|
|
|
BMJ Magyar Kiadás 2000;4:225-30.
ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK
Rendszeres összefoglaló: Colitis ulcerosa
Subrata Ghosh, Alan Shand, Anne Ferguson
|
A colitis ulcerosa időnként súlyosbodó, máskor javuló betegség, amelyre a vastag- és végbélnyálkahártya akut, nem fertőzéses eredetű gyulladása jellemző. Nagy-Britanniában éves előfordulási gyakorisága 100 000 lakosra körülbelül 7 eset (1). A végbélnyálkahártya mindig érintett. Az egybefolyó gyulladás és a felületes fekélyképződés az analis határtól proximalisan terjed. A betegség jelentkezhet proctitis, a colon descendens colitise (a proximalis határ a flexura lienalis alatt), kiterjedt colitis (a colon transversum is érintett), vagy pancolitis formájában. Ha egyetlen időpontban vizsgálnánk a betegek állapotát, 50%-ukat tünetmentesnek találnánk, 30%-uknak lennének enyhe, 20%-uknak pedig a mérsékelttől a súlyosig terjedő tünetei (2). Sok esetben előfordul hosszú ideig tartó teljes remisszió, de a kiújulásmentes állapot kumulatív valószínűsége két évre vonatkozóan csak 20%, tízéves időtartamra 5% alá csökken (3). A későbbi kiújulások általában a vastagbélnek ugyanazt a szakaszát érintik, mint a korábbi epizódok.
A colitis ulcerosával kapcsolatos aktuális klinikai és terápiás kérdések egyebek közt a következők: 1. gyógyszeres kezelési lehetőségek relapsus esetén, illetve a remisszió fenntartására; 2. a betegek azon kisebb hányadának kezelése, akiknél súlyos, életveszélyes rosszabbodás vagy krónikus betegség alakul ki, remiszszió nélkül; 3. a colitis ulcerosa sebészi kezelése; 4. a kiterjedt betegségben szenvedők hosszú távú szövődményei – nevezetesen a vastagbél és az epeutak rákjai, valamint a cholangitis sclerotisans.
Módszerek
Az összefoglalót a bélrendszer immunológiája és gyulladásos betegségei terén szerzett klinikai és kutatási tapasztalatainkra alapoztuk, kiegészítve az átfogó monográfiákból (3–5) és a nagy-britanniai, illetve az amerikai kezelési irányelvekből (6, 7) származó információkkal. Emellett átnéztük a Medline-t 1985-től 1999 júliusáig, a „colitis ulcerosa” és a „cholangitis sclerotisans” kulcsszavakat alkalmazva, ami 6116, illetve 889 hivatkozást eredményezett és egyéb jelentős cikkeket adott meg.
Klinikai jellemzők és diagnosztika
A colitis ulcerosa bármely életkorban jelentkezhet. A férfiak és a nők egyenlő arányban érintettek. A felnőttek esetében a betegség megjelenésekor proctitis körülbelül a betegek 55%-ánál, a colon descendens gyulladása 30%-nál, kiterjedt colitis vagy pancolitis 15%-nál észlelhető. A gyermekek esetében csak 25%-ban jelentkezik önmagában proctitis, 30%-ban a colon descendens gyulladása és 45%-uknál terjed a betegség a colon transversumra vagy azon túl.
Az 1. keretben azokat a tüneteket foglaltuk össze, amelyeket a betegek első érkezésükkor legjellemzőbben említenek. Gyakorlatilag az összes colitis ulcerosás beteg rectalis vérzést vagy véres hasmenést panaszol. Gyakran halogatják a jelentkezést különböző okok miatt, ilyen a ráktól való félelem vagy az általános idegenkedés a székelési szokásokkal kapcsolatos témák megtárgyalásától (2. keret). Sok beteg panaszkodik vastagbél eredetű fájdalomra, amely gyakran bal oldali és a székeléssel összefüggő. Az általános vizsgálat során nincsenek különleges klinikai jelek, de a végbélnyálkahártya gyulladása (proctitis) azonnal látható a rektoszkópia során (1. ábra).
