípusokról (4).
A farmakogenetikai kutatások két fő irányba fejlődnek: az egyik a különféle betegségekben szerepet játszó sajátságos gének és géntermékek felismerése, amelyek új gyógyszerek célpontjául szolgálhatnak; a másik irány olyan gének és génallél-variációk azonosítása, amelyek befolyásolják a jelenleg forgalomban lévő gyógyszerek által kiváltott reakcióinkat.
 |
Új hatáspontok az új gyógyszerek kidolgozásához
A humángenom-projektből egyre több kutatási program fejlődik ki; ilyen a genomok szűrése az egyetlen nukleotidos polimorfizmusok azonosítására, ami azt jelenti, hogy az egyének között a DNS-ükben csak egyetlen bázispár a különbség. Ez a módszer felhasználható a különböző betegségekkel, így a diabetesszel, a rákos betegségekkel vagy az arthritisszel összefüggő gének feltérképezésére és azonosítására. Az ilyen gének által kódolt fehérjék jelentős része új gyógyszerek hatáspontjává válhat. Az a tény, hogy ezeket a géneket polimorfizmusanalízissel azonosították, azt jelzi, hogy az ilyen célpontok ellen irányított gyógyszerek különböző hatással járhatnak különböző egyéneknél, és hogy bizonyos gyógyszerek sajátságos génvariánsú egyénekben fejthetik ki leghatékonyabban hatásukat. Ez vezet a rétegezett gyógyszerosztályozás vagy egyénre szabott gyógyszeres kezelés elméletéhez, amely szerint a gyógyszer megválasztását a beteg genetikai statusa befolyásolja.
A genomanalízis eme formája óriási mennyiségű ismeretet fog eredményezni a humán polimorfizmusról, és a következő néhány év során valószínűleg több százezer, egyetlen nukletidos polimorfizmust fognak azonosítani. Nagyobb kihívást jelent azonban minden egyes polimorf gén, vagy pontosabban géntermék és variáns formái funkciójának meghatározása. Mégpedig meg kell majd határozni: a génterméknek van-e farmakológiai vagy toxikológiai jelentősége, és az egyéni allélvariánsoknak van-e terápiás következménye. Ezek képezik a legjelentősebb akadályokat, és sok évnek kell eltelnie addig, amíg ez a farmakogenetikai szemléletmód alkalmazható lesz a gyógyszerfejlesztésben. A gyógyszeripari cégek jövőjét illetően azonban sok múlik majd az új gyógyszerek ilyen „genomikus” megközelítésű felfedezésén.
A káros gyógyszerhatásokkal összefüggő genetikai variánsok azonosítása
Sokkal közelebb áll a klinikai alkalmazáshoz az olyan genetikai variációk meghatározása, amelyek befolyásolják a jelenleg forgalomban lévő gyógyszerek hatását. Számos gén közül bármelyik polimorfizmusa – beleértve a gyógyszer-receptorokat, a hatóanyag-hordozókat és a sejt-szignálmechanizmusokat kódoló géneket – jelentősen befolyásolhatja a klinikai hatást. A legkorábban kiaknázható polimorfizmusok azonban azokban a génekben vannak, amelyek a gyógyszer-metabolizmusban és -diszpozícióban játszanak szerepet. Az ilyen gének bármelyikének funkcionális polimorfizmusa a terápiás hatás elmaradásához, vagy felfokozott klinikai válaszhoz vezethet (1. keret). A humán gyógyszer-metabolizáló enzimek közül eddig már több mint 20 esetében állapítottak meg génpolimorfizmust. A polimorf gének gyakorisága tekintetében jelentős etnikai különbségek vannak, és közülük egyeseknek a fenotípusra gyakorolt következményei alapvetően meghatározzák a terápiás kimenetelt (lásd a táblázatot). Legfontosabbak a citokróm P450 enzimek és a thiopurin-metil transzferáz polimorfizmusai.