|
1. keret. A colitis ulcerosa tünetei Vastagbéltünetek
|
|
2. keret. A jelentkezéskor vagy a kiújuláskor előforduló atípusos tünetek
|
 |
Véres hasmenés esetén alapos klinikai kivizsgálásra van szükség. Ha a colitises betegek esetében kizártuk a fertőzést, a gyulladás jellegét és kiterjedését kell megállapítani szigmoszkópiával és biopsziával, valamint vagy teljes kolonoszkópiával, vagy kettős kontrasztos irrigoszkópiával (2. ábra). A gyerekeknek – izgatottságuk miatt – a végbélnyálkahártya első vizsgálatakor nyugtató adására lehet szükség. A beteget tájékoztatni kell arról, hogy a rectalis vizsgálat és a szigmoszkópia biztonságos és általában fájdalommentes, és hogy ezeket a beavatkozásokat rutinszerűen végzik a kontrollvizsgálatok során azért, hogy a kezelést illetően helyes döntéseket hozhassanak. A szigmoszkópiát biztonságosan el lehet végezni terhesség alatt, ha fontosnak tartják a kezelés szempontjából, de a teljes kolonoszkópiát semmiképpen.
 |
Differenciáldiagnosztika
A legnehezebb azt eldönteni, hogy a diagnózis colitis ulcerosa vagy Crohn-betegség. Több év is eltelhet, amíg a klinikai lefolyás lehetővé teszi a határozott döntést. Szerencsére, hacsak nem terveznek sebészeti beavatkozást, a vastagbél Crohn-betegségének kezelése nagyjából hasonló a colitis ulcerosa terápiájához. A túloldali táblázatban összefoglaltuk a colitis ulcerosa és a Crohn-betegség közötti különbségeket. Véleményünk szerint különböző betegségekről van szó. A differenciáldiagnosztika szempontjából a következők jönnek szóba: fissura analis (rektoszkóppal látható), fertőzéses colitis (feltétlenül szükséges széklettenyésztéseket végezni a bakteriális kórokozók kimutatására, és alaposan megvizsgálni a székletet, illetve a biopsziás anyagot, a vírusok, paraziták és protozoonok okozta fertőzések megállapítására), és pseudomembranosus colitis (az anamnézisben szereplő antibiotikus kezelés, és a Clostridium difficile toxinjának kimutatása segíthet). Gyermekek esetében felmerül még a táplálékérzékeny colitis (8), felnőtteknél pedig az ischaemiás colitis, a diverticulitis és a vastagbéltumor lehetősége.
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Oki és immunológiai tényezők
A betegség oka továbbra sem ismert, jelenleg a kutatás a következőkre összpontosul: a nyálkahártya gélbarrierjének primer vagy bakteriális szulfatázok által kiváltott defektusaira (9–11), az appendectomia colitis ulcerosabeli kis gyakoriságra (12) (és ennek dohányzás befolyásolásával való összefüggésére) (13), valamint a vastagbél szulfátcsökkentő baktériumaira (14). Kétséges, hogy valódi autoimmun folyamat állna a colitis ulcerosa hátterében, a bizonyítékok ellentmondásosak (15, 16). A T-lymphocyták Th1- és Th2-fenotípusa közötti egyensúly meghatározza a krónikus gyulladásos folyamat jellegzetességeit. A Th1-sejtek gyulladást elősegítő citokineket szekretálnak, amilyen az interleukin 2 és a g-interferon, míg a Th2-sejtek szabályozó citokineket választanak ki, például interleukin 4-et és 10-et. Kimutatták, hogy a Th2-válasz atopia esetén jut jelentős szerephez, abban az állapotban, amelyben a humorális immunitás károsodik – az eddigi adatok arra utalnak, hogy a colitis ulcerosa jobban hasonlít a Th2-típusú betegségre (17).
Kezelés
Az adott beteg állapotának elemzése
Mint számos más krónikus betegség esetén, a megfelelő kezelési tervet a beteg aktuális anatómiai, funkcionális és „betegségaktivitási” állapotától függően kell elkészíteni. Az átfogó kezelési stratégia kialakítása során figyelembe kell venni a makroszkóposan károsodott vastagbél anatómiai kiterjedését, a betegség tüneti aktivitását, a helyi és távoli szövődményeket, a iatrogén károsodásokat, a táplálkozást, a növekedési változókat, a szociális és pszichés tényezőket és az egyidejűleg fennálló egyéb betegségeket.
A tünetek tájékoztatnak legjobban a betegség aktivitásáról (18), és a tünetek csökkentése a kezelés fő célja. Nehézséget okozhat annak eldöntése, hogy vajon sikerült-e remissziót elérni, ez a fő probléma a klinikai vizsgálatok tervezésekor. Különféle klinikai jelzőszámokat találtak ki, amelyek főleg szubjektív adatokon alapulnak. A Powell–Tuck-indexet (19) széles körben alkalmazzák, és különösen hasznos olyan klinikai vizsgálatokban, amelyekben alapvetően fontos a tünetek objektív, megismételhető értékelése. Gyakorlatilag a Crohn-betegség aktivitási indexe (20) a Powell–Tuck-indexhez hasonló értékeket ad (lásd a B. ábrát a BMJ internetes honlapján). A tünetek csökkenhetnek, de endoszkóposan még lehet, hogy láthatók a nyálkahártya-gyulladás jelei; a szövettani lelet a teljes klinikai remisszió után gyakran még hosszú ideig kóros marad. A gyulladásos aktivitást jelző vérvizsgálatok, mint a thrombocyta- és a fehérvérsejtszám, a vörösvérsejt-süllyedés vagy a C-reaktív protein koncentrációja, bár hasznos kiegészítők, gyakran csak megerősítik az általános klinikai benyomást. A bélgyulladásnak van egy új, objektív mérési módszere (a fehérjevesztést mérik a teljes bélből származó mosófolyadék felhasználásával), mely az egész betegségnek ugyanazokat a tüneti, akut gyulladásos össszetevőit méri, mint a Crohn-betegség aktivitási indexe mind a colitis ulcerosában, mind a Crohn-betegségben szenvedő felnőttek esetében (lásd a C. ábrát az internetes honlapon) (21). A teljes bél öblítésén alapuló vizsgálatok az eddigiektől eltérő megközelítést nyújtanak az egész betegséget befolyásoló „betegségaktivitás” értékeléséhez, valamint a kezelés hatásosságának megállapításához.
A típusos relapsus gyógyszeres kezelése
A gyakorlatban a rectalis és szisztémás 5-amino-szalicilsav-származékok és kortikoszteroidok képezik a gyógyszeres kezelés alapját (lásd a táblázatot az internetes honlapon). Az azathioprin mint szteroidot megtakarító tényező használatos. Az 5-amino-szalicilsav-készítményekből nem áll túl sok rendelkezésünkre. A legrégebbi (és legolcsóbb), a sulphasalazin egyre kevésbé kedvelt a mellékhatásai miatt (hányinger, bőrkiütés, reverzíbilis oligospermia). A balsalazid vastagbélben oldódó, azo kötést tartalmazó készítmény, amely hatékonyabb és jobban tolerálható, mint a mesalazin (22). Proctitis esetében általában hatásos a helyi kezelés. A betegeket meg kell tanítani arra, hogy hogyan használják a rectalisan alkalmazandó készítményeket. A rectalis 5-amino-szalicilsav-készítmények és a kortikoszteroidok egyaránt hatásosak a tünetek enyhítésében és a remisszió elősegítésében, de az előbbiek hatékonyabbak (23). A betegek jobban kedvelik a hab állagú enemakészítényeket, mint a folyadék állagúakat (24), de az új mesalazin-gélenema még jobb lehet (25).