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
1. keret. A polimorf gyógyszer-metabolizmus lehetséges következményei
|
A citokróm P450 család
A citokróm P450 többgénes enzimcsalád, amelynek tagjai főként a májban fordulnak elő, és a jelenleg alkalmazott gyógyszerek legnagyobb részének metabolikus eliminációjáért felelősek (5). Az expressziójuk vagy a funkciójuk szintjén megnyilvánuló, genetikailag meghatározott változékonyság jelentős mértékben befolyásolja a gyógyszerek hatékonyságát. A „gyenge metabolizmusú” egyéneknél a specifikus citokróm P450 enzimeket kódoló gének gyakran inaktiváló mutációkat tartalmaznak, aminek következtében az aktív enzim teljesen hiányzik, és súlyosan károsodik a gyógyszerek metabolizmusa. Így a warfarin metabolizmusában részt vevő citokróm P450 CYP2C9 enzimet kódoló gén mutációi befolyásolják a betegek gyógyszerre bekövetkező reagálását és dózisszükségletét (6). A polimorfizmus nem csak a gyógyszer-diszpozíciót határozza meg, hanem fontos lehet a prodrug aktív formává alakításában is. Például a kodeint a CYP2D6 alakítja át az érzéstelenítő hatású morfinná, és akik gyenge CYP2D6-metabolizmusúak, azoknál nem következik be a várt érzéstelenítő hatás.
Citokróm P450 CYP2D6
A CYP2D6, más néven debrizokvin-hidroxiláz polimorfizmusa nagyon gyakori, az enzim a fehér bőrűek körülbelül 6%-a esetében inaktív. Így például több százezer magyart is érint a károsodott gyógyszer-metabolizmus vagy a káros gyógyszerhatás kockázata, ha olyan gyógyszert írnak fel neki, amely a CYP2D6
szubsztrátja. Több ilyen gyógyszert alkalmaznak a pszichiátriai, neurológiai és cardiovascularis betegségek kezelésében (2. keret), ahol a terápiás ablak szűk, a mellékhatások pedig gyakoriak.
|
2. keret. Gyógyszerek, amelyek a citokróm P450 CYP2D6 enzim szubsztrátjai
|
Egy másik variáns a teljes CYP2D6-gén amplifikációjának eredménye; vannak akik a génnek akár 13 másolatát is örökölhetik, amelyek egymás után rendeződnek (7). Az amplifikációs polimorfizmus eredményeként az érintettek olyan gyorsan metabolizálják a CYP2D6 enzim szubsztrátjait, hogy a szokványos dózisokkal nem lehet terápiás hatást elérni. Például, míg becslések szerint napi 12–20 mg nortriptylin elég volna egy gyenge CYP2D6-metabolizmusú egyén számára, addig a gén több másolatával rendelkező „szupergyors metabolizmusú” egyénnél napi 500 mg hatóanyagra is szükség lehet (8).
A klinikumban gondot okozhat a CYP2D6 enzimet gátló vagy vele kompetícióban lévő szerek együttes alkalmazása is. Az ilyen gyógyszer kölcsönhatásba kerülhet a CYP2D6 enzimmel, vagy gátolhatja oly mértékig, hogy az funkcionálisan többé nem aktív, aminek eredményeként a beteg úgy reagál a gyógyszerre, mint egy gyenge metabolizmusú, annak ellenére, hogy genotípusa szerint „fokozott metabolizmusú”. Így az erőteljes CYP2D6-gátló quinidin hatására felerősödhetnek a vele együttesen rendelt szerek hatásai, vagy meggátolhatja bizonyos gyógyszerek, például a kodein CYP2D6-on keresztüli metabolikus aktivációját.