Nincs bizonyítéka, hogy az alapétrendnek vagy egyéb diétás beavatkozásnak bármilyen határozott terápiás hatása lenne colitis ulcerosa esetén. A dietetikus segítsége azonban felbecsülhetetlen értékű a betegek kezelésében, a napi táplálékbevitel ellenőrzése és a betegek helyes táplálkozási elvekre oktatása szempontjából. Sok beteg vashiányos, és pótlásra lehet szükség orális vaskészítményekkel. Parenteralis vasat vagy rekombináns humán eritropoetint (26) alkalmaznak azokban az esetekben, amikor az orális pótlást a beteg rosszul tolerálja.
A remisszió fenntartása
Mivel a relapsusok ismétlődnek, fontos a fenntartó kezelés. A sulphasalazin és az 5-amino-szalicilsav-készítmények egyformán hatásosak (27), de az utóbbiakat a betegek jobban tolerálják. Az 5-amino-szalicilsav-készítmények iránti intolerancia a betegeknek körülbelül a 10%-ánál fordul elő (28). Az összes 5-amino-szalicilsav-készítmény potenciálisan nephrotoxicus, ezért a vesefunkció rendszeres ellenőrzése feltétlenül szükséges (29). Olyan betegeknél, akiknek szteroidrezisztens vagy szteroiddependens a betegsége, az immunszuppresszív szerek – mint az azathioprin – fenntarthatják a remissziót. Bár az azathioprin alkalmazását alátámasztó bizonyítékok gyengébbek colitis ulcerosa esetében, mint Crohn-betegségben, egy 1999-ben végzett felmérés szerint a brit gasztroenterológusok általánosan használják (30).
A súlyos betegség gyógyszeres kezelése
A kezelés bázisát a kortikoszteroidok jelentik. Ezeket lehet orálisan vagy intravénásan adni, a napi dózis általában 60–80 mg intravénás metilprednizolon vagy 40–60 mg orális prednizolon. A súlyos betegségben alkalmazott kortikoszteroidok dózisát és formáját nem határozták meg teljesen dózist bemérő vizsgálatok segítségével. A kortikoszteroidok hatástalansága esetén számos alternatív kezelésmóddal próbálkoztak. Jelentős klinikai javulásról számoltak be az intravénás, frakcionálatlan heparinnal kezelt betegek esetében (31, 32). A cyclosporin intravénásan (4 mg/kg) (33) vagy orálisan (4–9 mg/kg) adva sikeresnek bizonyult a remisszió előidézésében – például egy gyermekgyógyászati esettanulmány eredményei szerint 14 gyermek közül 11 esetében hatásos volt (34). Még a kisebb dózisok is hatékonyak lehetnek, kevesebb mellékhatás mellett. Sok esetben azonban a colectomia csak késleltethető, de el nem kerülhető – az előbbi esetek közül hétben egy éven belül colectomiára volt szükség. Jelenleg az az irányzat uralkodik, hogy cyclosporint adunk a remisszió elérésére, fenntartásához pedig immunszuppresszív szert, azathioprint alkalmazunk. Az ilyen rendszer szerint kezelt betegek több mint felénél hosszabb távon elkerülhető a colectomia (35). Ha a colectomia elkerülhető, még ha csak rövid időszakra is, hasznos lehet néhány beteg számára; marad idő a műtét mérlegelésére, és lehetővé válik, hogy inkább választott időpontban végezzék, sürgősségi beavatkozás helyett. Úgy véljük, hogy a cyclosporinnak megvan a helye a súlyos colitis ulcerosa kezelésében, és ezt a nézetünket alátámasztják a legújabb életminőségi adatok (36). Az ilyen kezelést azonban a szakorvosi centrumokra kellene korlátozni.
A hatékonyan gyógyító sebészi kezelés kitűnő eredményeit mindig számításba kell venni, amikor arról döntünk, hogy tovább folytassuk-e a gyógyszeres kezelést.