Thiopurin-metil transzferáz
Hasonló klinikai jelentőségű a thiopurin-metil transzferáz (TPMT) polimorfizmusa (9). Az enzim a tumorellenes hatóanyagok, a 6-mercaptopurin és a 6-thioguanin metabolizmusáért felelős. Ennek a génlokusznak genetikai polimorfizmusa esetén gyermekkori leukaemiában nehéz elérni az említett szerek hatékony dózisát (10). Az öröklött TPMT-hiányos gyermekeknél súlyos haemopoeticus toxicitás alakul ki olyan gyógyszerek alkalmazása esetén, mint a 6-mercaptopurin; míg azoknak, akik az enzim nagy aktivitású formájával rendelkeznek, a klinikai eredményesség eléréséhez a gyógyszer nagy dózisára van szükségük. A TPMT polimorfizmusa viszonylag ritka, a fehér bőrű lakosság körülbelül 1%-a homozigóta, azonban, mivel ők felfokozott toxikus reakciókat mutatnak a thiopurin szokványos dózisaira, a TPMT-fenotípus fontos tényező lehet a gyermekkori leukaemia sikeres kezelésében. Néhány centrumban már lehetőség nyílik diagnosztikus fenotípus-meghatározásra, ami segítséget nyújt a 6-mercaptopurin klinikai felhasználásához.
A jelenlegi helyzet
A farmakogenetikai próbákat jelenleg csak néhány oktatókórházban és speciális tudományos központokban használják. A helyzet a skandináv országokban a legkedvezőbb. A farmakogenetikai vizsgálatok leginkább elfogadott alkalmazása a CYP2D6 genotípusának meghatározása, ami a pszichiátriai betegek kezelésében használt gyógyszerek egyéni dózisának meghatározásához nyújt segítséget.
Több önálló laboratórium végez a gyógyszeripar és az orvosi gyakorlat számára nagy teljesítményű, DNS-alapú vizsgálatokat egész sor farmakogenetikai polimorfizmusra vonatkozóan. Mindenesetre nehéz megjósolni, hogy a gyógyszeripar mennyire fogja rutinszerűen beépíteni a gyógyszerrendelési előírásokba a farmakogenetikai vizsgálatokat azon gyógyszerek esetében, amelyeknél a polimorf metabolizmus érvényesül. Ez bizonyos mértékig a gyógyszer-törzskönyvezési hatóságok állásfoglalásától is függ.
Használjuk-e a tesztet, vagy sem?
Ahhoz, hogy megállapítsuk, ki az a beteg, aki bizonyos káros gyógyszerhatás genetikai kockázatát hordozza, nemrég egyetlen módszerrel rendelkeztünk: a fenotípus-meghatározó próbával, amely specifikus hatóanyag vagy tesztvegyület alkalmazását jelenti. Ezek a módszerek körülményesek voltak, a tesztanyagot invazív módon alkalmazták, az anyagmintákat összegyűjtötték, majd biokémiai elemzéseket végeztek. A modern, DNS-alapú próbákhoz csak kevés szövetminta szükséges – ujjbegyből vett vér, szájnyálkahártya-kenetből nyert sejtek vagy szőrtüszősejtek. Lehetővé teszik a beteg „farmakogenetikai profiljának” vagy a genotípusának gyors és egyértelmű meghatározását.
A farmakogenetikai vizsgálatok klinikai alkalmazása azon múlik, hogy az egyes polimorfizmusok relatív fontossága mennyire befolyásolja a terápia eredményét (lásd az algoritmust). Az orvosnak, amikor gyógyszert ír fel, tudnia kell, hogy a szerrel kapcsolatosan létezik-e farmakogenetikai változékonyság, és ismernie kell ennek gyakorlati vonatkozásait. Ugyanakkor szükség van megbízható DNS-alapú próbákat nyújtó szolgáltatásra is. Bizonyos farmakogenetikai polimorfizmusok (például a CYP2D6) esetén úgy gondoljuk, hogy már elég ismeret áll rendelkezésünkre a genetikailag meghatározott variációkról ahhoz, hogy populációszintű farmakogenetikai vizsgálatokat kezdeményezzünk. Részletes adatokat találunk a gyógyszerismertető kézikönyvekben (Nagy-Britanniában ABPI Compendium of Data Sheets, az Egyesült Államokban Physicians Desk Reference) több mint 20 olyan gyógyszerről, amely a CYP2D6 szubsztrátjaként ismert (11, 12). Így lehetőségünk nyílik arra, hogy megfelelőbben válasszunk ki és adagoljunk bizonyos gyógyszereket, különösen pszichiátriai betegségekben. A káros gyógyszerhatások jelenleg a betegek jelentős hányadát érintik: egy új amerikai vizsgálat eredményei szerint minden olyan CYP2D6-szubsztrátnak bizonyult, pszichiátriai gyógyszerrel kezelt betegnél káros gyógyszerhatásokat figyeltek meg, akinél a CYP2D6 gént inaktiváló öröklött mutáció állt fenn (13).