A gyógyszeres kezelés sikertelensége és a műtét javallatai
A proctocolectomia vagy a végbél megtartásával végzett colectomia sürgősségi beavatkozások lehetnek fulmináns colitis vagy toxikus megacolon esetén. Gyakrabban azonban az eljárásra választott időpontban kerül sor, a gyógyszeres kezelés hatástalansága miatt, vagy az elfogadhatatlan mellékhatások miatt (lásd a D. ábrát a BMJ internetes honlapján). Ritkán, hosszú ideje fennálló colitis esetén a colectomia azért válik szükségessé, mert a vastagbélhámban súlyos dysplasia vagy carcinoma alakul ki. A legutóbbi időkig a műtét végleges ileostomát jelentett, ami sok beteg számára elfogadhatatlan. Napjainkra viszont a műtéti technika fejlődése lehetővé tette, hogy az ileumban rezervoárt vagy tasakot alakítsunk ki, és az ileumot a végbélnyílással összekötő anasztomózis révén egyre ritkábban van szükség végleges ileostomára. Minden beteg esetében fontolóra kell venni az ilyenfajta helyreállító műtéti megoldást. Miután a gyermekek medencéje kicsiny, technikai szempontból célszerű a tasakképző műtétet a serdülőkor közepéig halasztani, bár gyakran gyermekek esetében tapasztaljuk a legjobb funkcionális eredményeket a tasakképző műtét után (37). Az állandó ileostomának nem sok haszna van, de mérlegelhető olyan betegek esetében, akiknek már hagyományos ileostomája van, vagy akiknél a tasak nem bizonyult sikeresnek.
Az ileumtasak-végbélnyílás anasztomózis és a tasak gyulladása
Az ileumrezervoárt kialakító, helyreállító proctocolectomia forradalmasította a colitis ulcerosa sebészi kezelését, és ahogy nőtt a bizalom a beavatkozással kapcsolatban, úgy bővült a javallatok köre: magában foglalja a korlátozottabb kiterjedésű, de kezeléssel dacoló betegséget is (38). Az ileumtasak nem specifikus gyulladása a leggyakoribb hosszú távú szövődmény a colitis ulcerosás betegek ileumtasak-végbélnyílás anasztomózisát követően. Ez a nem kellően tisztázott állapot a betegek több mint egyharmadánál kialakulhat a műtétet követő 5 éven belül, és az érintettek kétharmadánál visszatérő epizódok jelentkeznek (39–41). Bár a székletpangás kézenfekvő magyarázatul szolgálhat a tasakgyulladás okaként, nem találtak különbséget a tasakgyulladásban szenvedő, illetve az attól mentes betegek között a baktériumok, az epesavak és a rövid láncú zsírsavak székletkoncentrációjában. További vizsgálatot érdemelnek az immunológiailag fogékony nyálkahártya, a székletpangás és a baktériumflóra közötti összetett kölcsönhatások. A metronidazol hatásos, elsőként választandó szer. Terhes nőknél, akiknek ileumtasak-végbélnyílás anasztomózisa van, megfontolandó szüléskor a császármetszés alkalmazása, mivel a sphincterkárosodás árthat a tasak működésének. Bár önmagában a colitis ulcerosa miatt a fertilitás nem csökken, ha fogamzóképes korú nőknél ileumtasak-végbélnyílás anasztomózist képeznek, azt követően csökkenhet a posztoperatív termékenység (42).