A fejlődés távlatai
A farmakogenetikai próbák az első példái annak a mechanizmusnak, amellyel a DNS-alapú próbák alkalmazását populációszintűre lehet szélesíteni. Még mindig elég távol állunk azonban attól, hogy birtokunkban legyen olyan farmakogenetikai DNS-csip, amelyet a családorvosok arra használhatnak, hogy azonosítsák az összes gyógyszert, amire egy adott beteg érzékeny lehet. Mindenesetre egyre több a bizonyítéka, hogy a farmakogenetika rendkívül fontos lesz az egészségügyi ellátásban. Eljön majd az idő, amikor etikátlannak minősül, ha a mindennapos gyakorlatban nem végezzük el ezeket a próbákat, nehogy betegünket a számára esetleg káros gyógyszerdózisoknak tegyük ki. Gazdasági jelentősége is lehet, ha meg tudjuk állapítani, hogy kik az érzékeny egyének, akár a gyógyszeres kezelés megkezdése előtt, akár a káros gyógyszerhatás után, hiszen akkor elkerülhető lesz, hogy tapasztalati alapon válasszuk ki a legmegfelelőbb szert és annak optimális adagját minden egyes beteg számára. Így valószínűleg sokkal ritkábban kell kórházi kezelést igénybe venni a káros gyógyszerhatások miatt, és csökkenhetnek az azzal járó költségek is.
A gyógyszerek hatásmechanizmusairól szerzett ismereteink gyarapodásával, az újabb gyógyszerhatás-célpontok azonosításával és a gyógyszerekre adott reakciónkat meghatározó genetikai tényezők megértésével lehetővé válik olyan új gyógyszerek kifejlesztése, amelyek jellemzően bizonyos populációkra irányulnak, vagy amelyek kikerülik a terápiás válasz genetikai változékonyságát. A humán populációban tapasztalt genetikai polimorfizmus mértéke azt jelzi, hogy a farmakogenetikai változékonyság a legtöbb új szer esetében valószínűleg meghatározó lesz.
A farmakogenetika fejlődése lehetőséget ad arra, hogy az empirikus gyógyszerrendelés helyett lépéseket tegyünk az egyénre szabottabb gyógyszeres kezelés irányába. Miután a farmakogenetika nagy lendülettel fejlődik, alapvetően fontos, hogy ez a tárgy is bekerüljön az orvosegyetemi oktatás tantervébe.
Közreműködők: C. R. Wolf írta meg a közlemény első vázlatát, és összegyűjtötte a többi szerző megjegyzését és kiegészítését. R. L. Smith alaposan átdolgozta az első vázlatot, akárcsak G. Smith, aki a keretes részeket és a táblázatot állította össze. A leírtakért hárman vállalják a felelősséget.
Érdekütközés: C. R. Wolf és R. L. Smith a Laboratory of the Government Chemist főorvosai – ez a laboratórium biztosítja a gyógyszeripar számára a különböző farmakogenetikai polimorfizmus-vizsgálatok elvégzését. R. L. Smith jelenleg a Genotype elnöke.
Imperial Cancer Research Fund Molecular Pharmacology Unit, Ninewells Hospital and Medical School, Dundee DD1 9SY Biomedical Research Centre, Ninewells Hospital and Medical School, Dundee Imperial College School of Medicine, Division of Biomedical Sciences, Section of Molecular Toxicology, Sir Alexander Fleming Building, London SW7 2AZ Correspondence to: BMJ 2000; 320:987-90.
C. Roland Wolf, director
Gillian Smith, research associate
Robert L. Smith, senior research fellow
C. R. Wolf
rooney@icrf.icnet.uk