Malignitással szövődő colitis ulcerosa
A colorectalis rák fokozott kockázata szempontjából a 8 évnél hosszabb betegségtartam és a betegségnek a szigmabéltől proximalis terjedése a két fő meghatározó tényező colitis ulcerosa esetében (3. keret). Az egyidejűleg fennálló primer szklerotizáló cholangitis szintén növeli a kockázatot (43). A dysplasia rendszeres időközönkénti (1-2 éves) kolonoszkópos szűrése maradt továbbra is az egyetlen alkalmas módszer az ellenőrzésre (3. ábra). Az ellenőrzés lényegét – így a műtét lehetőségét is – meg kell értenie a betegnek, mielőtt belép az ellenőrző programba. Részletesen meg kell beszélni a kolonoszkópia korlátait és az alternatív választási lehetőségeket is (colectomia a kiterjedt betegség 10 éves fennállása után). A dysplasia felderítésének technikája nem tökéletes, és szükség van a daganat kialakulását megelőző stádium egyéb megbízható jelzőire is. Folyik az ilyen markerek kiértékelése, egyebek közt szóba jönnek a p53-mutációk (44), a Ki-ras (45), a Ki-67 és a szialozil-Tn.
|
3. keret. A colitis ulcerosához társuló malignus elváltozások kockázati tényezői
|
 |
A colitis ulcerosához társuló cholangitis sclerotisans
A primer szklerotizáló cholangitis a leggyakoribb formája a colitis ulcerosához társuló krónikus májbetegségnek, és a betegek 2–7%-ában kimutatható, attól függően, hogy milyen gondosan keresik (46). A colitis ulcerosával társuló primer szklerotizáló cholangitis kétszer gyakoribb a férfiak, mint a nők körében. A colitis ulcerosa a betegek 90%-ában az egész vastagbelet érinti, de a tünetek gyakran enyhék. Az endoszkópos retrográd kolangiográfia a legjobb módszer a diagnózis igazolására, de valószínűleg az MR-kolangiográfia lesz a választandó noninvazív diagnosztikai módszer. A szérumban olyan citoplazmatikus antitesteket lehet kimutatni, melyek perinukleárisak és a neutrofil sejtekkel szemben képződnek (47). A gyógyszeres kezelés olyan szerekkel, mint a kortikoszteroidok, a colchicin, a penicillamin vagy az urzodezoxikólsav, nem tudta feltartóztatni a májbetegség progresszióját (48). Az endoszkópos kezelés hasznos lehet válogatott beteganyag esetében, olyanoknál, akiknek elsősorban extrahepaticus epeútszűkületük van (49). A primer szklerotizáló cholangitis két végzetes következménye a progresszív epepangásos sárgaság májelégtelenséggel és a cholangiocarcinoma. Az előrehaladott májbetegségben szenvedő betegek számára az egyetlen igénybe vehető kezelésmód az orthotop májtranszplantáció (50). A májtranszplantáció után fontos az ellenőrző kolonoszkópiák folytatása a vastagbél-dysplasia felderítése érdekében (51).
Következtetések
A colitis ulcerosa diagnosztikája és kezelése továbbra is kihívást jelent a klinikusok számára. A colitis ulcerosa, a dohányzás és az appendectomia közötti negatív összefüggés beható epidemiológiai vizsgálata nyomra vezethet a betegség okának kiderítésében. A legtöbb beteg végig ambulánsként kezelhető. Törvényszerű azonban, hogy a tünetek kiújulnak, így fontos a fenntartó kezelés orális 5-amino-szalicilsav-származékokkal, hogy a tüneteket a lehető legjobban csökkentsék. A betegség többnyire a distalis bélszakaszt érinti, és az 5-amino-szalicilsav- vagy kortikoszteroid-készítmények helyi alkalmazásával kezelhető. Sok beteg el tudja kezdeni saját kezelését ezekkel a szerekkel a fellobbanás első jeleire. A colitis ulcerosa általános prognózisa jó, és a diagnózist követő első év kivételével, amikor a colectomia kockázata statisztikailag nagyobb, nincs jelentős kiugrás a halálozásban.
Gastrointestinal Unit, Department of Medical Sciences, University of Edinburgh and Western General Hospital, Edinburgh EH4 2XU Correspondence to: BMJ 2000;320:1119-23.
Subrata Ghosh, consultant
Alan Shand, specialist registrar
Anne Ferguson, professor
S. Ghosh
sg@srv0.med.ed.ac.uk
Az eredmények további részletei megtalálhatóak a londoni BMJ angol nyelvű honlapján.